全 文 ：第26卷 第7期
2014年7月
Vol. 26, No. 7
Jul., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)07-0739-06
TDP-43在神经退行性疾病中的功能和作用
刘　丽，申景岭*
(哈尔滨医科大学基础医学院组织学与胚胎学教研室，哈尔滨 150081)
摘　要：核蛋白 TAR DNA/RNA 结合蛋 43 (TDP-43)目前被认为是肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral
sclerosis, ALS)、额颞叶变性 (frontotemporal lobar degeneration, FTLD)等神经退行性疾病的病理学标记蛋白。
在中枢神经系统中，TDP-43作为必要的转录调控因子，参与 mRNA前体的剪接，维持 RNA稳态和运输。
在突变和过表达 TDP-43的转基因啮齿类动物模型中，受损伤的神经元呈现出胞核和胞质中 TDP-43泛素化、
磷酸化聚集，以及细胞周期进程的改变。在此，着重阐述基于 TDP-43突变或过表达建立神经退行性疾病
动物模型的研究进展，探讨其发病机制、病理学改变及治疗方法。
关键词：TDP-43；神经退行性疾病；ALS；动物模型
中图分类号：Q426；R742.5 文献标志码：A
The function of TDP-43 in neurodegenerative disease
LIU Li, SHEN Jing-Ling*
(Department of Histology and Embryology, Basic Medical Science College,
Harbin Medical University, Harbin 150081, China)
Abstract: Nuclear protein TAR DNA /RNA binding protein 43 (TDP-43) is recognized as a pathological marker
protein of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD). It is identified as a
regulator of essential transcriptional events in the CNS, which is involved in pre-mRNA splicing, RNA stability and
transport. In affected neurons of transgenic rodent models with TDP-43 mutation or overexpression, nuclear and
cytoplasmic TDP-43 aggregates with ubiquitination or phosphorylation, and cell cycles also alterate. Here research
progress on transgenic rodent models made by TDP-43 mutation or overexpression is reviewed to explore molecular
mechanisms, pathological changes and new therapies for neurodegenerative disease.
Key words: TDP-43; neurodegenerative disease; ALS; animal model
收稿日期：2013-10-14； 修回日期：2013-11-20
基金项目：国家自然科学基金项目(30900413)
*通信作者：E-mail: shenjingling@rocketmail.com；Tel:
0451-86674518
TAR DNA/RNA结合蛋白 43 (TDP-43)是神经
退行性疾病的病理学标记蛋白。在多种神经退行性
疾病的中枢神经系统中，神经元和胶质细胞内
TDP-43蛋白表现为异常聚集和定位。肌萎缩侧索
硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是成年运
动神经元疾病，其特征是进行性运动障碍并最终导
致死亡。在 ALS病例中，3%的家族型和 1.5%的
