全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2011 年第 10 期
Cyclin D1 与细胞周期调控
卢梦玲 闫超 赖多 徐汉虹
(华南农业大学天然农药与化学生物学教育部重点实验室 昆虫毒理研究室，广州 510642)
摘 要: 细胞周期是细胞生命活动中一个最重要的过程，其关键是 G1 期的启动。细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期蛋
白依赖性激酶(CDKs)和 CDK抑制因子(CKIs)是参与细胞周期调控的主要因子。Cyclin D1 是调控细胞周期 G1 期的关键蛋
白，是一个比其他 Cyclins更加敏感的指标，对细胞周期调控至关重要。综述 Cyclin D1 的结构和功能及其在肿瘤组织中的表
达特征，初步分析 Cyclin D在昆虫细胞周期调控的研究。
关键词: 细胞周期蛋白 D1 细胞周期 细胞周期调控 肿瘤
Cyclin D1 and Cell Cycle Regulation
Lu Mengling Yan Chao Lai Duo Xu Hanhong
(Key Laboratory of Natural Pesticide and Chemical Biology，Minsitry of Education，Laboratory of Insect
Toxicology，South China Agricultural University，Guangzhou 510642)
Abstract: Cell cycle is the most important process of cellular activities，whose key is the start of the G1 phase． Cyclins，Cyclin de-
pendent kinases(CDKs)and CDK inhibitors(CKIs)play major roles in cell cycle regulations． Cyclin D1，as a key protein in G1 phase，
is a more sensitive indicator than other Cyclins． Herein we reviewed about the structure，function of Cyclin D1 and its expression in
tumour tissue，and also preliminarily analyzed the application of Cyclin D in insect cell cycle regulation．
Key words: Cyclin D1 Cell cycle Regulation of cell cycle Tumour
收稿日期:2011-05-03
作者简介:卢梦玲，女，硕士研究生，研究方向:昆虫细胞毒理学;E-mail:menglinglu88@ gmail． com
通讯作者:徐汉虹，教授，博士生导师，研究方向:天然源农药、昆虫细胞毒理学;E-mail:hhxu@ scau． edu． cn
细胞周期是保证细胞进行生命活动的基本过
程，通过细胞周期时相的变迁中细胞进入增殖、分
化、衰老和死亡等生理状态［1］。因此，细胞周期的
准确调控对生物体正常的生存、繁殖、发育和遗传具
有决定性作用。真核细胞内有一个调控机构，使细
胞周期能够有条不紊地依次进行。细胞周期的调控
通过细胞周期各时相中各自特异性的细胞周期蛋白
实现，其中细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期蛋白依
赖性激酶(Cyclin-dependent kinases，CDKs)和 CDK
抑制因子(CDK inhibitors，CKIs)是参与细胞周期调
控的主要因子。而 Cyclin D1 是调控细胞周期 G1
期的关键蛋白，对细胞周期调控至关重要。
研究发现，调控细胞周期 G1 期的关键蛋白 Cy-
clin D1 已被公认为是一种原癌基因，Cyclin D1 的过
度表达与肿瘤和癌症的发生有一定的联系，对细胞
周期调控起着十分重要的作用。
1 Cyclin参与下的细胞周期调控
细胞周期的调控可分为外源和内源性调控。外
源性调控主要是细胞因子及其他外界刺激引起;内
源性调控主要是通过 Cyclin-CDK-CDI 的网络调控
