全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 5
May, 2015
文章编号：1004-0374(2015)05-0554-04
DOI: 10.13376/j.cbls/2015073
收稿日期：2015-03-03
*通信作者：E-mail: jiang@pumc.edu.cn
细胞因子风暴：急性呼吸窘迫综合征中的主宰生命之手
张艳丽，蒋澄宇*
(中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室，北京100005)
摘　要：细胞因子风暴是机体对于病毒、细菌、纳米材料等外界刺激所产生的一种过度免疫。急性呼吸窘
迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)的发病原因是由于细胞因子风暴造成的肺毛细血管内皮
细胞以及肺泡上皮细胞的弥漫性损伤。多种病毒感染，如 SARS冠状病毒、2009甲型 H1N1流感病毒、禽
流感病毒，以及某些纳米材料，均可导致细胞因子风暴，进而引起 ARDS。目前临床上对于细胞因子风暴
与 ARDS尚无特异性治疗手段，多采用给予抗感染药物、糖皮质激素等非特异性联合治疗措施。靶向治疗，
如应用单克隆抗体、核酸适配体或特异的重组蛋白等措施，是未来的治疗方向。
关键词：细胞因子风暴；急性呼吸窘迫综合征；禽流感病毒
中图分类号： R563 文献标志码：A
Cytokine storm in ARDS
ZHANG Yan-Li, JIANG Cheng-Yu*
(State Key Laboratory of Medical Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences,
Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100005, China)
Abstract: Cytokine storm is an excessive immunity for the exposure to the viruses, bacteria, nano materials and et
al. Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is characterized by the diffuse damage of capillary endothelial cells
and alveolar epithelial cells, due to the cytokine storm in the lung. A variety of viral infections, such as SARS
coronavirus, 2009 H1N1 influenza virus, avian influenza virus, and some nanomaterials, can lead to cytokine storm,
thereby causing ARDS. No specific treatment for cytokine storm and ARDS has been available. Targeted therapy,
such as monoclonal antibodies, aptamers, or specific recombinant protein, is potential therapeutic method in the future.
Key words: cytokine storm; ARDS; avian influenza virus
蒋澄宇，北京协和医学院生物化学与分子生物学系教授，系主任；中国医
学科学院基础医学研究所研究员，副所长，北京协和医院双聘教授。先后获教
育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者，中国青年女科学家等荣誉
称号。蒋澄宇教授长期致力于呼吸系统肺损伤相关疾病，尤其是严重呼吸窘迫
综合征分子致病机理的解析及防护药物的研发，阐述了 SARS冠状病毒，禽流
感等流感病毒，Ebola及微纳米颗粒等的分子致病机理。研究成果以第一作者和
通讯作者发表在 Nature、Nature Medicine、Molecular Psychiatry、Cell Research、
Nature Communications等杂志上，SCI他引 3 000余次，并获得多国专利，部分
专利曾独家转让跨国制药公司和生物技术公司。
张艳丽，等：细胞因子风暴：急性呼吸窘迫综合征中的主宰生命之手第5期 555
细胞因子风暴，又称为细胞因子瀑布级联
