全 文 ：第26卷 第7期
2014年7月
Vol. 26, No. 7
Jul., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)07-0773-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014109
收稿日期：2013-10-09； 修回日期：2013-12-05
基金项目：国家自然科学基金项目（31000960）；云
南省科技创新平台计划（2012DA002）
*通信作者：E-mail: yuzhusong@kmust.edu.cn；Tel:
0871-65939528
真菌防御素plectasin研究进展
王　梅，刘　娃，朱　赫，宋玉竹*
(昆明理工大学生命科学与技术学院，昆明 650500)
摘　要：抗生素耐受现象日益严重，迫切需要研发新型抗菌药物。Plectasin是第一例报道的真菌防御素，
其抗菌谱窄，仅对革兰氏阳性菌具有强大的杀菌活性，对其进行结构改造可进一步提高其抗菌作用特异性。
Plectasin抗菌机制明晰，作用于细胞壁合成。其药物代谢动力学研究较为透彻，同时可在体外高产量表达
且活性更高。这些研究为其应用提供了理论基础。综上，plectasin具有极大的临床应用潜力。
关键词：plectasin；抗菌活性；药代动力学
中图分类号：Q516；R978.1　　文献标志码：A
Research advances in plectasin, a fungal defensin
WANG Mei, LIU Wa, ZHU He, SONG Yu-Zhu*
(Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China)
Abstract: With the growing antibiotic resistance, there are urgent demands to develop novel antimicrobial agents.
Plectasin is the first reported fungal defensin with strong and specific bactericidal activity against gram-positive
bacteria. Structural reconstruction to plectasin can enhance its specificity to bacteria. It can inhibit synthesis of cell
wall, to further kill bacteria. Moreover, there are many studies about its pharmacokinetics and in vitro expression
with high yields and high activity. All these results provide a theoretical basis for its clinical application.
Accordingly, plectasin has great potential to be developed as an antimicrobial agent.
Key words: plectasin; bactericidal activity; pharmacokinetics
抗生素对感染性疾病的治疗发挥了重要作用，
但由于抗生素滥用，耐药菌株不断增加，现已出现
多种超级细菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)、
耐万古霉素的金黄色葡萄球菌 (vancomycin-resistant
Staphylococcus aureus, VRSA)[1-3]，因而寻找新型抗
菌物质取代或辅助传统抗生素以应对细菌耐药性问
题至关重要。抗菌肽因具有高效杀菌活性和独特的
作用机制，被认为是有望投入临床使用的新型抗菌
物质之一。
抗菌肽来源广泛，在哺乳动物、昆虫、鱼类、
两栖动物、植物、真菌等自然界的大多数物种中均
有存在。防御素 (defensins)是广泛存在于生物体中
的一类内源性抗菌肽，富含半胱氨酸，具有抗细菌、
真菌、病毒、肿瘤等功能，在抵御病原感染中发挥
重要作用 [4]。Plectasin是 2005年Mygind等 [5]从腐
生子囊菌 (Pseudoplectania nigrella)的分泌蛋白中分
离的首例真菌防御素。Plectasin对革兰氏阳性细菌
具有广谱抗菌活性，与传统抗生素之间不存在交叉
耐受性，作用机制清晰，且对人的细胞没有毒害作
用 [6]，这些特性使 plectasin具有极大的临床应用潜
力。目前，关于 plectasin的功能、作用机理、基因
工程表达、结构改造及药代动力学分析等方面已有