散发型 ALS是由 TDP-43突变引起的。多数研究者
认为，TDP-43突变是引起 ALS的首要原因，其导
致的包涵体形成可直接引发神经退行性疾病。目前，
在多种散发型和家族型 ALS病例中已经发现 30种
不同位点的 TDP-43突变 [1-3]。因此，确定 TDP-43
阳性胞质包涵体的形成是神经退行性疾病的病理学
标志。
尽管 TDP-43的相关报道越来越多，仍然不能
确定是由于 TDP-43及其衍生物异常分布而引起胞
质加工过程和核定位信号失控而导致神经元损伤，
还是由于 TDP-43引起其他分子的异常表达影响神
经元正常功能或者获得神经毒性而导致神经元退行
DOI: 10.13376/j.cbls/2014103
生命科学 第26卷740
性改变。本文在此对近几年的文献作一综述，总体
概括 TDP-43作用于蛋白质与 RNA的功能，重点
阐述基于 TDP-43突变建立神经退行性疾病模型的
研究进展，期望对了解 TDP-43在神经退行性疾病
中的作用提供帮助。
1　TDP-43的结构与功能
TDP-43是高保守的核糖核蛋白体，定位于染
色体 1p36，由 414个氨基酸组成，其中包含 6个外
显子。TDP-43蛋白 C端包含甘氨酸富集区，其介
导蛋白质之间的相互作用，可引起 CFTR外显子 9
跳跃，并能与其他因子相互作用 [4]，几乎所有与
ALS相关的 TDP-43错义突变都发生在该区域，意
味着此区域功能的改变在神经退行性疾病的发生中
扮演重要角色 [5-6]。TDP-43蛋白 N端包含核定位信
号 (nuclear localization signal, NLS)和核输出信号
(nuclear export signal, NES)，以及 3个潜在的 Caspase-3
识别位点 [7]。其中，NES和 NLS对 TDP-43的胞核
定位起重要作用，其突变是导致 TDP-43胞核到胞
质异常定位的直接原因。Caspase-3裂解 TDP-43后
形成相对分子质量为 2.5 × 104的 TDP-43 C端碎片，
可引起细胞毒性，与 TDP-43包涵体的形成有关 [8]。
近些年来的研究显示，TDP-43作为一种多功
能核酸结合蛋白，可以通过多种途径调控 RNA。
与 hnRNP家族蛋白的结构特征相似，TDP-43具有
两个高度保守的 RNA识别位点，是调控选择性剪
接的功能域。
TDP-43可通过结合 DNA调控转录，同时还参
与 RNA代谢。TDP-43能够调控 RNA剪接、micro-
RNA生物生成、RNA转运及翻译。TDP-43可通过
与 hnRNPs、剪接因子、miRNA形成蛋白的相互作
用来影响 RNA应激颗粒的产生 [9-11]。随着 TDP-43
调控 RNA研究的深入，中枢神经系统中高通量筛
选结果显示，作为多功能核酸结合蛋白，TDP-43
能够结合超过 6 000种 mRNA，调控超过 600种
mRNA的表达水平，如细胞周期依赖性蛋白激酶 6
(cyclin-dependent kinases 6, CDK6)和组蛋白脱乙酰
基酶 6 (histone deacetylase 6, HDAC6)等的 mRNA水
平 [12-13]，同时还影响约 950种 mRNA的剪接模式。
另有研究表明，TDP-43能够结合在超过 1 000种转
录本的 3UTR端，包括其自身的 mRNA在内，进
而影响这些 mRNA在体内的稳态。该研究还发现，
TDP-43能够将一些与 ALS疾病相关的基因的 RNA
作为靶点进行调控，如 ALSIN、CHMP2B、FIG4、
VAPB和 VCP 等 [14]。敲除 TDP-43后，这些基因的
表达水平也会随之改变。这些研究丰富了 TDP-43
调控 RNA的证据，并且有助于阐明 TDP-43突变
引起的 RNA 调控功能的缺失或其自身调控的改
变导致 ALS 等神经退行性疾病的发病机制。此
外，Tollervey等 [15]研究还发现，TDP-43不仅可与
长 ncRNA (noncoding RNAs)相互作用，如与 NEAT1
(nuclear-enriched autosomal transcript 1)和 MALAT1
(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript
1)等，还可以通过结合小 ncRNA影响 miRNA水平。
另外，抑制 TDP-43在果蝇中的表达可引起 Let-7b
下调和 miR-663的上调 [16]。这些研究结果表明，
