全 文 ：第26卷 第7期
2014年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 7
Jul., 2014
文章编号：1004-0374(2014)07-0696-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2014097
收稿日期：2014-01-15； 修回日期：2014-03-15
基金项目：山东省中青年科学家科研奖励基金计划项
目(BS2011SW049)
*通信作者：E-mail: yinmiao@sdnu.edu.cn(尹苗)；
wcf1967@yahoo.com.cn(王长法)
影响主动脉平滑肌细胞迁移的因素
范丽娟1,2，张　燕2，尹　苗1*，王长法2*
(1 山东师范大学生命科学学院，济南 250014；2 山东省农业科学院奶牛研究中心，济南 250100)
摘　要：平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cell, VSMC)的迁移对血管发育、动脉粥样硬化和术后再狭窄
等起到关键性的作用。主要从激发 VSMC迁移的关键炎性细胞因子、细胞间相互作用的核心成员、
microRNA、细胞骨架和上述各因素的迁移信号通路这几方面来综述 VSMC的迁移。
关键词：血管平滑肌细胞；迁移；影响因素
中图分类号： Q463　　文献标志码：A
Influencing factors of vascular smooth muscle cell migration
FAN Li-Juan1,2, ZHANG Yan2, YIN Miao1*, WANG Chang-Fa2*
(1 College of Life Science, Shandong Normal University, Jinan 250014, China; 2 Dairy Cattle Research Center, Shandong
Academy of Agricultural Science, Jinan 250100, China)
Abstract: The migration of vascular smooth muscle cell (VSMC) plays a key role in vascular development,
atherogenesis and restenosis. Here, we review recent progresses made toward the key inflammatory cytokines
triggerring VSMC migration, key players between cell-matrix and cell-cell contacts, microRNA, cytoskeleton and
signaling pathway events of each factor mediating VSMC migration, which are characteristics as influence factors
of VSMC migration.
Key words: vascular smooth muscle cells; migration; influencing factor
平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cell, VSMC)
是血管壁的基质细胞，主要位于血管的中膜层，周
围由细胞外基质包围。在血管发育和血管受损时的
组织修复过程中 VSMC的迁移是正常的，但病理
过程中的 VSMC迁移对高血压、糖尿病、动脉粥
样硬化和血管成形术后再狭窄等病变发生起着很大
的负面作用。VSMC异常迁移会发生收缩型 (分化
型 )的静息态与合成型 (未分化型 )的增殖态两种
表型的转化 [1]。VSMC受到损伤时内膜的完整性受
到破坏，使血小板和各种炎性因子在损伤处聚集释
放产生各种促生长因子、蛋白水解酶和细胞外基质
