全 文 ：植物学通报 2004, 21 (3): 280~287
Chinese Bulletin of Botany
①国家自然科学基金资助项目(GN39970356)。
②通讯作者。Author for correspondence.
收稿日期：2003-02-27 接受日期：2003-12-22 责任编辑：孙冬花
核内再复制分子机制研究进展①
杨 蕾 赵云云 何奕昆②
(首都师范大学生物系 北京 100037)
摘要 核内再复制是指细胞没有经历有丝分裂而形成特殊的多倍体核的现象。这是由于细胞周期没有
进入M期并多次重复进入S期所致，其主要特征是MPF失活及S期CDKs激酶活性呈周期性振荡。核内再
复制现象普遍存在于动物和植物中，在高代谢活性组织的细胞及最终进行高度分化的细胞中最常见。对
细胞迅速生长和增殖有着重要的意义。如何阻止细胞有丝分裂的进行，进而引发核内再复制的机制仍在研
究中。本文对植物及哺乳动物细胞中核内再复制的产生、调控机制及体外诱导方式等进行了综合评述。
关键词 核内再复制，细胞周期调控，DNA的复制
The Molecular Mechanism of Endoreduplication
YANG Lei ZHAO Yun-Yun HE Yi-Kun②
(Department of Biology, Capital Normal University, Beijing 100037)
Abstract Endoreduplication is a special phenomenon of nuclear polyploidization that results from
lacking of mitosis. When cell cycle repeats S-phase and can not enter M-phase, endoreduplication
occurs. The caracter of endoreduplication is the inactivation of MPF and oscillatory activation of
CDKs. Endoreduplication has been observed in many plant and animal species, and is documented to
appear more frequently in tissues with high metabolic activity and highly differentiated cells. Therefore,
it may play an important role in cell proliferation and cell enlargement. This paper has reviewed recent
progress in the study of the molecular mechanism and regulators of endoreduplication in representa-
tive plants and mammals.
Key words Endoreduplication, Cell cycle control, DNA replication
核内再复制是指细胞核的基因组加倍复制，却不出现染色质凝聚、染色体分离和细胞核
分裂的现象，因而细胞具有一个多倍体大核。核中基因组数目因物种、环境及所进行的处理
不同而不同，已经报道的多倍体基因组数目从 2C~24 576C（一个 C指一个基因组）不等。
Geitler (1939)首先对动物组织中的核内有丝分裂现象进行了详尽描述。Levan (1939)首次描述了
激素处理的洋葱根尖伸长区细胞的核内再复制现象，并把它定义为多倍体有丝分裂。其后各
物种的DNA相关研究报道证实了核内再复制的普遍性，仅就植物而言，估计90%以上的被子
植物都存在此现象。
核内再复制造成的核内多倍体属于暂时的特化染色体(Joubes and Chevalier, 2000)。例如在
黑腹果蝇和其他一些双翅目昆虫幼虫的唾腺和神经细胞中，以及在蚊子幼虫的肠细胞中观察到
2812004 杨 蕾 等：核内再复制分子机制研究进展综述
的巨大多线染色体（polytene），其长度是体细胞的 100倍，并以体细胞分裂间期染色体的