TDP-43可能在染色质重构、转录调控、转录后加
工及 miRNA的调节等方面起到重要作用。
近两年，许多研究都期望通过挖掘 TDP-43与
RNA调控的关系来阐明 TDP-43引起神经退行性疾
病的机制。Dewey等 [17]的研究同样表明了 TDP-43
调控 RNA的作用。该研究提出 TDP-43是应激颗
粒的组成成分之一，能够在应激状态下暂时抑制翻
译进程并存储 mRNA。这一研究结果提示，TDP-
43突变后形成包涵体这一过程是否有应激颗粒的参
与，应激颗粒与包涵体之间是否存在某种关联。这
些问题的提出将为揭示 TDP-43在神经退行性疾病
过程中的功能提供想象空间。
因此，对于 TDP-43在蛋白质与 RNA以及蛋白
质与蛋白质之间的基本功能的研究，将有助于阐明
异常调控的 TDP-43导致 ALS等神经退行性疾病的
致病机制，并为疾病治疗和新药研发提供有效靶点。
2　TDP-43在神经退行性疾病中的异常调控
2.1　TDP-43的泛素化和自噬
在人类家族型和散发型 ALS以及相关动物模
型中已经发现 TDP-43蛋白异常泛素化、高度磷酸
化、异常亚细胞定位、C端片段和胞质包涵体形成
等表征。然而，TDP-43在神经退行性疾病中的机
制究竟是正常功能的缺失还是突变导致的毒性作
用，目前两方面都有证据支持。普遍认为细胞可以
通过泛素蛋白酶系统 (ubiquitin-proteasome system,
UPS)降解 TDP-43。在 TDP-43突变和过表达介导
的泛素化胞质包涵体中能够检测到 TDP-43蛋白的
存在。事实上，抑制 UPS将会导致细胞内磷酸化
TDP-43的聚集增加 [18]。因此，抑制 UPS可能会导
致在 ALS和 FTLD-TDP中泛素化 TDP-43蛋白的
增加。此外，细胞内的自噬作用也可以降解异常的
刘　丽，等：TDP-43在神经退行性疾病中的功能和作用第7期 741
TDP-43。UBQLN作为一类接头蛋白，能够将泛素
化的蛋白运送到溶酶体，同时调控自噬的作用。多
泛素化的野生型和突变型 TDP-43能够与自噬体阳
性标志物 LC3共定位于细胞膜和微粒体上 [19]。在
HeLa细胞中，UBQLN的过表达会增加胞质内不可
溶性 TDP-43的聚集，同时与 LC3共定位 [20]。自噬
抑制剂 (如乳胞素、3MA)能够增加胞质内 TDP-43
的聚集 [19]。因此，自噬作用的调控可以作为由
TDP-43引起的神经退行性疾病的治疗手段之一。
Wang等 [21]的研究也支持这一观点，雷帕霉素等自
噬激活剂能够对由 TDP-43突变导致的 ALS动物疾
病模型起到修复和延缓发病的作用。神经系统中自
噬的研究在阐明 TDP-43功能方面又增添了新的内
容，结合自噬作用可以调节 TDP-43突变引起的神
经退行性改变。
2.2　TDP-43的聚集和包涵体的形成
TDP-43聚集与神经元发生自主性退行性改变
密切相关，其在中枢神经系统的神经元和胶质细
胞的聚集已经成为 ALS和 FTLD-TDP的病理学标
志 [22-23]。然而，由于 TDP-43的聚集与其他病理学
现象 (如泛素化、磷酸化、异常定位 )都有着密切
的关联，所以目前很难判定聚集物的产生是否是导
致神经退行性疾病的直接原因。在胞质中，TDP-43
聚集所形成的颗粒被认为是泛素蛋白阳性包涵体
(ubiquitinated inclusions, UBIs)的前体，所以，TDP-
43的聚集也可能是包涵体形成的原因 [24-27]。UBIs
以多泛素化的 TDP-43、磷酸化的 TDP-43和截短的
C端片段形式存在。实际上，TDP-43阳性包涵体
在神经退行性疾病中的发生已经远远超出了想象，
陆续有文献报道在其他神经退行性疾病中检测到
TDP-43阳性包涵体，如阿尔茨海默病 (Alzheimers
disease, AD)、皮质延髓退变症 (corticobasal degeneration,
CBD)、Lewy小体痴呆症 (dementia with lewy bodies,
DLB)、关岛帕金森痴呆和海马硬化症 (hippocampal
sclerosis, HpScl) 等。正常情况下，超过 90% 的
TDP-43蛋白分布在核内，只有少量 TDP-43蛋白分
布在胞质内形成特殊的颗粒。由于蛋白质的合成发
生在胞质中，在 ALS和 FTLD-U亚型的神经元和
胶质细胞内，可能由于蛋白质降解或核输入信号过
程的异常造成 TDP-43在胞质内聚集。TDP-43突变
