全 文 ：植物学通报 2006, 23 (3): 294~301
Chinese Bulletin of Botany
收稿日期: 2005-10-09; 接受日期: 2006-03-07
基金项目: 黑龙江省科技攻关项目(GC05B108)、黑龙江省教育厅海外学人科研项目(1055HQ024)和黑龙江省人事厅博士
后落户黑龙江项目
* 通讯作者 Author for correspondence. E-mail: kaku3008@yahoo.com.cn
.专题介绍.
叶绿体转基因植物——一种新型生物反应器
关荣伟 郭长虹* 司亮 王春笛
(哈尔滨师范大学生物系 哈尔滨 150080)
摘要 叶绿体转基因植物作为生物反应器, 具有外源蛋白表达量高和环境安全性好等优点, 近年来呈现
出诱人的发展前景。本文综述了叶绿体基因工程的优越性, 并重点介绍了叶绿体转基因植物作为生物反
应器在生产疫苗、药用蛋白及生物可降解塑料等物质方面的最新研究进展。
关键词 叶绿体转基因植物, 生物反应器, 疫苗, 药用蛋白
Transplastomic Plants— A New Bioreactor
Rongwei Guan, Changhong Guo*, Liang Si, Chundi Wang
(Department of Biology, Harbin Normal University, Harbin 150080)
Abstract Transplastomic plants as a bioreactor offers a number of unique advantages, such as high
level of transgene expression, environmental safety, such plants have been attractively developed in
recent years. This paper reviews the advantages and application progress of the transplastomic
plants in the production of vaccines, therapeutic proteins, and other important materials, such as
poly-b-hydroxybutyrate.
Key words transplastomic plant, bioreactor, vaccine, therapeutic protein
植物生物反应器与复杂并昂贵的细胞培养
为基础的表达系统相比, 具有安全、廉价和可
大规模生产等优点。植物生物反应器的问世,
为生产可食疫苗、药用蛋白和提高植物营养
价值带来了希望。然而, 传统的细胞核转基因
植物存在着外源基因表达效率低、环境安全
性差和后代不稳定等缺点, 促使人们不得不致力
于寻找一条新的途径。以叶绿体转基因植物
作为生物反应器, 不仅能够实现外源蛋白的大量
表达, 而且外源蛋白可以形成正确的二硫键和空
间构象(Staub et al., 2000)。因此, 利用叶绿体
转基因植物生产药用蛋白等外源物质的研究日
益受到关注, 并已经成为植物基因工程的一个新
的研究热点。
本文综述了叶绿体基因工程的优越性, 并
重点介绍了叶绿体转基因植物作为生物反应器
的最新研究进展。
1 叶绿体基因工程的优越性
叶绿体基因工程是以叶绿体基因组为平台
对植物进行遗传操作, 通过一定方法使外源基因
穿过细胞膜和叶绿体双层膜进入叶绿体, 在同源
重组片段的介导下与叶绿体基因组之间发生同
源重组, 以定点整合方式进入叶绿体基因组, 在
其中转录、翻译并获得终产物的技术。这项
技术具有许多传统的细胞核转基因技术所不具
2952006 关荣伟 等: 叶绿体转基因植物——一种新型生物反应器
备的优越性。
1.1 外源基因的高效表达
叶绿体基因组的拷贝数非常大。根据发
育时期和组织类型的不同, 每个细胞大约具有
10～100个叶绿体, 每个叶绿体具有10～100个