等，诱导 VSMC表型转化并向内膜迁移。在动物
VSMC的迁移模型中，VSMC的迁移可分成两个阶
段：首先是血管中层 VSMC表型发生转变，位于
管壁上相对稳定的细胞开始增生，紧接着细胞从血
管中层通过内部弹性板层迁移至内膜并再次增殖，
形成新生内膜 [2]。VSMC迁移受到多方面因素影响，
明确这些因素的调控机理及其信号通路对血管发
育、动脉粥样硬化和术后再狭窄等血管疾病具有重
要的指导意义。本文拟从一些重要的细胞外刺激因
子、细胞组分、microRNA、细胞骨架及其参与的
信号转导通路来综述 VSMC迁移的影响。
1　VSMC释放的细胞因子对VSMC迁移的影响
VSMC的迁移受多种诱导因子协调影响，其中
血小板源性生长因子 (platelet derived growth factor,
PDGF)作为最低限度的促生长因子，其趋化活性、
血管收缩活性和促分裂活性启动并加速了 VSMC
迁移；血管紧张素 II (angiotensinII, AngII)是主要的
范丽娟，等：影响主动脉平滑肌细胞迁移的因素第7期 697
活化血管的生物活性物质，能够加速血管修复和伤
口愈合。它们在调控病理激发过程中具有重要的指
导作用。
1.1　PDGF及其介导的VSMC迁移
PDGF是损伤处的巨噬细胞和血小板释放的强效
细胞因子。PDGF家族 (PDGF-A、 PDGF-B、PDGF-C、
PDGF-D)形成的两种同型二聚体 AA和 BB型起到
强有丝分裂原和化学趋化剂的作用，使血管平滑肌、
成纤维细胞、胶质细胞和巨噬细胞表达高亲和性受
体，能够放大 PDGF最初的增殖信号，从而调节
VSMC的增殖和迁移。此因子在正常动脉中无表达，
但在动脉粥样硬化和血管成形术后引起的内皮细胞
损伤中都有上调。试验表明，PDGF-BB是通过活
化转录因子 4 (transcription factor 4, ATF-4)并诱导
细胞外基质糖蛋白中的固生蛋白 -C (tenascin-C, TN-C)
的表达来激活黏着斑复合物，从而促进VSMC迁移 [3]。
PDGF-BB还通过和 PDGF受体结合，下调收缩型
钙调蛋白和 α-肌动蛋白的表达，上调合成型骨桥
蛋白和波形蛋白的表达，使 VSMC发生表型转化，
促进迁移 [4]。与正常血管壁相比，动脉粥样硬化病
变过程中所有的 PDGFs，特别是 A和 B的表达量
增加，其相应受体 PDGFR-α和 PDGFR-β在 VSMC
中表达量也增加。小鼠颈动脉结扎手术后发现，
VSMC上 PDGF和 PDGFR-β表达量减少，且内膜
积累显著减弱。对鼠成纤维母细胞研究发现，低浓
度 PDGF (1 ng/mL)可促进 VSMC迁移，而高浓度
PDGF (大于 5 ng/mL)则促进 VSMC的增殖。此外，
PDGF还能调节必要的细胞组分和细胞外基质，如
胶原、纤连蛋白、黏蛋白、透明质酸和胶原酶等进
行组织重构，促进 VSMC迁移 [5]。因此，PDGF作
为最低限度的生长因子在 VSMC迁移中发挥着重
要的作用。
PDGF受体和配体结合后，受体自身发生的二
聚体化和自磷酸化保证了 PDGF各种功能的发挥。
在一些特殊氨基酸残基存在的情况下，磷酸化的酪
氨酸残基和胞内信号分子 Src同源区 2(SH2)相互作
用，激活其他一些重要信号分子，如 PDGFR-α作
用产生的磷脂酰肌醇 3-激酶 P58亚基 (PI3K)、接
头蛋白 (CrK)和连接蛋白 (Shc)；PDGFR-β作用产
生 Src同源体 Shc、Ras-丝裂原活化蛋白激酶 (Ras-
MAPK)、Ras GTP-激活酶 (RAS-GAP)、生长因子
结合蛋白 2/7 (Grb-2/7)和磷脂酶 C (PLC-γ)等。其
中MAPK信号激活基因转录，刺激细胞生长、分
化和迁移；PI3K信号的效应蛋白是丝氨酸 /苏氨酸
激酶包括 Akt/PKB、PKC家族和 Rho家族的 GTP-
ases等，促进肌动蛋白组装，指导细胞运动，刺激细
胞生长和抑制凋亡；PLC-γ导致细胞内钙离子的移
动和 PKC的激活，促进细胞生长和迁移。这些信号
分子还会进一步激活下游更远的信号分子，如细胞
分裂素活化蛋白激酶 (ERKs和 JNKs)和黏着斑激酶