引起蛋白质异常修饰或水解，缺失核定位信号，蛋
白质不能转运入细胞核，导致在胞质中聚集形成包
涵体 [28]。在散发型 ALS患者中，存活年限较长的
患者脑内 TDP-43包涵体数量相对较低 [29]。这说明
ALS疾病早期含有 TDP-43包涵体的神经元更易于
发生退行性改变，并且，包涵体数目可能与神经元
退行性改变程度呈正相关；但是，在过表达 TDP-
43 转基因动物中，却很少出现 TDP-43阳性的包涵
体，并且包涵体数量与神经元退行性改变程度也无
直接关联 [30-35]。同样，在体外培养的细胞中，过表
达 TDP-43很少形成 TDP-43聚集，而过表达 NLS
位点突变的 TDP-43或者 TDP-43 CTFs则会产生大
量的胞质包涵体 [36-37]。基于这些研究，可以认为
TDP-43包涵体可能会诱导神经元死亡，但其本身
可能并不是神经元退行性改变的必要条件。
TDP-43蛋白主要在核内表达，而在 ALS和
FTLD-TDP中，绝大多数 TDP-43蛋白异常定位于
胞质和神经突上。在体外培养的细胞和转基因小鼠
模型中，一个或两个 NLS位点突变会使 TDP-43滞
留在胞质内，进而导致 TDP-43在胞质内聚集 [38]。
TDP-43从细胞核到细胞质的异常定位是由于多种
基因和环境因素导致的，其异常定位可能会导致细
胞毒性的产生，也可能是由于其在胞质内继续发挥
与 RNA结合的作用，进而产生异常的功能，从而
使神经元发生退行性病变。不同种属的 TDP-43转
基因动物模型中，除了产生胞质包涵体外，也能看
到磷酸化的 TDP-43的聚集，这与 ALS和 FTLD-
TDP患者的病理表现相似。磷酸化 TDP-43蛋白的
半衰期相对较长，这可能会抑制泛素蛋白酶系统
(UPS)的降解作用，并导致聚集物的形成。因此，
TDP-43磷酸化也可能是疾病发生和发展过程中的
早期事件。然而，这些发现并不能解释 TDP-43 聚
集在疾病中所起的作用，到底其聚集本身就会产生
神经毒性，还是聚集是神经元损伤后所呈现的病理
表现，并因此成为其他神经毒性反应过程的标志物，
这些问题都是尚待解决的，并对解释 TDP-43引起
的神经退行性改变的机制尤为重要。
2.3　TDP-43引起成熟神经元中细胞周期相关蛋白
的改变
普遍认为成熟的中枢神经系统的神经元将不再
进行有丝分裂，但是对 TDP-43-∆NLS的转基因鼠
模型的研究发现，特异表达在有丝分裂期细胞的组
蛋白及其调控因子的 mRNA 在脑组织中出现明显
的改变，这种现象是对传统理论的一种挑战。目前，
已有多篇文献报道，在神经退行性疾病中高度分化
的神经元可以重新再进入细胞周期，表达细胞周期
相关蛋白，甚至出现 DNA复制，然而，神经元并
不能进行完整的细胞周期进程，而是趋向细胞死
生命科学 第26卷742
亡 [39-41]。当细胞进行正常的有丝分裂时，每一种细
胞周期相关蛋白都有其相应的表达位点和时间，而
当这些蛋白在异常的时间出现在异常的位点时，就
会发挥异常的功能。在经过 β淀粉样蛋白处理的神
经元前体细胞、AD小鼠模型和人类AD患者的脑中，
神经元细胞核中出现细胞周期标志物 PCNA的表
达，同时细胞周期依赖性蛋白激酶 (cyclin-dependent
kinases, CDKs)的表达量和亚细胞定位也出现异
常 [42]。这意味着，TDP-43、神经元细胞周期蛋白
的表达以及神经元凋亡这三者之间存在一定的联
系。对于 TDP-43与神经元再进入细胞周期的研究，
首先要清楚这种现象是否在神经退行性疾病中是普
遍存在的，其次要结合 TDP-43调控靶点的研究，
判定其中是否有直接或间接细胞周期调控相关蛋白
或 RNA的参与，借此可以进一步揭示 TDP-43诱
导神经元再进入细胞周期，从而引起神经退行性病
变的机制。
3　TDP-43突变的转基因动物模型在疾病研究
中的进展
为了能够更有效地模拟突变的 TDP-43在体内
的作用机制，2009年，Wegorzewska等 [32]构建表
达人类 TDP-43A315T突变的转基因小鼠模型，该转
基因小鼠出生 3个月后出现运动障碍。结果分析显
示，在转基因小鼠的大脑皮质第 5层锥体神经元中，
脊髓运动神经元出现泛素化阳性，但是并没有
TDP-43阳性的包涵体形成，这可能是由于过表达
外源的人 TDP-43导致细胞早期死亡，没有表现出
进程性积累 TDP-43包涵体的过程。因此，该模型
没有模拟出人类 ALS疾病进程性运动障碍的病理
特征。Wils等 [33]构建的过表达野生型人类 TDP-43