(cytokine cascade)，或高细胞因子血症 (hypercy-
tokinemia)，最早由 Ferrara等 [1]于 1993年在移植
物抗宿主病 (graft-versus-host disease, GVHD)中提
出，是机体对于病毒、细菌、纳米材料等外界刺激
所产生的一种过度免疫。细胞因子风暴中，细胞因
子与中性粒细胞、巨噬细胞之间通过特定的正反馈
机制，使多种细胞因子在组织、器官中异常升高，
最终导致单器官或多器官损伤、功能衰竭而死亡 [2]。
急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome,
ARDS)是临床常见危重症，其发病急、病情重、治
疗手段有限，病死率高达 40%~70%。ARDS的根
本发病原因即细胞因子风暴：肺组织中炎症反应失
控，过度免疫反应使大量的免疫细胞在肺中激活、
募集。异常升高的细胞因子与过度激活的免疫细胞，
造成肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞弥漫
性损伤，大量渗出液聚集使气道阻塞，临床表现
为急性非心源性肺水肿和顽固性低氧血症 (PaO2/
FIO2≤ 300 mmHg)。目前临床公认的 ARDS诊断
标准是 2011年柏林标准，从起病时间、低氧血症、
肺水肿来源、X线胸片及其他生理学紊乱 5个方面
进行诊断 [3]。
细胞因子在病毒感染中具有重要作用。多数病
毒感染所诱导的促炎细胞因子升高，可促进机体细
胞对这些入侵病毒的清除。病毒成功清除后，促炎
细胞因子在负向免疫调控网络，如 Th2、Treg等细
胞及抗炎细胞因子的作用下，回归正常，疾病消退。
然而，在某些情况下，病毒感染却导致机体免疫调
控网络失衡，引起的细胞因子风暴导致疾病恶化。
如在感染巨细胞病毒的 IL10基因敲除小鼠中，IL-6
等促炎细胞因子的显著升高，虽然可以降低病毒载
量，细胞因子风暴却导致疾病更加严重 [4]。
多种病毒感染，如 SARS冠状病毒、2009甲
型 H1N1流感病毒、禽流感病毒，均可导致细胞因
子风暴，其重症感染患者的血清中 IL-17、IP-10、
IL-6、KC、G-CSF、GM-CSF、MCP-1、MIG等细胞
因子的水平显著增高。细胞因子风暴在上述病毒导
致的 ARDS中具有重要作用 [5-9]。这些病毒感染后
机体免疫系统的应答，本意是要将病毒清除，结果
却被病毒诱发产生了失控的过激反应，免疫调控网
络失衡、负反馈的缺失和正反馈的不断自我放大，
使得多种细胞因子异常升高，最终导致单或多器官
损伤、功能衰竭而致死。其实，最终的罪魁祸首并
非病毒本身，而是病毒劫持的机体自身免疫系统。
其过度应答酝酿成细胞因子风暴，从而造成器官损
伤，扼住了生命的咽喉。离开了宿主，病原体原本
并不能如此兴风作浪 [10]。
2003年的新发传染性疾病严重急性呼吸综合
征 (severe acute respiratory syndrome, SARS)，其病
原体 SARS冠状病毒属于冠状病毒科，冠状病毒属。
冠状病毒广泛存在于自然界，是成人普通感冒的主
要病原之一。然而为什么这种新发现的 SARS冠状
病毒，导致了远远高于其他已知冠状病毒的病死
率？细胞因子风暴在其中就发挥了重要作用。Xu
等 [7]通过对 SARS患者发病早、中 (进展期 )、晚 (终
末期 )和恢复期的血及肺与淋巴组织中的细胞因子
表达谱进行动态分析，发现 SARS冠状病毒感染诱
导以 γ 干扰素诱导 10 kD 蛋白 (Interferon-gamma
inducible protein 10, IP-10)为主要代表的炎症趋化
因子升高，导致血管内皮细胞和呼吸道上皮细胞损
伤，引起急性肺损伤。而台湾 88例 SARS患者血
清检测也证实，SARS冠状病毒诱发了 γ干扰素相
关联的细胞因子风暴，进而导致 SARS患者的免疫
病理损伤 [8]。而通过对广州部分 SARS患者进行回
顾性统计学分析发现，在确诊的重症 SARS患者中
适当使用糖皮质激素，可以降低病死率和缩短住院
时间 [11]。
2009年甲型 H1N1流感病毒导致的 ARDS，同
样以失控的过度炎症为特征。细胞因子风暴，而非
病毒感染导致了肺部损伤 [12]。研究发现，2009年
甲型 H1N1流感通过上调 IL-17、IP-10的表达而导
致 ARDS。在患者血清中，IL-17、IP-10均显著升高，
而抗 IL-17、IP-10单克隆抗体对小鼠在感染甲型
H1N1流感病毒导致的急性肺损伤模型中发挥了重
要保护作用 [13-14]。IL-17、IP-10单克隆抗体是美国针
对风湿等疾病的临床 II期和 III期试验用药，其中
诺华公司的 IL-17单克隆抗体AIN457 (secukinumab)
已经在强直性脊柱炎的临床 III期试验中获得良好