质体基因组, 若将外源基因导入到叶绿体基因
组, 在植物达到同质化后, 外源基因在每个细胞
中都具有100～10 000个拷贝, 这就为外源基因
的高效表达提供了有利条件。一系列的实验
结果已经证明, 叶绿体转化系统可使目的基因超
量表达。例如, Staub等(2000)将人的生长素基
因转入烟草叶绿体, 其表达量高达叶片总可溶蛋
白的 7%, 比细胞核转化高 300倍。
1.2 基因的原核表达形式
叶绿体起源于原核生物, 基因的编码、排
列方式均带有明显的原核特征。因而, 原核基
因无需改造就可在叶绿体中表达, 原核启动子也
能在叶绿体中正常行使功能(Hibberd et al.,
1998)。叶绿体基因以操纵子形式排列, 以多顺
反子mRNA形式转录, 因而经一次转化可以导
入、表达多个目的基因。而细胞核转化系统
转入多个基因操作复杂, 工作量大。
1.3 无位置效应和基因沉默现象
细胞核转基因技术的外源基因是随机插入,
由于插入位点的不同使得基因表达水平各异。
基因沉默也是细胞核转基因技术的一个亟待解
决的问题。叶绿体转基因技术的外源基因是
通过同源重组反应插入到特定位点, 因此叶绿体
基因工程几乎不存在位置效应, 保证了外源基因
的稳定表达。目前, 叶绿体基因工程中还没有
基因沉默的报道(Daniell et al., 2002)。
1.4 环境安全性好
基因工程的安全性一直是公众关注的焦
点。核转基因技术中外源基因有可能通过花
粉扩散到非目标植物中, 造成基因污染。而叶
绿体基因工程可以避免这一问题。大多数植
物的叶绿体基因组遵循母性遗传机制, 导入到叶
绿体基因组的外源基因基本不会通过花粉扩散,
从而可以保证环境的安全性。
1.5 基因产物对植物的影响小
传统的细胞核转基因技术, 其基因产物积
累在细胞质中会带来多种负面影响, 如植株生长
不良、育性降低等。叶绿体是由双层膜围成
的细胞器, 内膜具有选择透性, 将叶绿体与细胞
质隔开, 形成相对独立的小环境。叶绿体对物
质积累具有较强的承受能力, 因此, 外源基因产
物的积累不会对植物产生太大的毒害作用(Lee
et al., 2003)。例如, de Cosa等(2001)将cry2Aa2
基因导入到烟草叶绿体基因组, 其蛋白表达量达
到叶片总可溶蛋白的46.1%, 而转基因植物的生
长状态依然正常。
2 叶绿体转基因植物作为生物反应器
的研究进展
2.1 利用叶绿体转基因植物表达疫苗抗原
的研究
叶绿体转基因植物生产的疫苗保持了重组
蛋白的理化特性和生物活性, 有的不经提纯就能
作为一种可食疫苗(edible vaccine)口服使用, 这
样对于疫苗的运输和推广极为有利。
2.1.1 肝炎病毒抗原 范国昌等(1999)将甲型
肝炎病毒VP3P1区和丙型肝炎病毒C区以融合
基因的方式导入到衣藻叶绿体基因组, 融合蛋白
得到高效表达, 且具有双价抗原活性。张中林
等(1999)将丙肝病毒基因组非结构NS3区和核
心抗原C区的 cDNA片段中间加入连接肽, 构
成融合基因NS3-C, 并通过基因枪法将该融合
基因导入到衣藻, 融合蛋白表达获得成功。
山松等(2000)将这一融合蛋白基因成功地导
入到烟草叶绿体基因组, 但没能获得同质化
转基因植株。
2.1.2 霍乱病毒蛋白B抗原 霍乱毒素(cholera
toxin)是霍乱弧菌的主要致病因子, 其中的B亚
基是保护性抗原。Daniell等(2001)将霍乱毒素
B亚基(CTB)成功地导入到烟草的叶绿体基因
组 , 有功能的低聚物达到了总可溶蛋白的
296 23(3)
31.1%。CTB在叶绿体内正确折叠成五聚体, 形
成正确的二硫键, 并且可与肠内膜的GM1受体
相结合。
2.1.3 鼠疫疫苗抗原 鼠疫耶森氏菌(Yersinia
pestis)是一种革兰氏阴性菌, 它是引起鼠疫的元
凶。有几种亚基疫苗对鼠疫耶森氏菌有免疫
原性, 其中CaF1和LcrV是对抗鼠疫耶森氏菌最
有效的两种抗原。F1是一种定位在细菌表面
的荚蛋白, V抗原是鼠疫杆菌Ⅲ型分泌物中的一
种成分。将 F1-V融合基因导入到烟草叶绿体