来实现［2，3］。CDK 在细胞周期中保持恒定的水平，
而细胞周期蛋白发生规律性的变化并调节 CDK 激
酶的活性变化。Cyclin 和 CDK 共同驱使细胞周期
从一个时期进入下一个时期。因此，有学者形象地
将 CDK分子比作控制细胞周期的“引擎”，而把 cyc-
lin比作控制“引擎”的油门［3］。由此可见，Cyclin 在
细胞周期调控中起着很重要的作用。
1. 1 Cyclin概述
1983 年，Evans等［4］首次在海洋无脊椎动物中
发现一组蛋白质呈周期性出现，并调节细胞的生长，
因此将其确定为细胞周期蛋白(Cyclin)。随后，Lo-
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 10 期
hka等［5］首次从非洲爪蟾(Xenopus)成熟卵中分离
出成熟促进因子(maturation promoting factor，MPF) ，
并证明 Cyclin为其一组分，是调控细胞分裂的核心
因子。此后，Cyclin 在其他生物如青蛤(clams)［6］、
海星(starfish)［7］和果蝇(Drosophila)［8］等生物中均
被发现并证实。1988 年，科学家们发现细胞周期调
节蛋白能与细胞分化周期编码蛋白结合并激活相应
的蛋白激酶，从而促进细胞分裂。目前至少发现有
11 种不同的 Cyclin，分别为 A、B1、B2、C、D1、D2、
D3、E、F、G和 H。根据 Cyclin调控细胞周期时相的
不同，可分为 G1 期和 M 期两大类。各类 Cyclin 均
含有一段约 100 个氨基酸的保守序列，称为周期蛋
白框(Cyclin box)。该序列介导 Cyclin 与 CDK 结
合。CDK与 Cyclin 结合后具有激酶的活性，使靶蛋
白磷酸化而产生相应的生理效应，如将核纤层蛋白
磷酸化导致核纤层解体、核膜消失，将 H1 磷酸化导
致染色体的凝缩等等，这些效应的最终结果是细胞
周期的不断运转。目前在动物中发现的 CDK 有 7
种。各种 CDK分子均含有一段相似的激酶结构域，
区域中的保守序列即 PSTAIRE 与 Cyclin 的结合
有关。
CKIs 在细胞周期中起负调控作用。CKIs 是
CDK抑制蛋白，通过竞争性地抑制 Cyclin或 Cyclin /
CDK复合物，导致 Cyclin 生物学功能丧失，对细胞
生长起负调控作用。目前发现的 CKI 分为两大家
族:Ink4(inhibitor of CDK 4)和 Kip(kinase inhibition
protein)。 Ink4 包 括 P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c 和
P19ink4d，特异性抑制 CDK 4 /Cyclin D1、CDK 6 /Cyc-
lin D1 复合物。Kip 包括 P21cip1(cyclin inhibition
protein 1)、P27kip1 (kinase inhibition protein 1)和
P57kip2等，能抑制大多数 CDK 的激酶活性，P21cip1
还能与 DNA聚合酶 δ的辅助因子 PCNA(prolifera-
ting cell nuclear antigen)结合，直接抑制 DNA 的
合成。
1. 2 细胞周期各时相的 Cyclins
G1 期是细胞在增殖过程中能接受从外界传入
的增殖或抑制增殖信号的唯一时期，G1-Cyclins 作
用在 G1 期或 G1 /S 交界期，启动细胞周期和促进
DNA合成的 Cyclin，包括 Cyclin C、D及 E(表 1)。
表 1 细胞周期各时相中的 Cyclin种类
细胞周期时相 Cyclin种类
G1 /S Cyclin C、Cyclin D、Cyclin E
G2 /M Cyclin A、Cyclin B
Cyclin C与所有 Cyclin 的同源性最低，主要在
果蝇及人类细胞中发现，它与其他 G1-Cyclin不同的
是其 mRNA 和蛋白质水平在 G1 早期达最高，可能
在 G1 早期发挥作用。Cyclin D 首先在酵母菌中被
发现，它能激活 CDK6，驱动细胞通过 START。它有
3 个亚型，包括 D1、D2 和 D3，具组织特异性。Cyclin
D1 与 Cyclin D2 功能相似，都在酵母子细胞中起作
用，Cyclin D3 在酵母母细胞中起作用。Cyclin E 在