形式存在。在多线染色体中同源染色体能发生紧密联会，染色线都进行过多次纵裂或复制，
复制之后的染色线彼此不再分开，从而形成1024/2048股的多线染色体。此外将植物细胞进行
体外培养时，在特定的环境条件下也经常能观察到细胞核内基因组数目不再是二倍体，而会
出现四倍体、八倍体和十六倍体等，这是通过体外诱导产生核内再复制的结果。因此，核
内再复制现象普遍存在于特定组织，特定发育时期，具有特殊的生理意义。核内再复制现象
在具有高度分化活性和高代谢活性的组织细胞中比较常见，如动物的生殖细胞和胚胎细胞等。
在植物中最常见于各贮存器官，如胚乳和子叶细胞等。由此推测核内再复制的生理作用在于
以最少的细胞数目和最小的核体积支持行使特殊功能。基因复制的加强为组织的迅速增生提供
了充足的DNA储备，并触发了高代谢活性以便适应装配大量新生细胞器的需要。
核内再复制的研究材料十分广泛，常用流式细胞计数分析技术来确定基因组水平。由于
阻止细胞周期中有丝分裂期的产生，使之停留并不断重复S期而不进入M期时就能产生核内再
复制，因此核内再复制可以通过控制环境因素进行体外诱导。目前对核内再复制现象产生机
制的研究进展缓慢，20世纪90年代前仅限于对现象的描述，随着细胞周期和有丝分裂调控机
制研究的迅速推进，对核内再复制现象的分子机制的研究也逐渐成为研究热点之一。
1 细胞周期调控及DNA的复制
完整的细胞周期包括：合成间期或 DNA合成前期（G1期）；DNA的复制合成期（S
期）；分离间期或 D N A 合成后期（G 2 期）；染色体分离时期或有丝分裂期（M 期）。在
细胞周期中控制各期转换的调控因子是一个CDK/cyclin异源二聚体复合体，具有蛋白激酶活
性。它由两部分组成：催化亚基 -细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDKs)和
调节亚基 -细胞周期蛋白(cyclins)。CDK蛋白要与相应的 cyclin蛋白结合才能表现激酶活性。
在高等真核生物中，cyclin家族成员根据其序列的相似性及生理功能分为不同类型。已被分离
鉴定的有：cyclinA、cyclinB、cyclinC、cyclinD、cyclinE、cyclinF、cyclinG和 cyclinH
等；CDK家族成员有：CDK1（Cdc2）、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7
和 CDK8等。其中研究较多的是调控G2期向M期过渡的CDK1，以及在整个周期中都表现比
较活跃的 CDK2。其他 CDKs因所知功能甚少，研究的不多。
CDK1即 p34cdc2，是裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）cdc2基因的产物，具有
丝氨酸 / 苏氨酸激酶活性，分子质量为 34 ku 因此被写作 p34 cdc2。其同源物为芽殖酵母
（Saccharomyces cerevisiae）cdc28基因的产物 p34cdc28。不同物种的同一类型 CDK很保守，
差异仅有几个氨基酸。人类具有丰富的CDK家族蛋白，分子量在 33~40 kDa间，常见的两类
为 CDK1和 CDK2。CDK1与 cyclinA和 cyclinB协同启动G2期向M期的过渡，也称MPF（M
phase-promoting factor, MPF，有丝分裂启动因子）；CDK2与 cyclinD、cyclinE和 cyclinA协
同调控 G1期和 S期。
CDK与周期蛋白在各分裂期内的表达数量与活性呈规律性变化。以 p34cdc2为例，p34cdc2
有 3个位点控制其活性，这些位点可进行磷酸化 /去磷酸化：T161（苏氨酸 161）位点的磷
酸化、T14（苏氨酸 14）和 Y15（酪氨酸 15）位点的脱磷酸化启动 p34cdc2激酶活性。具
体过程为：首先 CDK1中的 T161位点（在 CDK2中为 T160位点）被 CAK（Cdc2活性激酶）
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磷酸化，使 p34cdc2处于特殊的空间构象，该构象才能与周期蛋白结合。p34cdc2的 Pstaire位
点结合周期蛋白后形成CDK/cyclin复合蛋白,将位于p34cdc2内部的T14和Y15位点暴露出来并被
