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The research progress of miRNA-155 in the process of pathogenic microorganism infection

miR-155在常见病原微生物感染中的研究进展



全 文 :第26卷 第7期
2014年7月
Vol. 26, No. 7
Jul., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号:1004-0374(2014)07-0751-05
收稿日期:2014-01-17;修回日期:2014-02-13
基金项目:国家自然科学基金项目(81071326);中南
大学本科生自由探索计划项目(2282013bks096);中南
大学2013年实验室开放基金项目
*通信作者:E-mail:tljxie@csu.edu.cn; Tel: 0731-
84805449
miR-155在常见病原微生物感染中的研究进展
曾芙蓉,陈 偲,汤立军*
(中南大学生命科学学院分子生物学系,长沙 410078)
摘 要: microRNAs (miRNAs)是一类长度为 17~25 nt,进化上保守的非编码单链小 RNA,成熟的 miRNAs
通过碱基互补配对的方式识别靶 mRNA,并根据互补程度介导沉默复合体降解靶 mRNA或者阻遏靶 mRNA
的翻译。miR-155是 miRNAs家族中的典型代表,其不仅参与调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡,而且在
微生物感染过程及免疫炎症反应中也发挥着重要作用。将对 miR-155在常见的几种病原微生物感染过程中
发挥的作用做系统综述。
关键词:miR-155;病毒感染;细菌感染;宿主细胞
中图分类号:Q71;R37  文献标志码:A
The research progress of miRNA-155 in the process of
pathogenic microorganism infection
ZENG Fu-Rong, CHEN Cai, TANG Li-Jun*
(Department of Molecular Biology, School of Life Science, Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: microRNAs (miRNAs) are a class of evolutionarily conserved, single-stranded, non-coding RNA
molecules consisting of 17~25 nt. Mature miRNAs can recognize the target mRNA through base pairing. They
degrade target mRNA or suppress gene translation according to the complementary extents. MiR-155 is a typical
representative of miRNA family. It can not only regulate cell proliferation, differentiation and apoptosis, but also
play an important role in various microbial infection, immune and inflammation response. This review will highlight
the function of miR-155 in the process of infection with several pathogenic microorganisms.
Key words: miR-155; viral infection; bacterial infection; host cells
MicroRNAs (miRNAs)是一类进化上非常保守
的非编码单链小 RNA,约 17~25 nt,由一段具有发
夹环结构且长度为 70~80 nt的单链 RNA前体剪切
生成,其茎部保守性较强,环部存在较多突变位点。
1993年,在秀丽线虫体内首次发现 miRNA,其具有
抑制 lin-14基因表达的功能,因而被命名为 lin-4[1]。
2000年,第二个 miRNA分子 let-7在秀丽线虫中亦
被发现 [2]。过去近 20年中,对 miRNA的研究取得
了重大进展,它们在动植物中普遍参与各种生理过
程,如细胞增殖、分化、凋亡、代谢等 [3]。miR-
155定位于人类 21号染色体上 B细胞非编码基因
整合集群 (B-cell integration cluster, BIC)的第三个外
显子内,其表达与 BIC基因转录和 miRNA生成的
加工调节相关 [4-5]。转录后的 BIC基因经加工处理
后成为 miR-155前体,进而加工成长度为 22 nt的
成熟 miR-155[6]。
miR-155参与免疫细胞的发育分化,其在活化