广泛的研究，为 plectasin的临床应用奠定了坚实的
理论基础。
生命科学 第26卷774
1　Plectasin的结构
Plectasin的一级、二级和三级结构与蜘蛛、蝎子、
蜻蜓、贻贝防御素的结构相似 (图 1)[7-8]。Plectasin
前体由95个氨基酸残基组成，包含信号肽序列 (1~23
位残基 )、前片段 (24~55位残基 )和 40个氨基酸残
基组成的成熟肽 (56~95位残基 )。成熟的 plectasin
相对分子质量为 4.4 kDa，含有 5个赖氨酸、2个组
氨酸和一个阴离子四肽 (DEDD)以及 6个半胱氨酸
(形成三对二硫键，配对方式为 C1-C4，C2-C5，
C3-C6)。其与无脊椎动物的防御素具有 50%~55%
的相似性，与哺乳动物的 α-和 β-防御素无相似性。
Plectasin的净电荷在 +1与 +3之间变化，这主要取
决于序列中两个组氨酸的离子状态，等电点为 7.77，
中性条件下溶解度低。Plectasin的二级结构由 N-
末端的一个 α-螺旋、C-末端两个反平行的 β-折叠
以及两者之间的Loop区组成。核磁共振光谱 (NMR)
和 X-射线晶体学研究显示，plectasin的空间结构
由三个结构域组成 (N-末端 Loop环、两亲性 α-螺
旋中心、C-末端为两条反向平行的 β-折叠 )，形成
典型的 CSαβ基序。其中 α-螺旋通过两对二硫键与
β-折叠的一条链稳定相连，而 N-末端的 Loop环则
通过一对二硫键与 β-片层的另一条链相连 [9-11](见
图 1)。2008年，Zhu [12]通过生物信息学手段鉴定
得到 25种真菌防御素类似肽，为揭示防御素类抗
菌肽的遗传进化奠定了基础，进一步分析显示菌丝
霉素属于AITDs (antibacterial ancient invertebrate-type
defensins)，可能处于防御素起源的早期阶段。
2　Plectasin的生物学活性
抗菌肽对真菌、原虫、病毒及癌细胞具有广谱
高效生物活性，因而具有广泛的应用前景，但也有
学者指出抗菌肽的广谱生物活性可能会导致正常菌
群的失衡，引起严重的治疗后并发症等副作用 [13-15]。
Plectasin抗菌谱较窄，仅对革兰氏阳性菌有活性。
经改造后的类似物 NZ2114和 Agplectasin (rAgP)抗
菌谱比 plectasin更窄，甚至专一作用于 S. aureus，
低浓度下杀菌效率高 [16]。这种特性可用于窄谱抗菌
物质的开发。
2.1　Plectasin的抗菌活性
体外研究表明，plectasin对几种革兰氏阳性细
菌具有抗菌活性，特别是肺炎链球菌 (Streptococcus
pneumonia)、S. aureus、表皮葡萄球菌 (Staphylococcus
epidermidis)，包括临床分离的 90种不同血清型的 S.
pneumonia和临床耐药菌株 [5]。Plectasin对 MRSA
的最小抑菌浓度 (minimal inhibitory concentrations,
MICs)为 16~32 mg/L，而对单核细胞增生李斯特
菌 (Listeria monocytogenes)的MIC值为 64 mg/L [17]。
Plectasin对敏感菌株的MICs和最小杀菌浓度 (minimal
bactericidal concentrations, MBCs)值相一致，表明它
具有杀菌活性 [17]。此外，重组的 plectasin具有良好
的理化稳定性，在 pH 2.0~10.0范围内对 S. aureus具
Spider：AB041815.1；Tick：FJ222579.1；Dragonfly：P80154；Scorpion：P41965和1MTX；Plectasin：Q53I06和1ZFU；
Mussel：JN036432.1和1FJN；Butterfly：1OZZ1ZFU；Mussel：JN036432.1和1FJN；Butterfly：1OZZ。
图1 Plectasin与无脊椎动物防御素的结构相似性
王　梅，等：真菌防御素plectasin研究进展第7期 775
有抑菌活性；100 ℃处理 1 h后仍可抵抗木瓜蛋白
酶和胃蛋白酶的降解 [18]。
在小鼠模型中，plectasin能有效治疗由肺炎链
球菌引起的腹膜炎和肺炎，与青霉素和万古霉素的
杀菌效果相当。注入单剂量的 plectasin分子可明显
增强动物的生存能力，并能快速减轻机体负担 [19]。
更重要的是，plectasin在生理离子强度下也具有杀
菌作用，而大多数脊椎动物防御素只有在体外非常
低的离子强度下才会发挥作用，这对于 plectasin在
临床上的开发应用具有重要的意义。
2.2　NZ2114的抗菌活性
NZ2114 是 plectasin 结构改造后的类似物，
相比于 plectasin有 3个氨基酸的改变 (D9N、M13L、
Q14R)[20]。NZ2114对葡萄球菌 (Staphylococcus)、S.