基因组, 融合蛋白表达水平最高可达总可溶蛋白
的 14.8%, 并能行使正常的功能(Daniell et al.,
2004)。
2.1.4 破伤风病毒抗原 破伤风(tetanus)病毒
蛋白的一段47 kD的无毒多肽C片段(TetC), 可
以用作预防破伤风的疫苗抗原。Tregoning等
(2003)将tetC基因在烟草叶绿体基因组进行表
达, 为了增加mRNA的稳定性及在烟草叶片内
表达的可行性, 他们将基因进行了密码子优化,
分别表达了未经改造的富含AT(72.3%AT)和人
工合成的富含GC(52.5%AT)的基因, TetC-AT和
TetC-GC的表达量分别为总可溶蛋白的25%和
10%。实验证实, TetC可使老鼠产生抗体。这
项工作为利用植物生产安全的破伤风口服疫苗
奠定了基础。
2.1.5 口蹄疫病毒抗原 口蹄疫(foot-and-
mouth disease, FMD)是由口蹄疫病毒引起的烈
性传染病, 主要感染偶蹄兽。由于猪、牛、羊
等主要的家畜均可染此病, 并能形成全球大规模
流行, 所以国际兽医局将该病列为A类家畜传
染病之首。Sun等(2003)将口蹄疫病毒抗原
(FMDV VPl)与强黏膜免疫佐剂霍乱毒素B亚基
的融合基因重组到衣藻叶绿体表达载体中, 并采
用基因枪法转化衣藻叶绿体, 获得了具有壮观霉
素抗性的转化子。Western blot和ELISA免疫
杂交分析表明CTBVP1融合蛋白在衣藻叶绿体
中得到表达, 表达量占可溶性总蛋白量的3%。
GM-ELISA结合分析证明衣藻叶绿体所表达的
CTBVP1融合蛋白能够正确地折叠, 显示出一定
的生物学活性。这项工作为运用衣藻叶绿体
作为生物反应器, 表达动物黏膜免疫疫苗提供了
一条可行性途径。
2.1.6 炭疽抗原 炭疽是由炭疽芽孢杆菌
(Bacillus anthracis)引起的一种急性传染病, 也
是一种古老的人兽共患病。以前, 炭疽热抗原
(anthrax antigen, PA)的生产通常使用过滤法, 这
种方法常会使其含有一些起副作用的有毒因
子。Watson等(2004)将编码 PA的 pagA基因
导入到烟草叶绿体基因组, PA的表达水平达总
可溶蛋白的18.1%。Koya等(2005)通过巨噬细
胞毒性分析、小鼠免疫实验和毒性中和分析
等实验, 证实了叶绿体基因工程PA抗原具有正
常的功能。由于PA的高水平表达,叶绿体转基
因烟草可被用于PA疫苗的大量生产。即使在
提纯过程中损失掉一半,每英亩转叶绿体基因植
物生产的疫苗也可以达到 3.6×108剂量。
2.1.7 犬细小病毒抗原 2L21多肽可使狗抵
御犬细小病毒(canine parvovirus,CPV)。 Molina
等(2004, 2005)将2L21多肽与霍乱毒素B以融合
的形式导入到烟草叶绿体基因组。CTB-2L21
融合蛋白在烟草叶绿体内得到高水平表达, 占总
可溶蛋白的 31.1%。实验证明, 转基因植物的
叶片提取物能够使鼠和兔产生抗体, 这是通过叶
绿体基因工程表达动物疫苗的首例报道。
2.2 利用叶绿体转基因植物表达药用蛋白
的研究
多数药用蛋白的四维结构对其生物学活性
至关重要。叶绿体基因工程生产的生物大分
子可具有正确空间构象, 这为利用叶绿体转基因
植物商业化生产药用蛋白奠定了基础。
2.2.1 人生长激素 人生长激素(somatotropin)
具有促进生长作用, 可用于治疗侏儒症和加快伤
口愈合。Staub等(2000)利用叶绿体基因组转
化技术, 将人生长激素基因导入烟草的叶绿体基
因组中,转基因烟草表达出的人生长激素可达叶
片总可溶蛋白7%以上,可以形成正确的二硫键,
2972006 关荣伟 等: 叶绿体转基因植物——一种新型生物反应器
具有正常的生物学活性。
2.2.2 干扰素 干扰素(interferon)能够抑制病
毒在细胞内的增殖, 加强巨噬细胞的吞噬作用和
对癌细胞的杀伤作用。因此, 干扰素可用于肿
瘤和其他病毒病的治疗。传统的干扰素生产
方法是利用大肠杆菌生产, 这需要繁琐的处理和
提纯过程, 而且利用干扰素进行治疗十分昂贵。