转基因小鼠模型也出现了 ALS疾病的特征，主要
表现为大脑皮质和脊髓神经元的退行性改变，引起
四肢运动障碍。小鼠模型神经元虽有泛素化、磷酸
化阳性的 TDP-43包涵体形成，但是没有表现出
ALS疾病进程性改变的特征。这些研究利用神经元
特异启动子的调控，过表达突变的 TDP-43，可能
掩盖了与 ALS疾病突变 TDP-43蛋白逐渐积累而导
致神经元进行性损伤的过程。
同一时期，Zhou等 [43]在大鼠的 TDP-43转基
因模型研究中也观察到了 ALS疾病的特征，神经
元出现 TDP-43胞质的异常定位及包涵体的形成，
运动神经元发生退行性改变。该研究小组的另一项
研究表明，ChAT阳性运动神经元表达突变的 TDP-
43可引起大鼠 ALS疾病的发生和发展 [44]。在
Medina等 [45]构建的人类 TDP-43转基因小鼠模型
中，小鼠内源性 TDP-43蛋白减少、截短的 C端蛋
白聚集、突触蛋白的丢失都可能与小鼠认知功能障
碍以及运动协调能力下降有关。利用动物模型可以
确定，突变的 TDP-43的过表达可引起这些模型动
物的神经元发生病理性改变，其中，对于 TDP-43
包涵体形成的作用仍未给出明确答案。然而，
Arnold等 [46]的研究认为 TDP-43的聚集、包涵体形
成似乎并不是导致 ALS疾病发生的根本原因，突
变 TDP-43的关键影响在于对某些 RNA产生了异
常的剪接，从而引起神经元退行性改变。该研究表
明突变 TDP-43的功能改变才是关键因素，特别是
TDP-43的 RNA调节功能的异常引起神经元内
RNA代谢紊乱，导致神经元损伤。
随着对 TDP-43功能研究的进行，非啮齿类的
动物也可以被用来快速有效地制成 TDP-43相关疾
病模型，如在果蝇眼睛中表达全长的人类 TDP-43，
导致果蝇小眼的进行性缺失，这是神经退行性疾病
的病理性标志。TDP-43在蕈形体的表达会导致神
经元大量缺失并死亡，而且，人类 TDP-43在果蝇
运动神经元的表达会导致轴突膨胀，轴突的分支和
小结数量下降，以及运动神经元的缺失和功能缺
陷 [47]。斑马鱼是探索 TDP-43突变的另一种疾病模
型。过表达突变的 TDP-43会引起斑马鱼运动神经
元轴突缩短，轴突分支提前成熟及过度生长，致使
游泳能力缺陷。此外，敲除斑马鱼的 TDP-43虽然
会导致相似的表型，但是同野生型人类 TDP-43共
表达时则会缓解上述症状。以上表明，TDP-43突
变会导致神经毒性的产生以及运动神经元退行性改
变。因此，无论是 TDP-43正常功能的缺失还是神
经毒性的获得，都可能成为与其相关的神经退行性
疾病的致病机理。
以上动物模型都是在过表达 TDP-43蛋白的基
础上建立的，绝大多数动物都表现出早期瘫痪并死
亡的症状，出生率和长期生存率均较低，虽然能在
一定程度上揭示 TDP-43的致病机制，但也同时掩
盖了 ALS等神经退行性疾病的进行性表现。同时，
由于多数动物模型都是在神经系统内广泛表达野生
型或突变型 TDP-43蛋白，因此，并不能明确判断
在 TDP-43的异常表达和定位中，哪一种类型的神
经细胞更易受损，以及在疾病的进程中，神经胶质
细胞或者其他种类的细胞是否能够启动某些保护机
制来延缓疾病进程。本课题组利用 HB9脊髓运动
刘　丽，等：TDP-43在神经退行性疾病中的功能和作用第7期 743
神经元特异启动子，获得仅在脊髓运动神经元表达
人类 TDP-43的转基因小鼠，小鼠模型出生后 4~6
个月表现出运动障碍，前肢挛缩，出现 ALS的疾
病特征，与其他文献报道的 ALS转基因小鼠模型
发病进程相似，同时该模型还表现出胶质细胞大量
活化及凋亡细胞大量增加，这将有助于研究突变的
TDP-43在单一类型的神经元中表达对于神经退行
性疾病的作用，以及探讨正常的胶质细胞对于病变
的运动神经元的保护或毒性功能。
随着对 TDP-43的功能和作用研究的不断深入，
尽早地将新的研究方向和热点 (如 TDP-43对 RNA
的调控作用 )加入到 TDP-43相关的动物疾病模型
中，将更有利于探索 TDP-43异常所导致疾病的分
子机制和治疗靶点。
4　结语
目前，TDP-43在神经退行性疾病中的致病机
制尚未明确。由 TDP-43突变和过表达所引起的异
常定位、聚集、磷酸化、泛素化阳性包涵体的形成
及其对多种类型的 RNA的调控等，都有可能单独
或共同作用，成为 ALS和 FTLD-TDP的致病因素。
此外，TDP-43的上下游调控基因或相关作用蛋白