pneumonia、溶血性链球菌 (Streptococcus hemolyticus)
的体外抗菌活性优于 plectasin [21-22]。对甲氧西林敏
感金黄色葡萄球菌 (methicillin-sensitive Staphylococcus
aureus, MSSA)和MRSA，NZ2114的活性是 plectasin
两到三倍。与传统的抗生素相比，NZ2114的活性
(0.028~0.9 μmol/L)比氨苄青霉素 (1.35~172.50 μmol/L)
和万古霉素 (0.71~5.67 μmol/L)强，同时还拥有抗生
素后效应 (postantibiotic effect, PAE)[23]。此外，NZ2114
发挥作用迅速，可于 2 h内杀死 90%以上 S. aureus
(ATCC25923)和 99%的MRSA (ATCC43300)，且在
一些动物模型如兔脑膜炎、鼠腹膜炎、鼠腿部感染
中具有良好的效果；在实验兔感染性心内膜炎 (IE)
模型中，对 MRSA株 (ATCC33591)的疗效比万古
霉素好，与达托霉素相似，停药后未引起细菌复发，
而万古霉素与达托霉素停药后细菌数继续增加 [22]。
NZ2114因其抗菌谱窄、低浓度下杀菌效率高，可
作为预防和治疗 S. aureus感染的一种新型潜在抗微
生物药剂，特别是用于MRSA导致的感染。
2.3　rAgP (Agplectasin)的抗菌活性
rAgP (Agplectasin)是将 AgrD1信息素融合到
plectasin氨基末端的新型特异性的靶标抗菌肽 [24]。
Agr可调节葡萄球菌胞外蛋白的生成，包括胞外酶、
毒素、表面蛋白和其他毒性因子 [25]。绝大多数 S.
aureus含有 AgrD1信息素，这是选择 AgrD1作为
靶标区域的主要原因 [26]。rAgP具有突出的靶向能
力，能特异性地杀灭 S. aureus，而对 S. epidermidis
和益生菌，如乳酸链球菌 (Streptococcus lactis)、凝
结芽胞杆菌 (Bacillus coagulans)几乎无影响。同时，
rAgP对 S. aureus的高特异性可以降低杀菌所需的
有效浓度，从而最大限度地降低使用剂量 [27]。rAgP
对 MRSA、S. aureus等 20个临床菌株也具有高的
杀菌活性，其MICs范围为 0.37~2.96 μmol/L。rAgP
在MH培养基或人血液中 10 h内，几乎杀死所有 S.
aureus (ATCC25923)和 MRSA (ATCC43300)。与
plectasin类似，rAgP在大范围 pH值和温度下同样
具有相对稳定和较好的抗菌活性 [24]。rAgP安全性
好，可避免广谱抗菌活性可能造成的副作用，在未
来的临床应用中有可能发展成为一种新型特异治疗
S. aureus感染的抗菌药物。
2.4　毒理学研究
抗菌肽在高效杀菌的同时也可能作用于高等有
机体，包括人体细胞，细胞毒性是抗菌肽应用中的
一个限制因素。Plectasin及其类似物具有良好的安
全性，不会对鼠的 L929成纤维细胞、人的表皮角
蛋白细胞、红细胞、支气管细胞以及肺细胞产生毒
性 [28-29]，也不会诱导白细胞介素 8 (IL-8)在细胞中
的转录 [7]。rAgP在浓度为 512 μg/mL时，仅引起人
类 1%血细胞的溶血。这些数据均证实了 plectasin
无明显的细胞毒性。由于 plectasin及其类似物在
抗菌上表现出巨大的优势，因而在 S. aureus和 S.