Leelavathi和Reddy(2003)尝试将编码干扰素γ
的ifnG 基因分别在烟草核基因组和叶绿体基因
组进行表达, 结果叶绿体转基因烟草的干扰素γ
表达量为总可溶蛋白的0.1%, 是核转基因植物
的 100倍。为了进一步提高表达水平, 他们将
ifnG与GUS基因融合后进行叶绿体转化, GUS:
IGN-g融合蛋白的表达水平达到总可溶蛋白的
6%,是单独表达 infG的 60倍。此项工作表明
从叶绿体转基因烟草回收的干扰素γ蛋白是有
功能的, 有望被商业化生产。
2.2.3 人血清白蛋白 人血清白蛋白(human
serum albumin, HSA)占人体血液总蛋白量的
60%。临床医疗中用于治疗烧伤、失血引起
的休克, 防治低蛋白血症及肝硬化或肾病引起的
水肿或腹水。Fernandez-San等(2003)将HSA转
化烟草叶绿体基因组获得了成功, HSA表达水
平达到了总可溶蛋白的11.1%, 是细胞核转基因
植物表达量的 500倍。
2.2.4 胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因
子(insulin-like growth factor, IGF-1)不仅在调节
肌肉生长和其他组织生长方面具有医疗价值, 而
且在治疗糖尿病和促进骨康复方面也非常有
效。IGF-1带有3个二硫键, 在大肠杆菌内表达
不能形成正确的二硫键。将IGF-1导入到烟草
叶绿体基因组, 结果获得了32%的高水平表达,
重要的是在叶绿体内IGF-1可以形成正确的二
硫键(Daniell et al., 2004)。
2.2.5 单克隆抗体 链球菌突变体(streptoco-
ccus mutant)是引起蛀牙的主要原因, 而Guy’s 13
单克隆抗体可作用于细菌表面抗原以防止蛀
牙。经过改造的单克隆抗体Guy’s 13已在叶绿
体转基因烟草中得到了表达, 并且可以形成正确
的二硫键。但要使单克隆抗体的生产得到商
业化, 其表达水平还有待于进一步的提高
(Daniell and Dhingra, 2002)。
2.2.6 水蛭素 水蛭素(hirudin)是水蛭(蚂蟥)的
唾液腺分泌的一种酸性多肽, 是凝血酶的强抑制
剂。临床主要用于预防外科手术后的静脉血
栓形成, 急性冠脉综合征、急性心肌梗死和肝
素引起的血小板减少症, 并在血液透析和体外循
环中作为抗凝剂使用。我们将编码水蛭素的
基因(HV-2)成功地导入到烟草的叶绿体基因组,
Western blot检测表明, 水蛭素基因在烟草叶绿
体中得到了大量表达(Guo et al., 2004)。
2.3 利用叶绿体转基因植物表达其他重要
物质的研究
利用叶绿体作为生物反应器, 除合成蛋白
类物质外, 还可用于合成生物可降解塑料、脂
肪酸、氨基酸及糖类等物质。这些物质的合
成, 主要是通过向叶绿体内导入该物质合成过程
关键酶的编码基因, 通过增加酶的含量而达到增
加合成产物的目的。
2.3.1 生物可降解塑料 聚羟基丁酸酯(poly-
b-hydroxybutyrate,PHB)是微生物生产的一种高
分子化合物, 具生物可降解性, 俗称生物可降解
塑料。张景昱等(2002)将 PHB合成相关基因
(phbB, phbA, phbC)导入烟草叶绿体, 含PHB合
成系统的转基因烟草顺利达到同质化, 生成的聚
酯类物质的物理化学特性与传统塑料相似。
Lossl等(2003)将编码PHB合成途径的phb操纵
子导入到烟草叶绿体基因组中, 结果PHB的合
成量达到整个植株干重的 1.7%。王玉华等
(2005)分别构建了含phaC2 基因的单价叶绿体
转化表达载体 pTC2, 以及同时嵌合 phaC 和
phaG 基因的双价叶绿体转化表达载体pTGC。
通过基因枪转化法转化烟草, 用气相色谱法检测
转基因株系中的中长链羟基脂肪酸聚酯
(medium-chain-length-PHAs, mcl-PHAs)含量, 最
高达4.8 mg.g-1干重, 透射电子显微镜观察到转
298 23(3)
基因烟草叶片叶绿体中确有 PHAs颗粒累积。