(FAK)等这些信号进入细胞核后刺激一系列早期应
答基因来调控 PDGF介导的细胞迁移过程 [6](图 1)。
1.2　AngII及其介导的VSMC迁移
AngII对动脉粥样硬化和血管成型术后再狭窄
等病理过程起到关键性的作用，它是一种血管活性
物质，通过肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统 (renin-
angiotensin-aldosterone system, RAAS)强烈收缩血
管，进而影响血管功能状态和内皮功能，促进
VSMC细胞的迁移和增殖，是一种常用的细胞迁移
增殖诱导剂。AngII可以刺激醛固酮的产生，所产
生的醛固酮又反过来促进 AngII1型受体 (AT1R)的
表达，AngII受体能与 RAAS协同调节血管收缩及
促炎性和促纤维化分子的表达，增强 VSMC的迁
移信号。Guo等 [7]研究表明，在气囊大鼠颈动脉损
伤致内膜增厚过程中，AngII能显著促进 Stim1和
Orai1的表达，进而通过介导钙库操纵性钙内流
(store-operated cokium entry, SOCE) 对 VSMC 的迁
移增殖和内膜加速增厚产生重要影响。AngII可通
过激活蛋白水解酶从而调节 VSMC早期增殖、迁
移和收缩所必需的 Na/H交换体 -1 (NHE-1)，还可
通过介导 NADPH氧化酶 -1 (Nox-1)来源的活性氧
(ROS)生成及氧化还原信号，诱导非典型的钙黏蛋
白 Fat1的表达，使血管重构 [8]。Hsu等 [9]用 AngII
的拮抗剂 B 型钠尿肽 (B-type natriuretic peptide,
BNP)对 VSMC的迁移进行干预，发现它抑制了
G0\G1阶段的细胞周期进程，减弱了细胞内钙超载，
并且降低了 ROS的生成。此外，AngII还可作为一
种生长因子，诱导其他促炎性细胞因子的表达，协
同促进 VSMC细胞迁移和增殖的过程。
众多研究表明，AngII主要通过以下几个信号
通路调控 VSMC迁移。(1) MAPK通路。AngII可
以激活 VSMC中的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，
也可以在 Ca2+和 c-Scr的作用下激活 c-Jun氨基末
端蛋白激酶 (C-JNK)、细胞外信号调节激酶 (excelluar
signal regulated protein kinase, ERK)和脾源性酪氨
酸激酶 (SYK)，从而促进 VSMC的迁移。此外，
P38-MAPK在 VSMC迁移中也起到很重要的作用。
(2)核转录因子 (NF)-κB通路。AngII可以和 VSMC
生命科学 第26卷698
上的 AT1R结合，激活转录因子 (NF)-kB通路，从
而使大量生长因子和炎性因子表达，促进 VSMC
迁移。(3)磷脂酶 C(PLC)通路。PLC可以增加 Ca2+
含量，也可以激活 PKC的活性，从而引起 VSMC
的收缩。(4) 通过激活 PI3K/Akt 通路以及 JAK/
STAT通路促进 VSMC的迁移 [10]。此外，各通路间
既有拮抗又有促进作用，使 AngII充分发挥作用。
AngII还通过AT1R途径和表皮生长因子受体 (EGFR)
途径介导 VSMC迁移 [11](图 2)。
2　细胞外基质以及细胞间相互作用的其他核
心关键成员对VSMC迁移的影响
细胞外基质 (extracellular matrix, ECM)作为细
胞存在和相互联系的环境和媒介，对 VSMC提供支
架和附着位点，并且介导各种分子，如基质金属蛋
白酶 (matrix metalloproteinase, MMP)和瘦素 (Leptin)
等引发 VSMC黏附和迁移。对 VSMC迁移的一系
列生物物理学事件的机理还不是很清楚，本部分主
要对以下分子进行阐述。
2.1　ECM及其介导的VSMC迁移
ECM围绕在 VSMC周围，为 VSMC提供机械
支撑和结构完整性，包含纤维连接蛋白 (FN)、层黏
连蛋白 (LN)、IV型胶原蛋白 (ColIV)和骨桥蛋白等