的 B细胞、T细胞、巨噬细胞和树突状细胞中大量
表达,它也是体内淋巴细胞发生免疫应答所必需的
因子 [7]。此外,miR-155还参与多种炎症反应,它
是巨噬细胞应答不同炎症的主要调节物质之一,已
被证明在生发中心形成、T细胞炎症、调节性 T细
DOI: 10.13376/j.cbls/2014105
生命科学 第26卷752
胞的发育中发挥重要作用,其表达与炎症刺激因子
密切相关 [8]。炎症和癌症之间有着潜在的联系,而
miR-155则起着重要的纽带作用 [9]。miR-155在人
体多种癌症中,如甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、宫
颈癌、胰腺癌、肺癌等实体瘤中高表达 [10]。miR-
155与肿瘤发生、发展及预后密切相关,能通过与
靶基因相互作用,影响特殊的信号转导通路,调节
肿瘤细胞的增殖与分化,被认为是癌性微小 RNA,
为肿瘤的诊断和治疗开辟了新的途径 [11]。目前对
miR-155的功能研究,尤其是其在微生物感染中的
作用也越来越受到重视,它不仅参与多种病毒感染
的调控,而且在多种细菌如结核分枝杆菌、幽门螺
旋杆菌、李斯特氏菌等感染中发挥着重要调节作用。
本文将对 miRNA-155在微生物感染过程中的作用
作系统综述。
1 miR-155与病毒感染
miR-155可参与调控病毒感染如肝炎病毒、人
类 T细胞白血病病毒、人类疱疹病毒感染等,其在
病毒感染中主要通过影响病毒的 DNA复制和
mRNA翻译以调节宿主细胞抗病毒免疫反应 [12]。
1.1 miR-155与肝炎病毒感染
丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV)引起的
慢性肝炎是肝硬化、肝癌及肝外疾病的主要原因。
Bala等 [13]研究表明,慢性丙型肝炎患者血清中
miR-155 表达上调,且血清中的 miR-155 量与
cHCV颗粒呈正相关关系,提示 miR-155可作为丙
型肝炎病毒引起的肝细胞损伤指标。慢性 HCV感
染过程中,丙型肝炎病毒核心 NS3和 NS5蛋白可
调控受体细胞 miR-155的表达及 TNFα分泌,并且
HCV诱导上调的 miR-155可通过激活肝细胞中
Wnt信号通路促进肝细胞的增殖 [14]。另外,Sidor-
kiewicz等 [15]检测经 α-干扰素和利巴韦林治疗后的
丙肝患者血清、外周血单核细胞中 HCV RNA含量
以及 BIC基因表达,结果显示血清和外周血单核细
胞中均含有 HCV RNA的患者中,其外周血单核细
胞中 BIC基因均过表达;仅在外周血单核细胞中含
有 HCV RNA的患者中,83%的患者外周血单核细
胞中 BIC基因过表达;当清除血清和外周血单核细
胞中的 HCV RNA后,BIC基因表达量降低,这些
表明了 BIC基因的表达与患者血清和外周血中
HCV颗粒有密切关系;而 Jiang等 [16]则进一步研
究发现,上调的 miR-155能解除 IL-10、TGF-β对
TLR-3所介导的抗病毒反应的抑制作用,从而增强
机体的抗病毒能力。
此外,miR-155在抗 HBV感染中也发挥着一
定的调控作用。Su等 [17]研究表明,miR-155能通
过作用于细胞因子信号抑制因子 1 (suppressor of cyto-
kine signaling 1, SOCS1)而增强机体细胞信号转导
与转录激活因子 1 (signal transducer and activator of
transcription 1, STAT1)和 STAT3的磷酸化,激活
JAK/STAT信号通路从而增强先天性免疫细胞对乙
肝病毒的免疫作用,抑制肝细胞中乙肝病毒的感染。
1.2 miR-155与人类T细胞白血病病毒感染
人 T细胞白血病病毒 (human T-cell leukemia virus,
HTLV)是一类逆转录 RNA病毒,分为 I型 (HTLV-I)
和 II型 (HTLV-II),分别是 T细胞白血病 (adult T-cell
leukemia, ALT)和毛细胞白血病 (hairy cell leukemia,
HCL)的病原体。HTLV-I可通过血液、性接触、母
婴等途径传播,HTLV-I感染的宿主细胞中 miR-155
异常表达。Tomita[18]研究发现,HTLV-I感染 T淋
巴细胞后,miR-155的表达上调,然而通过 miR-
155抑制剂可抑制 miR-155表达从而抑制 HTLV-I
阳性的 T细胞系的生长,但对 HTLV-I阴性的 T细
胞系无影响作用,表明 miR-155在 HTLV-I感染的
白血病中扮演着重要角色。Wang等 [19]研究表明,
在 HTLV-I感染中干扰素调节因子 4 (interferon regu-
latory factor 4, IRF4)通过上调 BIC基因的表达从而
促进细胞增殖、抑制凋亡,并且确定了 IRFs所调
节的第一个 miRNA基因——BIC基因,同时为探
索 HTLV-I病毒通过 IRF/BIC途径促进癌变的分子
机制提供了依据。
1.3 miR-155与人类疱疹病毒感染
人类疱疹病毒 (Epstein-Barr virus, EBV)是一种
普遍存在的病毒,与 Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌以及