这些研究对于解决“白色污染”问题有着重
要的意义。
2.3.2 脂肪酸和氨基酸 accD基因编码乙酰
辅酶A羧化酶亚基,该基因在组成型rRNA强启
动子的调控下在叶绿体内得到超量表达,转基因
植物脂肪酸含量明显增加。同时,该基因的导
入还推迟了叶子的衰老,提高了结实率(Madoka
et al., 2002)。叶绿体除了合成脂肪酸外,也是合
成氨基酸的场所。邻氨基苯甲酸合酶
(anthranilate synthase, AS)是调控色氨酸合成的
关键酶, 由2个a亚基和2个b亚基组成。Zhang
等(2001)将编码邻氨基苯甲酸合酶a亚基的基
因ASA2导入到烟草叶绿体基因组后, 大幅度地
提高了转化植株叶片和种子的色氨酸含量。
2.3.3 海藻糖 海藻糖(trehalose)是一种广泛
分布于细菌、真菌和动植物体内的双糖。它
可以稳定细胞内生物膜、蛋白质和核酸等生
物大分子的结构, 在农业、食品、医药和化
妆品等方面具有广阔的应用前景。酵母
TPS1基因编码海藻糖磷酸合酶( t rehalose
phosphate synthase, TPS), 该酶可催化葡萄
糖-6-磷酸和尿苷-5-二磷酸葡萄糖(UDP-G)转
化成海藻糖 -6-磷酸。Lee等(2003)将酵母
TPS1基因导入烟草叶绿体基因组, 使得转基
因烟草的海藻糖含量增加了20倍。这项工作
让我们看到了通过叶绿体基因工程调控碳水
化合物代谢的新希望。
3 叶绿体转基因植物作为生物反应器
存在的问题
3.1 作为生物反应器的叶绿体转基因植物
范围有待扩大
目前成功表达疫苗和药用蛋白等的叶绿体
转基因植物还只限于烟草, 转化的植物种类单
一。近年来, 番茄(Ruf et al., 2001)、油菜(侯
丙凯等, 2002; Hou et al., 2003)、胡萝卜(Kumar
et al., 2004)、大豆(Dufourmantel et al., 2004)、
莴苣(Lelivelt et al., 2005)等叶绿体转化体系相继
建立, 所以应该尝试利用这些植物进行生物反应
器的开发, 特别是可食疫苗的生产。另外, 主
要作物, 如玉米、水稻、小麦等还未实现真正
的叶绿体转化, 所以探索和建立这些作物的叶绿
体转基因体系也是当务之急。
3.2 叶绿体基因的表达调控机制有待弄清
虽然与核转基因植物相比, 叶绿体转基因
植物的外源蛋白表达水平有了很大程度的提高
(几十倍至几百倍)。但是, 不同的蛋白之间的
表达水平差异很大。叶绿体转基因主要在5PL
(PL, promoter and leader启动子和前导序列)和
3-T盒(T, terminator终止子)中表达。PL盒包
括启动子和翻译控制序列。翻译控制序列是
mRNA5非翻译区(5-untranslated region, UTR),
或 5翻译控制区(5-translation control region,
TCR), TCR包括5-UTR和编码区N-末端部分。
5-UTR包括一个颈环结构, 这个颈环结构是
mRNA稳定和促进mRNA结合到核糖体上的序
列所必需的。T盒编码mRNA 3-UTR, 3-UTR
包括一个颈环结构, 也是mRNA稳定所必需
的。研究表明, 5-UTR对于蛋白质积累是非常
重要的, 编码N-末端的mRNA序列可与5-UTR
形成二级结构来促进或阻止翻译起始。蛋白
质通过mRNA被编码, 相同蛋白质的表达水平
可在一个表达盒中很高, 而在另一个盒中则很低
(Kuroda and Maliga, 2001)。所以, 为了得到高
效而稳定的蛋白表达水平, 应该将目的蛋白在不
同的表达盒中进行表达, 以达到最佳表达效果。
同时更重要的是, 应该加强对叶绿体基因表达和
调控机制的研究。
3.3 去除选择标记基因的方法有待优化
目前用于植物叶绿体转化的选择标记主要
为aadA基因, 它提供壮观霉素或链霉素抗性。
筛选标记可能会使动物或人体产生抗药性, 而且
筛选标记基因的高表达对于植物也是一个很大
的代谢负担。因此, 有必要研究和开发去除叶
绿体转基因植物中标记基因的方法。有几个