也可能因为 TDP-43的异常而发生功能的缺失或改
变，进而导致神经元受损。不同类型的神经元对于
异常表达 TDP-43的敏感性是否相同，神经胶质细
胞或其他类型的细胞是否能在疾病的过程中起到一
定的保护作用，这些都还需要进一步的研究来明确
TDP-43的致病机理，并有助于寻找最佳的神经退
行性疾病的治疗靶点。
[参　考　文　献]
[1] Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P, et al. TARDBP
mutations in individuals with sporadic and familial
amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet, 2008, 40(5):
572-4
[2] Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, et al. TDP-43
mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral
sclerosis. Science, 2008, 319(5870): 1668-72
[3] Van Deerlin VM, Leverenz JB, Bekris LM, et al. TARDBP
mutations in amyotrophic lateral sclerosis with TDP-43
neuropathology: a genetic and histopathological analysis.
Lancet Neurol, 2008, 7(5): 409-16
[4] Buratti E, Dörk T, Zuccato E, et al. Nuclear factor TDP-43
and SR proteins promote in vitro and in vivo CFTR exon 9
skipping. EMBO J, 2001, 20(7): 1774-84
[5] Pesiridis GS, Lee VM, Trojanowski JQ. Mutations in
TDP-43 link glycine-rich domain functions to amyotrophic
lateral sclerosis. Hum Mol Genet, 2009, 18(R2): R156-62
[6] Gitcho MA, Baloh RH, Chakraverty S, et al. TDP-43
A315T mutation in familial motor neuron disease. Ann
Neurol, 2008, 63(4): 535-8
[7] Ou SH, Wu F, Harrich D, et al. Cloning and characteriza-
tion of a novel cellular protein, TDP-43, that binds to
human immunodeficiency virus type 1 TAR DNA
sequence motifs. J Virol, 1995, 69(6): 3584-96
[8] Zhang YJ, Xu YF, Cook C, et al. Aberrant cleavage of
TDP-43 enhances aggregation and cellular toxicity. Proc
Natl Acad Sci USA, 2009, 106(18): 7607-12
[9] Buratti E, Baralle FE. TDP-43: gumming up neurons
through protein-protein and protein-RNA interactions.
Trends Biochem Sci, 2012, 37(6): 237-47
[10] Polymenidou M, Lagier-Tourenne, C, Hutt KR, et al.
Misregulated RNA processing in amyotrophic lateral
sclerosis. Brain Res, 2012, 26, 1462: 3-15
[11] Lagier-Tourenne C, Polymenidou M, Cleveland DW.