pneumoniae感染的临床治疗中，plectasin可能是一
个潜在的替代传统抗生素的候选药物。
3　Plectasin作用机制
Plectasin对细胞壁生物合成过程起作用，靶向
作用于细菌细胞壁 Lipid II的前体。枯草芽孢杆菌
(Bacillus subtilis)生长动力学表明，plectasin的动力
学行为与细胞壁干扰因子 (万古霉素、青霉素、杆
菌肽等 )相似，与快速溶解细胞膜的因子 (多黏菌素、
novispirin等 )不同，这提示 plectasin通过干扰细胞
壁的生物合成起作用 [7]。Plectasin对大分子生物合
成途径影响机制的研究显示，plectasin并不抑制蛋
白质的合成以及氨基酸的形成过程，而是抑制葡糖
胺细菌肽聚糖的前体物质参与的细胞壁形成。之后
的胞壁体外合成实验表明，plectasin不抑制细胞壁
合成相关酶系的活性，而是与 Lipid II以 1:1的化
学计量结合。NMR测定的三维结构分析显示，F2、
G3、C4和 C37这 4个残基参与了 Lipid II中的焦
磷酸盐形成氢键 [7]。Plectasin的作用机制明晰，为
其临床应用提供了必要的理论基础。
4　Plectasin代谢动力学研究
正确理解和应用抗菌药代动力学 (pharmaco-
kinetics, PK)和药效学 (pharmacodynamics, PD)原理，
生命科学 第26卷776
设计最佳给药方案有利于临床抗菌药物清除病原
菌，获得最大疗效并将不良反应降至最低，还可减
少耐药菌的产生，同时可提高患者的顺应性，减轻
患者的医疗负担。药物代谢动力学研究缺乏也是抗
菌肽类药物临床应用中需解决的问题。
4.1　NZ2114药代动力学的研究
NZ2114和头孢曲松对耐青霉素的 S. pneumonia
菌株的MIC分别为 0.25 μg/mL和 0.5 μg/mL。药代
动力学分析结果显示，NZ2114渗透完整血脑屏障
的能力较弱，仅为 1.1% [16]；而在脑膜炎时，NZ2114
透过血脑屏障的能力大幅度提升至 33%，远高于头
孢曲松 (15%)和万古霉素 (13%)。NZ2114在脑脊液
中浓度高于大多数革兰氏阳性病原体的最小抑菌浓
度，包括 S. pneumonia[16,30]。NZ2114在兔血清中的
蛋白结合率为 91.6%~94.5%，这与 plectasin在人和
小鼠血清中的结合相一致。两个研究团队分别对兔、
鼠单剂量给予 NZ2114后的药代动力学进行分析，主
要包括不同剂量半衰期 (T1∕2)、血药峰浓度 (Cmax)及
血药浓度时间曲线下面积 (AUC0-t)，结果显示鼠中
NZ2114的半衰期要明显大于兔，如 10 mg/kg剂量
下鼠的 T1∕2为 63 h，而兔仅为 2.67 h(表 1)
[22,31]。NZ2114
在鼠皮下单剂量给药血清中的蛋白结合率约为
80%。同时， NZ2114具有较长时间的抗生素后效应，
可能会提供优势给药策略。可见，NZ2114有望成
为治疗中枢神经系统感染的新候选药物，包括治疗
耐青霉素的肺炎球菌性脑膜炎。
4.2　抗药抗体(antidrug antibodies, ADAs)对plec-
tasin药代动力学的影响
部分抗体能通过改变药物的药代动力学来影响
一些相应的生物效应和毒性 [32-33]。与常规抗生素比
较，plectasin是一种生物大分子，具有导致机体产
生抗药抗体的可能。小鼠经皮下单次注射 plectasin
后，5 d内未产生 ADAs，30 d后全部动物产生明显
的ADAs。体外活性研究表明，单独免疫 plectasin后，
小鼠血清对 plectasin的抗菌活性未产生明显影响
(P>0.05)，plectasin与弗氏不完全佐剂共同免疫小