淋巴增殖性疾病密切相关。EBV能诱导被感染细胞
中 miRNA表达谱发生不同模式的改变,其中 miR-
155是最具代表性的 miRNA分子之一。Cameron
等 [20]通过微阵列技术与定量 PCR分析发现,miR-
155在 I型与 III型 EBV潜伏期的宿主细胞中表达
增加,提示 miR-155可作为由 EBV引起的癌症的
检测指标。Espinoza等 [21]研究发现,白藜芦醇能
抑制 EBV感染的 B细胞中 miR-155的表达,从而
抑制 EBV的恶性转化作用。Kim等 [22]发现 EBV
潜伏膜蛋白 1 (latent membrane protein 1, LMP1)通
过 miR-155介导 Akt活化及上调Mcl-1,从而使得
B细胞淋巴瘤患者细胞免受由利妥昔单抗所诱导的
细胞凋亡。
曾芙蓉,等:miR-155在常见病原微生物感染中的研究进展第7期 753
1.4 miR-155与其他病毒感染
miR-155除参与调控上述几种病毒感染宿主细
胞外,同样参与其他多种病毒的感染。博尔纳病毒
(Borna disease virus, BDV)是一种致病机制目前尚
不清楚的病毒,其主要感染神经细胞而导致感染者
出现精神分裂及双相感情障碍表现。正常情况下,
miR-155通过靶向 SOCS1和 SOCS3促进 I型干扰
素的表达。BDV持续感染人少突胶质细胞后通过
编码磷蛋白抑制 miR-155的表达,从而抑制 I型干
扰素的生成,进而抑制机体对BDV产生免疫反应 [23]。
Zawislak等 [24]利用小鼠巨细胞病毒 (mouse cytome-
galovirus, MCMV)感染野生小鼠以及 miRNA-155
基因定位敲除的小鼠,观察 NK细胞成熟及其稳态
情况。他们发现MCMV感染淋巴组织和非淋巴组
织后,野生小鼠体内激活的 NK细胞中 miR-155表
达上调,并通过 STAT4信号对促炎细胞因子 IL-12
和 IL-18信号作出应答,而缺乏 miR-155的 NK细
胞出现严重的损伤效应,表明 miR-155可调节 NK
细胞抗病毒感染。Swaminathan 等 [25] 研究发现
HIV-1感染巨噬细胞后,可通过细胞表面 Toll样受
体 (Toll-like receptors, TLR)上调 miR-155,而抑制
HIV-1前期整合复合物核输出时所依赖的一些因子
(ADAM10、TNPO3、Nup153、LEDGF/p75)的表达,
从而发挥抗 HIV-1感染的作用。Bolisetty等 [26]发
现网状内皮增生病病毒株 T (reticuloendotheliosis
virus strain T,REV-T)诱导的 B细胞淋巴瘤中 miR-
155表达水平异常升高,过表达的 miR-155降低了
内源性组蛋白去甲基化酶 JARID2 (jumonji, AT-rich
interactive domain 2) mRNA的表达,而过表达的
JARID2能加速细胞凋亡,表明 miR-155通过下调
JARID2抑制肿瘤细胞凋亡。上述研究结果均表明
miR-155参与众多病毒对宿主细胞的感染,并在抗
病毒过程中发挥着重要作用。
2 miR-155与细菌感染
miR-155不仅参与病毒感染的调控,同样在细
菌感染过程中扮演着重要角色。miR-155不仅在由
致病菌引起的宿主细胞增殖 /分化 /凋亡途径紊乱
中发挥重要作用,而且 miR-155也能引发某些宿
主细胞与微生物的相互作用,从而维持机体内的各
种微生物间及宿主与微生物间的免疫和代谢的动
态平衡,但失去动态平衡可诱导机体向病理非稳态
转变 [27]。
2.1 miR-155与结核分枝杆菌
结核病 (Tuberculosis)是严重威胁人类健康的
一种常见疾病,其在全球范围内的发病率呈不断增
长的趋势,已成为严重的公共卫生问题。目前,国
内外关于 miR-155与结核分枝杆菌 (Mycobacterium
tuberculosis, MTB)方面的研究甚少。Wu等 [28]研究
表明,受结核分枝杆菌感染的患者外周血单核细胞
中 miR-155的表达水平显著高于正常对照组,提示
miR-155可作为结核分枝杆菌感染的一个潜在诊断
标记物。Kumar等 [29]研究发现,miR-155在结核分
枝杆菌感染的巨噬细胞中表达上调,并能降低 BTB-
CNC同源体 1 (BTB and CNC homology 1, Bach1)以
及含有 SH2结构域的肌醇 5磷酸酶 (SH2-containing
inositol 5-phosphatase, SHIP1)的表达。Bach1能抑制血
红素氧合酶 1 (heme oxygenase-1, HO-1) 的表达,
SHIP1能抑制 AKT活性,而 HO-1和 AKT都是结
核分枝杆菌生存所必需的因子,因此结核分枝杆菌
通过上调 miR-155来减少 Bach1和 SHIP1的表达,
进而减少对 HO-1和 AKT的抑制作用,从而为自
身的生存提供有利条件。Ghorpade等 [30]研究表明
在牛分枝杆菌感染过程中,miR-155通过调控 Toll
样受体参与 PI3K、MAPK、NF-κB等信号通路,进
而调控巨噬细胞对结核分枝杆菌的免疫反应。另外