疗效。有针对性地使用已在临床应用的细胞因子的
特异性单克隆抗体，靶向治疗急性肺损伤，具有快
速、安全的优势。
Imai等 [15]发现 H5N1禽流感病毒通过 TLR4-
TRIF-TRAF6-IκB-NF-κB通路引起过度免疫，导致
ARDS，从而揭示了激素治疗 ARDS的分子病理机
制。研究发现 H5N1禽流感病毒导致宿主细胞产生
氧化应激 (ROS)，氧化应激产生了 TLR4受体的配
禽流感专题 第27卷556
体氧化磷脂 oxPAPC，肺泡巨噬细胞膜表面的 TLR4
受体被激活，通过 TRIF-TRAF6-IkB激酶释放大量
的转录因子 NF-κB，从而引起细胞因子风暴而使肺
泡损伤，导致急性肺损伤。针对 2013年爆发的
H7N9高致病禽流感，通过对 47例 H7N9肺炎患者
的血浆检测，研究者发现 H7N9感染会使患者血浆
中 Ang II的水平显著上调 [16]，并引发细胞因子风暴，
其中 MIF、SCF、MCP-1、HGF、SCGF-β 水平与
疾病严重程度相关，MIF、SCF、MCP-1、HGF、
SCGF-β、IP-10、IL-18、IFN-γ可相对独立地预测
疾病转归 (in press)。
不仅病原体可导致细胞因子风暴，经酰胺化、
羧基化等功能化基团修饰的可溶性碳纳米管纳米材
料，也可通过细胞因子风暴导致急性肺损伤，而应
用糖皮质激素则取得显著治疗作用 [17]。
目前临床上对于细胞因子风暴与 ARDS尚无
特异性治疗手段，多采用给予抗感染药物、糖皮
质激素、营养支持、人工通气辅助等非特异性联
合治疗措施。近年来有靶向治疗措施，针对于细
胞因子风暴中某种特异细胞因子进行靶向治疗，
如靶向于特异细胞因子的单克隆抗体或核酸适配体
(aptamer)，或者特异的重组蛋白，先后应用于临床。
另外，尚有新发展起来的血液净化治疗措施 [18-21]。
目前临床应用最多且最有效的辅助治疗药物仍
为糖皮质激素。糖皮质激素非特异性地抑制 ARDS
的炎症反应。糖皮质激素入血液后，大部分与皮质
素结合蛋白及白蛋白相结合成为复合体，少量游离
的激素扩散通过细胞膜而进入胞浆，与糖皮质激素
受体结合后，进入细胞核诱导或抑制炎症相关基因
的表达，发挥抗炎作用。使用激素的副作用较大，
长期使用时副作用更加明显，例如长期使用糖皮质
激素容易引起二重感染、糖尿病、骨质疏松、高血
压和骨坏死等副作用。糖皮质激素的临床应用目前
处于摸索阶段，存在较大的随意性和不确定性，缺
乏对给予患者激素治疗的起始时间点、激素个体化
应用剂量以及何时终止激素应用等关键问题进行指
导的治疗标准。
靶向治疗细胞因子风暴中的特异细胞因子，应
用其单克隆抗体以拮抗病理情况下的体液促炎因子
来减轻细胞因子风暴，或应用特异重组蛋白调节细
胞因子风暴，有希望减轻ARDS。例如，应用 TNF-α
单抗治疗败血症的临床试验中，其对死亡结局的影
响减少 3.5%左右 [21]。粒细胞集落刺激因子 G-CSF
可促进粒细胞的成熟，调节炎症反应的进程与平衡，
在应用其重组蛋白治疗肺炎的临床试验中，有结果
显示减少了 ARDS及弥漫性血管内凝血的发生 [22-24]。
虽然目前已经进行的临床试验大多数结果并不理
想，但是随着更多单抗、重组蛋白的开发并被 FDA
批准，以及在相关的自身免疫性疾病等临床治疗试
验中取得良好疗效，以单抗、重组蛋白靶向治疗
ARDS的炎症反应仍然展现出光明前景 [21-24]。
应用指数富集的配体系统进化技术 (systematic
evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)
进行人工进化筛选出的核酸适配体，是一种特异、
高亲和性地识别靶分子的单链寡核苷酸片段 [25]。目
前已筛选出针对多种靶分子的核酸适配体，有的已
经在临床中应用并取得疗效，如靶向于凝血酶的核
酸适配体已经应用于急性冠脉综合征等疾病的 II期
临床试验 [26]。核酸适配体在分析、疾病诊断、治疗
等方面均显示出重要的应用前景，未来对于核酸适
配体筛选手段的进一步更新与改进，以发现更多特
异性、亲和力都具优异性能的新的核酸适配体，是
拓展核酸适配体应用于 ARDS治疗的关键所在。
近年来发展起来的体外血液净化，以一种非特
异、广谱的方法，非靶向地去除掉血液中的细胞因
子，调节过度激活的免疫反应，并促进免疫重建，
目前尚需更多的临床数据支持其推广 [18]。
细胞因子风暴在 ARDS中扮演着重要的角色，
目前尚无特异性治疗手段。对于其发生、发展机制
进行深入研究，找到调控免疫平衡的节点，从而控
制细胞因子风暴的产生、进展，减轻肺毛细血管内
皮细胞以及肺泡上皮细胞的损伤，是最终达到有效
治疗 ARDS的途径。
[参　考　文　献]
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