2992006 关荣伟 等: 叶绿体转基因植物——一种新型生物反应器
研究组已经在做这方面的尝试。第一种消除
叶绿体标记基因的方法是通过正向重复序列将
其去除(loop out)(Iamtham and Day, 2000), 但由
于转化和目标基因的消除同时发生, 所以这个系
统很难控制。2001年有 2个研究小组将 P1噬
菌体CRE-loxP位点特异重组系统引入到消除
叶绿体标记基因的工作中(Corneille et al., 2001;
Hajdukiewicz et al., 2001)。根据CRE-loxP方
案, 标记基因两侧设有 34 bp正向 loxP位点
与目的基因一起被导入叶绿体基因组, Cre则
通过农杆菌介导转化被导入到核基因组, 随后
再通过叶绿体信号肽进入到叶绿体中。这个
方法的缺点是叶绿体标记基因被去除后, Cre
还保存在核基因组中, 所以后续工作还要通过
子代的分离去除 Cre,非常繁琐。最近, 美国
的Maliga研究组报道了一个瞬间表达CRE重
组酶的新方法, 并获得了约10%的消除标记
基因的叶绿体转基因烟草(Lutz et al., 2006)。
这种方法对于其他植物是否有效, 还有待进一
步验证。
另外需要注意的是, 由于叶绿体不能进行
糖基化反应, 所以功能涉及糖基的糖基化蛋白不
适合用叶绿体转基因植物进行生产。
4 展望
叶绿体转基因植物以其高效、环保的巨
大优势, 在生物反应器领域呈现出诱人的发展前
景。美国在 2001年成立了以叶绿体转基因植
物生产药用蛋白为主打产品的公司, 并取名为
“Chlorogen”。植物叶绿体将成为疫苗、药用
蛋白和工业用酶的生产场所, 使医药工业产品真
正成为“绿色产品”。同时, 以叶绿体转基因
植物作为生物反应器, 可望在粮食和蔬菜中大幅
度地提高人类必需的氨基酸、脂肪酸、糖类
及各种蛋白质的含量, 使叶绿体真正成为为人类
服务的“绿色工厂”。随着叶绿体基因工程
研究的不断深入, 相信叶绿体转基因植物在生物
反应器领域必将大有作为。
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(责任编辑: 于昕)
第 1 1 届国际植物组织培养和生物技术大会会讯
经国务院批准, 第 11届国际植物组织培养和生物技术大会(11th International Con-
gress of Plant Tissue Culture & Biotechnology)将于 2006年 8月 13日至 18日在北京国
际会议中心举行。此次盛会由中国科学院和北京大学主办, 国家自然科学基金
委员会和科技部中国生物技术发展中心协办。
本届会议研讨的内容包括：植物分子生物学、功能基因组学、代谢工程、植
物转化、植物发育、作物抗性的分子调控、信号转导、作物品种改良、禾谷类
作物生物技术、经济作物生物技术、药用和园艺植物生物技术、组织培养在生
物多样性保存中的作用、植物生物反应器、分子药学、分子育种、转基因植物
的经济价值、生物技术领域里的知识产权、生物安全与大众对转基因植物的接
受程度、与生物技术相关的生物信息以及技术转让等。
本届大会将是国际生物学界重要的学术活动之一。届时将邀请 4~5位诺贝尔
奖获得者以及国内外约 1 5 0 位在组织培养、生物学和生物技术领域从事前沿研
究工作的学者和专家作报告。这些科学家和专家将以 4 场全体会议和 30 多场不
同内容的小型讨论会的形式作学术报告。大会预计将有 2 000 人参加此次会议,
并有来自不同国家和地区科研人员的 400~500个展板演示。
会议期间还将举办与生物技术相关的产品及技术展览会, 展览会的总面积约
为 2 000平方米。届时, 将有数十家享誉世界的各国公司到会展示他们的新产品
和新技术。
会议详细信息请浏览 http://www.genetics.ac.cn/iaptcb.htm
联系人：赵庆华 电话：010-64838095 传真：010-64878314
Email: qhzhao@genetics.ac.cn
中国科学院遗传与发育生物学研究所 IAPTC&B 办公室