磷酸化，此时复合蛋白才能行使功能，调控细胞分裂及分裂时期的转换。直到Y15被weel激
酶磷酸化，或 T14与 Y15同时被 p68Myt1磷酸化后，p34cdc2 才会失去激酶活性。
当CDK抑制因子(CDKs inhibitors, CKIs)与CDK/cyclin复合蛋白相结合时，则导致复合体
失活。哺乳动物中发现的CKIs可分为两类：含ankyrin的 INK4类CKIs, 如：p15INK4b、p16INK4a、
p18INK4c和 p19INK4d能特异结合 CDK4/cyclin和 CDK6/cyclin复合体，控制G1期 -S期的转换；
p21cip1/waf1/sdi1、p27kip1和 p57kip2类则与 CDK/cyclinD、CDK/cyclinE和 CDK/cyclinA复合蛋白
相结合。
细胞周期由G1期进入S期后，在特定的CDK/cyclin复合物的启动下，DNA才能进入复
制前状态。此时，必须由一个多种蛋白分子形成的前复制复合物（pre-replication complex, pre-
PC）才能使DNA处于复制前状态。它是由复制原始体（origin recognition complex, ORC）、
Cdc6(或Cdc18)蛋白、Cdt1蛋白和MCM蛋白（mini-chromosome maintenance proteins，MCM）
等构成。首先初始区被ORC结合，而后加载因子Cdc6(或Cdc18)蛋白和 cdt1蛋白结合到ORC
比邻的 DNA上，然后两个 MCM 复合蛋白（MCM 复合蛋白由 6 个 M C M 蛋白构成：
MCM2~MCM7，这是一些用来维持微染色体功能的重要基因的产物）也结合到初始区，完
整的复制允许因子（licensing factor）此时装配完成，DNA开始复制。两个MCM复合蛋白
沿着模板反向移动，同时加载因子和 ORC相继脱落（时间顺序尚不清楚），并出现“复制
泡”。复制开始后MCM复合体被磷酸化，该磷酸化状态将一直被保持到M期结束，以防止
在此过程中再次初始化DNA而重复启动DNA复制。由G2期向 S期过渡时，细胞产生并激活
新的CDK/cyclin复合体，来阻止复制允许因子的协同作用，从而保证每个细胞周期中DNA只
能复制一次。该 CDK/cyclin复合体将维持到有丝分裂末期，然后才消失(John et al.,2001)。
2 核内再复制的形成途径
当细胞周期不断重复G1期和S期，并保持复制复合体及相关CDK/cyclin复合体的周期性
振荡活性时，可产生核内再复制现象。CDK激酶活性随细胞周期进行的规律性振荡的分子机
制很复杂，包括各期过渡的分子机制和过渡后的分子机制（图 1）。Sauer等（1995）在果
蝇胚、Grafi和Larkins (1995)在玉米胚乳、Macauley等(1998)在小鼠胎盘以及Joubes等(1999)在
番茄果实中研究发现，动物和植物体系在产生核内再复制时，S期的CDK激酶活性在自动调
节和负反馈调节作用下打破了在正常细胞周期内只在特定时期出现的规律，而呈现出在一个细
胞周期内，S期 CDK激酶的活性极限和允许极限交替重复出现的振荡规律（图 2）。这表明
由G2期向M期过渡的CDK/cyclin复合体的产生受阻或者其CDK的激酶活性被抑制。
在啮齿动物胎盘滋养层的巨型细胞中发现，p57kip2促进核内再复制的产生。通常情况下
检测不到 p57kip2的转录，其转录特异的出现核内再复制产生期间。它调控 G1期和 S期
CDK/cyclinE复合体的活性：p57kip2低水平表达而CDK高活性时产生G1类似期；反之产生G2
类似期，这就允许了 S期的重复启动。同时巨型细胞中 cyclinB的转录水平很低，而 cyclinA/
E的转录水平则呈现 S期特有的周期性振荡（Hattori et al.,2000）。
协同的 Rb蛋白（retinoblastoma protein, Rb）对核内再复制的产生也起促进作用。低磷
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者其 T14位与 Y15位同时被 p68Myt1磷酸化，都可使 CDK失去激酶活性（Sun et al.,1999），
MPF复合体也将失去激酶活性。若将 fizzy相关家族的CCS52蛋白激活，而CCS52是WD-重