成分，可作为生长因子，诱导 VSMC迁移。研究
表明，VSMC通过与 ECM成分黏附和解离的精细
调控来促进其迁移，其中 FN和 LN影响 ECM与
VSMC的黏附和迁移，ColIV提供迁移张力，骨桥
蛋白作为合成型 VSMC的标志物，普遍存在于血
管病变中，且含量丰富，因而 ECM尤其是基底膜
(BM)是 VSMC迁移过程中必须要克服的生理屏障。
对玻片倒扣法迁移试验中培养的大鼠肺大动脉平滑
肌细胞 (PASMCs)进行划伤 8 h、12 h和 24 h后发现，
LN和 BM基质中 PASMCs的数量显著增加 [11]。当
血管受到损伤时，损伤部位的 VSMC和内皮细胞
均能合成并分泌促生长因子 (肿瘤坏死因子、白细
胞介素和碱性成纤维细胞生长因子等 )，促进基质
金属蛋白酶 2 (MMP-2)和 VSMC骨桥蛋白基因的
表达，从而加快了 VSMC从中膜向内膜的迁移 [12]。
近年来的研究发现，整合素和黏着斑激酶
(FAK)是 ECM介导迁移的主要信号分子。在整合
素的作用下，VSMC和 ECM黏附在一起，随着细
胞质的流动，黏附面积不断扩大，VSMC不断向前
迁移。FAK定位于黏着斑，是整合素信号途径中连
接整合素与下级信号分子的媒介。整合素和骨架蛋
白连接可促进黏着斑的形成：首先，募集 FAK、Src、
酪氨酸激酶等其他信号转导分子；其次，FAK/Src
自磷酸化，激活下游 MAPK通路和 IP-3通路等，
进而引发级联磷酸化反应，将整合素的信号向下游
图1 PDGF介导VSMC迁移的信号转导通路[6]
范丽娟，等：影响主动脉平滑肌细胞迁移的因素第7期 699
传递，引起 VSMC的变形、收缩和迁移 [13]。
2.2　基质金属蛋白酶及其介导的VSMC迁移
MMPs由 VSMC和巨噬细胞产生，是锌离子
依赖性内肽酶组成的促进细胞外基质降解和重塑的
蛋白酶家族。损伤等环境因素诱导 MMPs表达，
MMPs又会改变 VSMC生存的基质环境，促进
VSMC表型的转化。VSMC正常迁移时，MMP的
活性被MMP抑制剂 (TI-MP)抑制从而保持在一定
水平；VSMC异常迁移时，血管重构导致MMP活
性上调可通过降解 ECM成分 (明胶、纤黏连蛋白、
胶原等 )和调节生物活性分子来参与VSMC迁移 [14]。
在血管上表达的MMPs包括MMP-1、MMP-2、MMP-
3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12 和 MMP-
13。体外 3D胶原蛋白 I系统发现，上调MMP-1使
血管损伤和高血压中的间质流动加快，促进 VSMC
迁移。在MMP-1缺失的转基因小鼠中，VSMC的
迁移减弱和胶原蛋白的沉积减少，减缓了内膜增厚。
Pauly等 研究表明，MMP-2能通过降解基底膜 (BM)
介导 VSMC发生迁移。MMP-3和MM-7是一种基
质溶素，促进 VSMC迁移，但过表达MMP-3，会
产生抑制作用。还有研究表明，MMP-3启动子的
多态性易使个体患心血管疾病。小鼠试验表明，体
内颈动脉结扎手术 28 d后敲除MMP-3会导致新生
内膜的形成降低 75%，体外 VSMC迁移划伤试验发
现，敲除 MMP-3能使 VSMC的迁移减弱 59%[15]。
此外，MMP-3又可激活 MMP-9的前体，会引发
MMP-9降解 VSMC合成的基质成分。除引起基质
降解，MMP-9可改变细胞基质结构连结特性，增
强非活化和蛋白水解依赖方式的迁移。MMP-9也
会和整合素结合促进 VSMC的迁移。在动脉闭塞
的小鼠体内，敲除MMP-9会损害 VSMC的迁移和
内膜的形成。MMP-9和MMP-2可介导 PDGF产生
VSMC迁移的部分刺激效应 [16]。MMPs的激活和表
达可以使 VSMC和 ECM对血管的形成、重塑和再
生进行调控，因此，近些年 TI-MMP的合成和开发
对血管疾病的治疗提供了潜在新方法。
在 VSMC迁移之前，MMPs从 VSMC的基底膜
处分离，介导 VSMC表面钙黏素的释放，使得转录
调节器 β-catenin移动，促进 VSMC的迁移。另外，