Cyclin D之后出现，于 G1 /S转化过程中表达，在 G1
晚期发挥正调控细胞周期的作用。
M-Cyclins是在 G2 /M 交界期诱导细胞分裂的
Cyclins，包括 Cyclin A与 Cyclin B，见表 1。Cyclin A
蛋白由 CCNA基因编码，在 Cyclin E之后表达，可阻
滞 G1 期向 S期过渡，也可促进细胞从 G2 期向 M期
转化。Cyclin B 是有丝分裂蛋白激酶的一个亚单
位，能促进 G2 期向 M期的过渡。
哺乳动物 Cyclin B在 S晚期合成。M期中细胞
周期蛋白 Cyclin A和 Cyclin B通过泛素途径降解是
细胞脱离有丝分裂所必须的。
2 Cyclin D1 的结构及其功能
生命个体细胞周期的关键是 G1 期的启动，而
Cyclin D1 是调控细胞周期 G1 期的关键蛋白，是一
个比其他 Cyclins 更加敏感的指标，因此 Cyclin D1
对细胞周期调控至关重要。细胞在长期的进化过程
中衍生出保证细胞周期中 DNA 复制和染色体分配
的检测机制，通常被称为细胞周期检测点(check
point)又称为限制点(restriction point)。细胞周期主
要有 3 个检测点，即 G1 /S 期、G2 /M 期以及纺锤体
装配检测点［9］。其中最重要的检测点是 G1 晚期
START，如果 START 调节失灵，细胞将越过检测点
直接进入 S 期，并允许细胞复制未修复的突变
DNA，从而积累形成基因改变的肿瘤表型。G1 /S 期
检测点缺陷导致肿瘤的主要原因是 p53 的缺失和
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2011 年第 10 期 卢梦玲等:Cyclin D1 与细胞周期调控
Cyclin D1 上调。
2. 1 Cyclin D1 的结构
Cyclin D1 的编码基因位于 11q13 上，有 5 个外
显子，全长约 15 kb［10］。与其他 Cyclins 相比，Cyclin
D1 的 N-末端缺少一个“降解盒”片段，因此是最小
的 Cyclin。该 Cyclin半衰期很短，不足 25 min。在有
生长因子的情况下，Cyclin D1 在细胞周期中首先被
合成，并于 G1 中期达到高峰。
2. 2 Cyclin D1 细胞周期调控功能与肿瘤组织表达
特征
Cyclin D1 的主要功能是促进细胞增殖。Cyclin
D1 通过结合并激活 G1 时期特有的周期蛋白依赖
性激酶 CDK4，G1 期周期抑制蛋白(Rb)被磷酸化，
磷酸化的 Rb 蛋白从其所结合的 E2F 转录因子上解
离，E2F 转录因子起始转录激活细胞周期的基因，从
而推动细胞周期由 G1 时期进入到 S 时期［11］。此
外，研究发现，除了促进细胞进行分裂外，D 型 Cyc-
lin还具有某些独立于 CDK 激酶活性的促进基因转
录的功能［12］。Cyclin D1 可以结合组蛋白去乙酰基
酶 P /CAF，亦可以结合转录因子 TFⅡD［13］等，通过
和这些转录因子的结合，Cyclin D1 起到促进基因转
录的功能。
目前，Cyclin D1 已被公认为是一种原癌基
因［14］，其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化。研
究表明，在多种肿瘤中发现了 Cyclin D1 基因过表
达和基因扩增，包括乳腺癌、膀胱癌、甲状旁腺肿
瘤、淋巴瘤、黑色素瘤 /肺癌及细胞中心型淋巴
瘤等［15 － 17］。
1991 年，Motkura等［18］在研究人甲状旁腺腺瘤
时发现了 Cyclin D1 基因。研究发现，多种肿瘤 Cyc-
lin D1 过表达。如 2004 年，Wu 等［19］发现食管鳞癌
组织 Cyclin D1 过表达，且高分化癌表达明显强于低
分化癌;2004 年，Toncheva 等［20］发现结直肠癌 Cyc-
lin D1 蛋白表达阳性率明显高于正常结直肠组织;
2007 年，Yuan 等［21］发现几乎所有外套细胞淋巴瘤
病例中 Cyclin D1 蛋白活性均升高;2007 年，Burn-
worth 等［22］发现 Cyclin D1 蛋白在各种恶性皮肤肿
瘤中的表达显著升高。Cyclin D1 过量表达在不同
类型的癌症(外套细胞淋巴瘤(MCL)［23］、非小细胞
肺癌［24］、乳腺癌［25，26］、头颈部癌［27］和食道癌［28］)中
起促进作用。
在人类肿瘤中，多种机制包括基因改变、转录后