鼠后的血清 (含高浓度的抗 plectasin抗体 )也仅在
plectasin浓度为 5 μg/mL时显著影响其活性 [33]。进
一步在腹膜炎动物模型中的研究显示，皮下注射
plectasin对已产生 ADAs的腹膜炎小鼠仍具有良好
的疗效，与不具有 ADAs的小鼠之间无显著性差异
(P>0.05)。药物代谢动力学研究显示，ADAs值较
高的小鼠 plectasin平均半衰期为 51 min，而 ADAs
值较低的小鼠平均半衰期为 38 min，与不含有
ADAs的动物 (42~47 min)无显著性差异 (P>0.05)[33]。
可见，机体虽可产生抗 plectasin的抗体，但 ADAs
不影响 plectasin的治疗效果及药代动力学特征 [33]。
同时，plectasin也不会导致荨麻疹、红斑、瘙痒等
过敏反应 [34]。
5　Plectasin的高效表达
能否生产出高产量、高活性和高纯度的产物是
蛋白多肽类药物在商业上发展的限制因素。2003年，
Schnorr等 [35]在米曲霉中表达 plectasin，其表达量约
为 50 mg/L。2010年，Jing等 [36]在 E. coli表达系统中，
优化 plectasin编码序列并克隆到载体 pET32a(+)上，
在 E. coli中作为硫氧还蛋白 (Trx)融合蛋白表达，每
升细胞培养液中融合蛋白产率约为 92 mg，从 92 mg
融合蛋白获得 3.5 mg重组 plectasin多肽。2011年，
Zhang等 [18]应用密码子优化基因编码 plectasin，合
成并克隆到 pPICZaA表达载体上，在毕赤酵母 X-33
(P. pastoris X-33)株中表达。经过120 h诱导重组酵母，
总分泌蛋白量达 748.63 mg/L，plectasin在 P. pastoris
中的产量占总分泌蛋白的 71.79%，达 537 mg/L 左右。
在毕赤酵母与大肠杆菌中的高效表达为 plectasin活
性优化、结构改造提供了理论依据，为其在治疗感
染性疾病应用方面奠定了基础，同时为 plectasin的
大规模制备提供了参考依据。
6　结语
S. pneumoniae、S. aureus具有严重危害，且耐
药较为严重，近年来发现的 plectasin及其改造产物
对 S. pneumoniae、S. aureus具有显著的活性。Plec-
tasin是一种对革兰氏阳性细菌具有高效杀菌效力的
真菌防御素，其抗菌机制明晰，且 plectasin及
plectasin类似物 NZ2114药代动力学获得了广泛的
研究；此外，对 plectasin的体外高效表达研究也较
为深入。这些研究对 plectasin的应用进行了全面的
探索，克服了肽类药物开发中的障碍，为 plectasin
的临床应用奠定了坚实的基础。目前 Novozyme公
司与 Sanofi-Aventis公司已经进行合作，对 NZ2114
表1 NZ2114兔和鼠皮下单剂量给药血清药物动力学[22,31]
兔NZ2114 (mg∕kg) 鼠NZ2114 (mg∕kg)
5 10 20 10 40 160
T1∕2 (h) 2.13 2.67 2.00 21 63 126
Free Cmax (μg∕mL) 1.78 3.30 8.44 0.38 0.62 1
Free AUC0-∞ (μg·h/mL) 3.09 4.26 10.30 17 79 204
王　梅，等：真菌防御素plectasin研究进展第7期 777
应用于治疗严重的革兰氏阳性菌感染进行研究，它
有望成为新型抗感染药物。
[参　考　文　献]
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