复调控蛋白，它可激活APC/26S蛋白酶途径，该降解途径将激活泛素介导的蛋白酶解途径，
cyclins蛋白便可被该途径降解，则导致MPF复合体的装配受阻。此外，装配完整且有活性
的 CDK/cyclinA/B结合上CKI后，MPF复合体的激酶活性也可被抑制。因此以上方式都能阻
抑MPF复合体的装配及其激酶活性，进而导致核内再复制现象的产生(Sigrist and Lehner,1997；
Jan et al.,1998)。
图1 真核生物细胞周期CDK/cyc作用示意图 ( 堃汪
仁等, 2002)
Fig. 1 The function of CDK/cyclin in cell cycle in
eukaryotic
图 2 诱导形成 S-期CDK的活性振荡图示
Fig. 2 CDK oscillations drive S-phase induction (Brian
et al., 2001)
酸化的Rb蛋白在G1/S过渡期时形成Rb-E2F
复合体，复合体中的 Rb 蛋白可被 CDK/
cyclinD/E复合体磷酸化形成高磷酸化的
Rb，并使之释放 E2F转录因子。E2F促进
启动 S期的相关基因的转录，因此 cyclinA
被大量转录。与一级结构具有一个破坏框
（destruction box）的 G2期 cyclins不同，
G1期cyclins的C末端具有一段特殊的PEST
序列，该PEST序列与 cyclins的更新有关，
因此 cyclinD在 PEST的作用下很容易被降
解，但此降解过程不涉及泛素介导的降解
途径。同时，被诱导产生的大量的 cyclinA
便可与 CDK1结合成 SPF复合体(S phase-
promoting factor, SPF，S期启动因子)，它
能启动细胞进入 S期。在 S期末，有丝分
裂抑制子，即转录因子CCS52将激活APC
（anaphase-promoting factor, APC，末期启
动因子）途径，cyclinA被 APC/26S引入
泛素介导的蛋白降解途径，失去了cyclinA的
CDK活性大大降低，细胞进入间期（图 3）
（King et al.,1996；Cebolla et al.,1999）。
阻抑MPF的产生也能阻止细胞进入M
期。对细胞周期蛋白进行转录水平的调
控，如阻抑或增强特异转录因子的功能、
对细胞周期蛋白基因的定点或随机错误转录
和转录后错误的选择性拼接等，都可造成
cyclinA和 cyclinB形成异常的mRNA，这
样便不能合成功能正常的 cyclins蛋白，从
而直接影响了MPF复合体的装配。在蛋白
质水平对细胞周期蛋白进行调控时，若
CDK蛋白的Y15位被weel激酶磷酸化，或
284 21(3)
当细胞不能进入M期时，细胞核处于间期状态，此时CDK的活性很低，当CDK积累到
足够数量，并脱离 weel激酶和 CKI抑制时，间期结束并重新进入 S期。于是呈现出 S期和
CDK驱动活性的周期性振荡，这是产生核内再复制现象所必需的，也是其重要特征。
3 核内再复制的调控
鉴于以上途径，对核内再复制的调控可分为转录水平的mRNA调控和转录后调控。前者
主要指对 cyclins的调控，同时还涉及部分其他相关基因及蛋白质。烟草 NeRb1基因编码 Rb
同源物，它在未分化组织中很少见，在分化组织中大量表达，并可作为 Rb同源物影响再复
制的调控(Nakagami et al.,1999)。rum1基因编码一种CKI，可导致DNA大量复制并使核扩张，
从而产生核内再复制现象(Correa-Bordes and Nurse,1995)。而在 Rb途径中，Rb可被 CDK2/4/
cyclinA/E/D等多组合形式的复合物磷酸化，释放转录因子，间接参与调控。
转录后调控除通过结合 CKI、CDK被weel激酶或 p68Myt1磷酸化、CCS52蛋白激活APC
途径降解cyclins等对核内再复制进行正调控之外,还可通过以下途径进行调节。CKS也是一类
可与 CDK相互作用的蛋白，同时在有丝分裂和核内再复制中起作用，具有对 CDK正负双向
调控的能力。如CKS1At是 p13Suc1/Cks1的在拟南芥中的同源蛋白，在体内体外都可结合CDK1
和 CDK2，因此它可能与允许进入并推动 S期的进程有关(De Veylder et al.,1997；Jacqmard et