TDP-43 and FUS/TLS: emerging roles in RNA processing
and neurodegeneration. Hum Mol Genet, 2010, 19(R1):
R46-64
[12] Ayala YM, Misteli T, Baralle FE. TDP-43 regulates
retinoblastoma protein phosphorylation through the
repression of cyclin-dependent kinase 6 expression. Proc
Natl Acad Sci USA, 2008, 105(10): 3785-9
[13] Fiesel FC, Voigt A, Weber SS, et al. Knockdown of
transactive response DNA-binding protein (TDP-43)
downregulates histone deacetylase 6. EMBO J, 2010,
29(1): 209-21
[14] Polymenidou M, Lagier-Tourenne C, Hutt KR, et al. Long
pre-mRNA depletion and RNA missplicing contribute to
neuronal vulnerability from loss of TDP-43. Nat Neurosci,
2011, 14(4): 459-68
[15] Tollervey JR, Curk T, Rogelj B, et al. Characterizing the
RNA targets and position-dependent splicing regulation
by TDP-43. Nat Neurosci, 2011, 14(4): 452-8
[16] Buratti E, De Conti L, Stuani C, et al. Nuclear factor TDP-
43 can affect selected microRNA levels. FEBS J, 2010,
277(10): 2268-81
[17] Dewey CM, Cenik B, Sephton CF, et al. TDP-43
aggregation in neurodegeneration: are stress granules the
key? Brain Res, 2012, 26(1462): 16-25
[18] Winton MJ, Igaz LM, Wong MM, et al. Disturbance of
nuclear and cytoplasmic TAR DNA-binding protein (TDP-
43) induces disease-like redistribution, sequestration, and
aggregate formation. J Biol Chem, 2008, 283(19): 13302-
9
[19] Urushitani M, Sato T, Bamba H, et al. Synergistic effect
between proteasome and autophagosome in the clearance
of polyubiquitinated TDP-43. J Neurosci Res, 2010,
88(4): 784-97
[20] Kim SH, Shi Y, Hanson KA, et al. Potentiation of
amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-associated TDP-43
aggregation by the proteasome-targeting factor, ubiquilin
1. J Biol Chem, 2009, 284(12): 8083-92
[21] Wang IF, Guo BS, Liu YC, et al. Autophagy activators
rescue and alleviate pathogenesis of a mouse model with
生命科学 第26卷744
proteinopathies of the TAR DNA-binding protein 43. Proc
Natl Acad Sci USA, 2012, 109(37): 15024-9
[22] Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, e t a l .
Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degenera-
tion and amyotrophic lateral sclerosis. Science, 2006,
314(5796): 130-3
[23] Sampathu DM, Neumann M, Kwong LK, e t a l .
Pathological heterogeneity of frontotemporal lobar
degeneration with ubiquitin-positive inclusions delineated
by ubiquitin immunohistochemistry and novel monoclonal
antibodies. Am J Pathol, 2006, 169(4): 1343-52
[24] Giordana MT, Piccinini M, Grifoni S, et al. TDP-43
redistribution is an early event in sporadic amyotrophic
lateral sclerosis. Brain Pathol, 2010, 20(2): 351-60
[25] Brandmeir NJ, Geser F, Kwong LK, et al. Severe
subcortical TDP-43 pathology in sporadic frontotemporal
lobar degeneration with motor neuron disease. Acta
Neuropathol, 2008, 115(1): 123-31
[26] Strong MJ, Volkening K, Hammond R, et al. TDP43 is a
human low molecular weight neurofilament (hNFL)
mRNA-binding protein. Mol Cell Neurosci, 2007, 35(2):
320-7
[27] Mori F, Tanji K, Zhang HX, et al. Maturation process of
TDP-43-positive neuronal cytoplasmic inclusions in
amyotrophic lateral sclerosis with and without dementia.