本研究小组的初步实验结果表明,巨噬细胞受鸟结
核分枝杆菌感染后,miR-155表达水平明显升高。
2.2 miR-155与幽门螺旋杆菌
幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori, HP)感染是慢
性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织
(mucosa associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤和
胃癌的主要致病因素。在由幽门螺杆菌引起的各种
疾病中,miR-155能负调控感染引起的炎症,包括
慢性胃炎和结肠炎等,且能抑制巨噬细胞感染幽门
螺旋杆菌后由 DNA损伤引起的凋亡 [31-33]。miR-155
通过作用于髓样分化因子 -88 (myeloid differentiation
factor-88, MyD88)实现其负调控作用 [34]。Saito等 [35]
通过分析 miRNA表达谱探讨MALT淋巴瘤的分子
发病机制,发现幽门螺杆菌感染 C57BL/6小鼠后,
小鼠胃黏膜上皮细胞中的 miR-155表达上调,进一
步研究发现其通过与凋亡因子 TP53INP1的 mRNA
的 3′ UTR结合,抑制 TP53INP1的表达,从而在
胃 MATL 淋巴瘤的发病中发挥重要的促进作用。
2.3 miR-155与李斯特氏菌
单核细胞增生李斯特氏菌 (Listeria monocyto-
生命科学 第26卷754
genes)是革兰氏阳性兼性细胞内病原体,可使免疫
力低下者及孕妇等患严重的疾病。李斯特氏菌感染
人结肠癌 Caco-2细胞后,细胞中miR-155表达上调,
并且由于其感染而引起的机体细胞特定 miRNA表
达模式的不同在很大程度上依赖于该菌的效应蛋白
存在与否 [36]。Lind等 [37]研究发现,低表达 miR-
155的 CD8+T细胞在 TCR交联后,其促生存 Akt
通路的激活受损,进而导致小鼠抗李斯特氏菌感染
能力降低。以上研究结果表明,miR-155是李斯特
氏菌感染后 T细胞活化、机体免疫反应所不可缺少
的分子。
2.4 miR-155与其他细菌
miR-155不仅参与上述几种细菌的感染免疫过
程,在其他细菌感染免疫过程中同样表达异常,可
能参与调控宿主细胞的免疫作用。Giahi等 [38]发现
鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus GG, LGG)感
染的树突状细胞中 miR-155表达上调,提示树突状
细胞能通过 miR-155的表达调节进而在 LGG等益
生菌的感染中发挥免疫调节功能。Sharbati等 [39]通
过利用 RT-qPCR技术分析受沙门氏菌 (Salmonella)
感染后单核细胞中的 miRNAs表达谱,发现 miR-
155表达上调,并通过 TGF-β信号途径介导宿主单
核细胞对沙门氏菌感染的防御。金黄色葡萄球菌肠
毒素 B (Staphylococcus aureus enterotoxin B, SEB)处
理单核细胞后,细胞中 miR-155表达降低,而大肠
杆菌脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)处理单核细胞
后 miR-155表达增加,表明 miR-155在不同细菌导
致的炎症反应中表达不同,并且发挥的作用可能也
不相同 [40]。Clare等 [41]研究发现,miR-155缺陷小
鼠经柠檬酸杆菌 (Citrobacter rodentium)感染后,小
鼠胃肠组织中细菌繁殖增强,机体免疫反应能力下
降,易感性增强,表明 miR-155在保护机体免受管
腔细菌病原体感染的机制中发挥重要作用。Cremer
等 [42]用弗朗西斯菌 (Francisella novicida)感染 RAW
264.7小鼠巨噬细胞,用洋葱伯克霍尔德菌 (Burk-
holderia cenocepacia) 和耻垢分枝杆菌 (Mycobac-
terium smegmatis)分别感染人外周血单核细胞,实
验结果显示微生物感染后 miR-155通过 NF-κB途
径上调 Fos/Jun转录因子而发挥免疫调节作用。
3 展望
MiR-155能够在转录后抑制靶基因的翻译是典
型的多功能基因,其下游基因介导参与多种生理病
理过程,涉及到细胞增殖、分化与凋亡的调控,人
类癌症的发生与发展。miR-155在病毒、细菌等微
生物感染免疫中的调控作用也日益受到重视。微生
物入侵宿主细胞后,机体通过各种分子机制调节
miR-155的表达,一方面促进机体释放炎性因子清
除微生物,另一方面也通过负反馈调节方式抑制免
疫反应过表达,从而维持机体的稳态。目前,尚未
发现 miR-155与真菌感染方面的研究报道,值得继
续探索。研究 miR-155在不同病原微生物感染中的
具体作用机制,将为深入理解相应疾病的发生病因
及寻找分子治疗靶点奠定理论基础,为临床提供更
加简便、可靠的诊断标准,同时为 miR-155发生改
变的相关疾病的预防及治疗开辟新途径。
[参 考 文 献]
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