MMPs引起的细胞外基质重构也使迁移信号从细胞表
面的整合素受体传递到黏着斑，使停留在 G0期的分
化型 VSMC过渡到准备迁移的G1期
[17]。MMPs也会
通过降解 BMs间接地促进一系列新的 ECM和整合素
的相互作用，从而导致 FAK活化，增强VSMC迁移。
此外，原有 ECM蛋白的裂解会暴露出隐藏的整合素
结合位点，也会加快迁移速度，但MMPs如何具体
激活一系列的信号途径还有待研究 [18]。
2.3　瘦素(Leptin)及其介导的VSMC迁移
Leptin是由肥胖基因编码合成、脂肪组织分泌
的一种含 167个氨基酸的多肽激素。近年来国内外
研究表明，Leptin与动脉粥样硬化等血管疾病相关，
但引发机理研究得还比较少。细胞移行试验证明不
图2 AngII介导VSMC迁移的最新信号转导通路
生命科学 第26卷700
同浓度的 Leptin处理大鼠主动脉 VSMC后，VSMC
发生显著移行，且移行程度随着 Leptin浓度的梯度
增加而逐渐增加 [19]。Leptin可激活血管紧张素 -内
皮素系统，上调与细胞迁移相关激素和 Leptin受体
的合成，对 VSMC的迁移产生影响。此外，Leptin
还具有促有丝分裂原的活性，从而影响基质的重塑
和 VSMC的迁移，也可通过产生促增殖和促纤维
化细胞因子等局部产物刺激 VSMC 的增殖和迁
移 [20]。Leptin也可促进细胞从 G1期进入 S期，激
活 ERK1/2、核 NF-κBp65来促进 VSMC的迁移 [21]。
Leptin的 4种短型受体 (Ob-Ra、 Ob-Rc、Ob-Rd
和 Ob-Rf)和 VSMC迁移有关，Leptin受体被激活后
能激发一系列胞内信号，如酪氨酸激酶 (JTK)、有丝
分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、蛋白激酶 C (PKC)
和 PI3K/Akt等，还能促进 AngII的表达，最终影响
VSMC的迁移。Huang等 [22]研究表明，与 VSMC
结构无关的 PI-3K抑制剂 (曼青霉素和 LY294002)
具有完全抑制 VSMC迁移的作用。但瘦素如何具体
激活一系列的信号途径还有待于深入研究。
3　MicroRNA及其介导的VSMC迁移
MicroRNA(简写为 MiRNA)作为分子开关与
靶基因的 3非翻译区 (UTR)结合，负调控基因表达，
对 VSMC的分化和迁移产生影响。到目前为止，发
现有很多内皮 miRNA影响 VSMC的迁移。miR-
145/143作为一个基因簇存在，其中 miR-145是成
熟的 VSMC中表达量最丰富的 miRNA，参与血管
内膜增生的形成。试验表明，敲除 miR-145、miR-
21和miR-221会促进 PDGF诱导的 VSMC迁移 [23]。
体内和体外试验表明，miR-145/143会抑制 VSMC
迁移过程中伪足的形成。此外还发现，调节伪足形
成的 PDGF受体 (α-PDGFR)、蛋白激酶 Cε和肌成
束分别是 miR-145和 miR-143作用的靶蛋白 [24]。除
miR-145/143基因簇外，还有其他 miRNA也会影响
VSMC的迁移，如 miR-29会抑制细胞外基质相关
蛋白的合成 [25]，AngII通过下调 miR-181的表达诱
导合成型 VSMC中骨桥蛋白的表达 [26]，miRNA-638
通过靶向孤核受体 (NOR1)抑制 PDGF-BB诱导的
细胞迁移 [27]；过表达 miR-1/133会通过调控靶基因
KLF4和 SP-1抑制 VSMC迁移和增殖 [28]；Yu等 [29]
发现，miRNA let-7d可直接靶向 KRAS，从而抑制
VSMC迁移和增殖；Zhang等 [30]证明，miR-208可
下调靶基因P21，从而促进胰岛素诱导的VSMC迁移。
Scr是 PDGF信号转导的关键媒介，PDGF可
降低 miR-145的表达，Scr也可直接下调 miR-145，
如用抑制剂 SU6656抑制 Scr家族激酶活性可以恢
复 miR-145/143的表达水平 [31]。Scr介导伪足形成