调控、翻译后蛋白稳定等促进 Cyclin D1 的高表
达［29］。基因改变包括染色体易位、基因扩增、基因
组多态性。染色体易位是一种常见的 B 细胞淋巴
瘤的发病的遗传机制［30］。11q13 基因扩增引起的
Cyclin D1 过量表达在多种肿瘤中都有报道，如头颈
癌［31］、垂体瘤［32］、食管鳞状细胞癌［33］ 和乳腺
癌［34，35］等。
邵晋晨等［36］报道，正常组织中 Cyclin D1 及 p53
蛋白的表达与癌变组织有显著性差异;另外，多数研
究者认为，Cyclin D1 的过表达现象是多种肿瘤的首
发事件［37］。而张莉萍等［38］用苦参碱作用 K562 细
胞，导致 Cyclin D1 /Cdk5 表达增强，DNA 合成能力
降低，细胞从增殖进入分化状态。为证明 Cyclin D1
在人鼻咽癌(NPC)细胞系中的表达和作用，Zhao
等［39］采用 Western blotting技术分析 Cyclin D1 的表
达，并用免疫印迹分析 NPC 细胞发现有 Cyclin D1，
D2，D3 的表达，且 Cyclin D1 的过表达可导致 G1 /S
控制点的失调，而抑制 Cyclin D1 的表达可抑制细胞
进入 S期的进程。Ciemerych等［40］分别建立了仅表
达 Cyclin D1、D2 和 D3 的 3 种鼠模型，结果发现在
胚胎发育的晚期均出现异常，甚至死亡。有研究发
现［41］，加入生长因子后细胞有 Cyclin D1 的表达;
Cyclin D1 导入鼠成纤维细胞实现稳定表达后能使
之易于转化;Cyclin D1 转基因鼠引起乳腺增生和乳
腺上皮肿瘤。功能性敲除 Cyclin D1 若加入 Cyclin
D1 抗体，成纤维细胞在 G1 期停滞，不能进入 S 期;
在食管癌细胞株导入 Cyclin D1 反义核酸使细胞恶
性程度明显受到抑制。另有研究表明，表达野生型
p53 细胞受照射后会发生 G1 期阻滞［42］，故推断这
种阻滞可能与 Cyclin D 的异常表达有关［43］。
关于细胞周期蛋白 D1 过度表达导致细胞失
控、癌变的研究已经不少，医学上也提出以 Cyclin
D1 异常表达作为诊断癌症一项指标的设想，以及研
究 Cyclin D1 在细胞周期调控中的作用，从而寻找出
治疗癌症的药物。
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 10 期
3 Cyclin D对昆虫细胞周期的调控
细胞周期蛋白 D 在昆虫细胞周期调控方面研
究较少。Cyclin D 是目前在果蝇中发现的唯一的 D
型 Cyclin，通过与 Cyclin D1 相类似的机制推动细胞
分裂［8］。果蝇中和 Cyclin D 结合的细胞周期蛋白
依赖性激酶是 CDK4。
研究表明，Cyclin D 在果蝇的发育中发挥重要的
作用。敲除果蝇体内的 Cyclin D，会导致成体果蝇个
体变小，其体重将比正常的果蝇减少 10% － 20%左
右，且幼虫翅原基(wing disc)的细胞数目明显减少，
检测胚胎发育时期的中肠细胞发现突变体的 S 时
期的细胞数目大量的减少［44］。在果蝇眼睛中过量
表达 Cyclin D 和 CDK4，将会导致细胞数目增多，果
蝇眼睛变大。而在果蝇翅原基内过表达 Cyclin D 和
CDK4，则会导致翅原基中产生过量的细胞［45］。翅
原基是完全变态昆虫的成虫盘之一，发育成为成虫
的翅，经过数以千万倍的增长，翅原基最终会发育为
成虫的翅膀。翅原基数目的减少或增多，会影响昆
虫翅膀的形成。若使昆虫体内的 Cyclin D选择性的
敲除或过量表达，都可能会使昆虫的生长发育受到
一定程度的影响。
由于果蝇中的 Cyclin D 通过与 Cyclin D1 相类
似的机制推动细胞分裂，Cyclin D 基因的过表达或
不表达也可能导致细胞周期的异常调控，使其细胞
增殖失控，细胞数目非正常的增多或减少，最终导致
细胞异常分化甚至癌变。近年来，在昆虫毒理研究
方面，细胞周期作为一个重要的检测手段被广泛应
用，Cyclin D是细胞周期的关键蛋白，深入研究 Cyc-
lin D在昆虫细胞周期调控中的作用，可为防治害虫
的基因药物研发提供基础资料。
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(责任编辑 狄艳红)
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