al.,1999)。拟南芥siamese基因编码的SIM蛋白是一个抑制有丝分裂，促进核内再复制的蛋白。
植物表皮细胞中的 try基因调控 SIM蛋白的表达，它对核内再复制起着负调控的作用，gl1基
因则起着正调控作用。gl3基因是一个可控制核内再复制数目的基因，其功能也涉及SIM作用
方式。但对这几个基因的研究尚处于起步阶段，仅限于对现象的描述，具体调节机制还不清
楚（Hülskamp et al.,1994；Larkin et al.,1994；Lilly and Sprading,1996）。
图 3 植物中核内再复制产生机制途径图示
Fig. 3 Schematic representation of endoreduplication cycle control in plants (Joubes and Chevalier, 2000)
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4 诱导核内再复制的物理化学方法
星形孢菌素（staurosporine）是一种蛋白激酶的化学抑制剂，由于它的类似物K252a能
阻止小鼠双倍体成纤维细胞和菜豆体外悬浮细胞的 p34cdc2及 p34cdc2类似激酶的活性，推测该
菌素可能具有抑制p34cdc2的功能，因此它可能通过转录后调控在哺乳动物和植物中诱导核内再
复制的产生（Usui et al.,1991；Nagl,1993）。生长素（auxin）单独作用于体外培养的烟草
细胞和单倍体的矮牵牛叶组织时可诱导核内再复制(Valente et al., 1998)。当它单独作用于杏树
等肉质果实植物时也可使中果皮细胞产生多倍体核(Bradley and Crane,1955)。虽然生长素单独
作用于豆科植物（如豌豆）的根表皮细胞时不能诱导核内再复制，但与细胞分裂素(cytokinins)
共同作用时，可将野生豌豆的 2C的细胞加倍为 8C~16C（Libbenga and Torrey,1973）。赤霉
素(gibberellins)通过诱导gl1表达蛋白不但可以启动拟南芥下胚轴毛状体的形成及细胞分叉数目
的增长，同时对核内再复制的产生具有更强的诱导活性，推测这是通过控制植物发育的全过
程，间接诱导产生核内再复制（Gendreau et al., 1999; Perazza et al., 1999）。乙烯（ethylene）
也可诱导拟南芥下胚轴的延长并通过间接途径诱导产生核内再复制。蓝光 /UV-A、远红光或
黑暗处理的拟南芥胚轴细胞也可产生核内再复制(Gendreau et al.,1998)。
5 核内再复制的数目决定
核内再复制的数目首先是由其基因型决定的，尤其受母系因素影响较大。通常 F1代的基
因型与母系基因型相同，F2代与 F1代基因型相比差异不大，直到 F3代才出现较大差异(Haig
and Westoby, 1991；Lemontey et al.,2000)。然而，某些细胞型的再复制数目则严格遵循分化
机制的控制，如 gl3（glabra3）基因控制下的细胞通常会由 8C增加到 16C。而 kak（kakatus)
基因则将再复制数目限制在两倍于野生型的数目上(Folkers et al.,1997)。光照时拟南芥胚轴只能
达到 4C~8C，蓝光 /UV-A、远红光或黑暗处理的拟南芥胚轴细胞可以达到 8C~16C。
综上所述，核内再复制从现象的发现到机理的探究已经历了一个漫长过程。但真正专门
于此的研究报告却相对较少。20世纪90年代中后期该研究才逐渐成为热点,并有比较重要的发
现，但 2000年以后的重要报道却很鲜见。对其产生机制的研究仍仅依赖于对CDK、cyclin蛋
白、DNA复制和 RNA转录所涉及的调控因子研究的支持。目前该领域内更多的研究工作着
眼于核内再复制的数目控制、多态水平与细胞形态尺寸关系上，还有部分工作旨在寻找更多
的与核内再复制相关的基因及其作用机理。值得注意的是，从再复制现象最常见于最终出现
高度分化的细胞及储存组织如胚乳、子叶和动物胎盘等代谢活性高的细胞特征来看，核内再
复制无疑有着重要生理意义。因此明确其产生机制、数目控制和生理调控等分子机理无论是
对基础研究还是遗传育种等应用性研究都将有重要价值。
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