的关键是抑制 P53基因的表达，一旦 PDGF被激活，
Scr就会抑制 P53进而阻碍细胞周期进程。此外，
增加 P53的表达量还可以激活miR-145/143的表达。
所以 PDGF通过与 Scr和 P53抑制剂作用，下调
miRNA的表达，诱导伪足的形成，从而增加丝裂
原活性并促进 VSMC迁移 [32]。
4　细胞骨架及其介导的VSMC迁移
细胞骨架包括微丝 (又叫肌动蛋白丝 )、微管
和中间丝。细胞表面受体受到刺激后，体内和体外
的细胞迁移转化成内部信号引起一系列的重构使细
胞骨架的结构发生改变。早期的信号使肌动蛋白聚
合，引起细胞前缘的突出物以趋化性或黏合性向细
胞外基质迁移，同时后缘细胞骨架开始重构、黏着
斑吸附能力降低，细胞内肌动蛋白为细胞收缩提供
动能，重构所需的细胞器和马达蛋白被结合到细胞
骨架上，共同推动 VSMC向前迁移 [33]。在 VSMC
迁移过程中，不仅需要黏着斑和肌动蛋白丝的重构，
还需要中间丝和微管的重构。中间丝对迁移过程中
维持 VSMCs三维完整性具有重要作用，而微管通
过重构能在 VSMC的前后缘之间传递信号组分，从
而促进向前迁移的 VSMC发生表型转化和降低黏
着斑的黏合度 [34]。进一步研究表明，用紫杉醇处理
微丝后能抑制 VSMC的迁移 [34]。可见 VSMC的迁
移与其骨架结构的改变是密不可分的。
细胞骨架的调控是通过受体酪氨酸激酶
(RTKs)和 G蛋白偶联受体 (GPCRs)激活众多的信
号组分实现信号级联放大的，其中重要的信号组分
包括磷脂酶 C(PLC)、小 G蛋白、Src、PI3K等。近
年来的研究表明，小 G蛋白家族成员中的 Cdc42、
Rac1和 RhoA在细胞骨架的调控中发挥至关重要的
作用，其中 Cdc42促进丝状伪足的形成，Rac1调
节板装伪足的生成和膜皱缩，RhoA则促进黏着斑
连接和张力纤维的装配。在一些列信号交联调控下，
牵引力通过黏着斑传递到基质，使肌动蛋白发生聚
合，促使 VSMC向刺激物延伸板状伪足，进而促
进其迁移 [35] (图 3)。
5　小结与展望
VSMC的迁移发生在血管发育、动脉粥样硬化
和血管损伤等过程中。VSMC的正常和病理迁移会
范丽娟，等：影响主动脉平滑肌细胞迁移的因素第7期 701
图3 细胞骨架信号介导VSMC迁移的信号转导通路[35]
产生一些信号分子，如炎性细胞因子、生命所必需
的胺类和细胞外基质组分等，这些信号分子失控使
VSMC表型转化。主要的信号通路也会被激活，发
生信号转导级联反应，激活细胞骨架的重构，改变
细胞对基质的黏着度，激活动力蛋白，调控 VSMC
迁移，导致血管疾病发生。引发 VSMC迁移的信号
转导通路复杂，且相互交联，如 AngII可通过上调
VSMC中的低密度脂蛋白受体 -相关蛋白 1 (LRP-1)
的表达，来激活基质金属蛋白酶 2 (MMP-2)的活性，
降解细胞外基质，促进小鼠主动脉 VSMC的迁移；
AngII还可诱导人类 VSMC中 Leptin的表达，并相
互调控 VSMC迁移；最新研究还表明，这些因素的
促迁移作用与 NADPH氧化酶 (Nox)来源的活性氧
(ROS)触发的氧化应激相关，是 VSMC迁移引起内
膜增厚的介质。研究这些因子的作用机理和信号通
路的最终目标是通过对调节机制的深刻理解，发现
新的干预措施，使得一些疾病得到预防和控制。
miRNA是近几年的研究热点，在疾病治疗中掌握
miRNA和靶基因的调控机制，对分子水平上预防和
治疗疾病起到很重要的作用。
深入研究 VSMC迁移调控机制，研究其在血
管疾病发生发展中所起的作用，可以对疾病治疗提
供新思路。目前大部分关于 VSMC迁移的研究是
通过构建体外稳定基质来研究 2D扁平的 VSMC，
而随着成像技术和血管组织生物工程技术的发展以
及 3D技术在细胞迁移方面的应用，将 VSMC嵌入
3D基质来研究圆梭状的 VSMC，将对 VSMC行为
相关的研究获得更多的认识，这些方法也会对体内
VSMC能动行为提供深刻理解。
[参　考　文　献]
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