Acta Neuropathol, 2008, 116(2): 193-203
[28] Nishimura AL, Zupunski V, Troakes C, et al. Nuclear
import impairment causes cytoplasmic trans-activation
response DNA-binding protein accumulation and is
associated with frontotemporal lobar degeneration. Brain,
2010, 133(Pt 6): 1763-71
[29] Nishihira Y, Tan CF, Hoshi Y, et al. Sporadic amyotrophic
lateral sclerosis of long duration is associated with
relatively mild TDP-43 pathology. Acta Neuropathol,
2009, 117(1): 45-53
[30] Shan X, Chiang PM, Price DL, et al. Altered distributions
of Gemini of coiled bodies and mitochondria in motor
neurons of TDP-43 transgenic mice. Proc Natl Acad Sci
USA, 2010, 107(37): 16325-30
[31] Stallings NR, Puttaparthi K, Luther CM, et al. Progressive
motor weakness in transgenic mice expressing human
TDP-43. Neurobiol Dis, 2010, 40(2): 404-14
[32] Wegorzewska I, Bell S, Cairns NJ, et al. TDP-43 mutant
transgenic mice develop features of ALS and fronto-
temporal lobar degeneration. Proc Natl Acad Sci USA,
2009, 106(44): 18809-14
[33] Wils H, Kleinberger G, Janssens J, et al. TDP-43
transgenic mice develop spastic paralysis and neuronal
inclusions characteristic of ALS and frontotemporal lobar
degeneration. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(8):
3858-63
[34] Xu YF, Gendron TF, Zhang YJ, et al. Wild-type human
TDP-43 expression causes TDP-43 phosphorylation,
mitochondrial aggregation, motor deficits, and early
mortality in transgenic mice. J Neurosci, 2010, 30(32):
10851-9
[35] Igaz LM, Kwong LK, Lee EB, et al. Dysregulation of the
ALS-associated gene TDP-43 leads to neuronal death and
degeneration in mice. J Clin Invest, 2011, 121(2): 726-38
[36] Igaz LM, Kwong LK, Chen-Plotkin A, et al. Expression of
TDP-43 c-terminal fragments in vitro recapitulates
pathological features of TDP-43 proteinopathies. J Biol
Chem, 2009, 284(13): 8516-24
[37] Nonaka T, Kametani F, Arai T, et al. Truncation and
pathogenic mutations facilitate the formation of
intracellular aggregates of TDP-43. Hum Mol Genet,
2009, 18(18): 3353-64
[38] Nonaka T, Arai T, Buratti E, et al. Phosphorylated and
ubiquitinated TDP-43 pathological inclusions in ALS and
FTLD-U are recapitulated in SH-SY5Y cells. FEBS Lett,
2009, 583(2): 394-400
[39] Nguyen MD, Boudreau M, Kriz J, et al. Cell cycle
regulators in the neuronal death pathway of amyotrophic
lateral sclerosis caused by mutant superoxide dismutase 1.
J Neurosci, 2003, 23(6): 2131-40
[40] Ranganathan S, Bowser R. Alterations in G1 to S phase
cell-cycle regulators during amyotrophic lateral sclerosis.
Am J Pathol, 2003, 162(3): 823-35
[41] Ranganathan S, Scudiere S, Bowser R. Hyperphos-
phorylation of the retinoblastoma gene product and altered
subcellular distribution of E2F-1 during Alzheimer’s
disease and amyotrophic lateral sclerosis. J Alzheimers
Dis, 2001, 3(4): 377-85
[42] Zhang J, Cicero SA, Wang L, et al. Nuclear localization of
Cdk5 is a key determinant in the postmitotic state of
neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(25): 8772-7
[43] Zhou H, Huang C, Chen H, et al. Transgenic rat model of
neurodegeneration caused by mutation in the TDP gene.
PLoS Genet, 2010, 6(3): e1000887
[44] Huang C, Tong J, Bi F, et al. Mutant TDP-43 in motor
neurons promotes the onset and progression of ALS in
rats. J Clin Invest, 2012, 122(1): 107-18
[45] Medina DX, Orr ME, Oddo S. Accumulation of C-terminal
fragments of transactive response DNA-binding protein
43 leads to synaptic loss and cognitive deficits in human
TDP-43 transgenic mice. Neurobiol Aging, 2014, 35(1):
79-87
[46] Arnold ES, Ling SC, Huelga SC, et al. ALS-linked TDP-
43 mutations produce aberrant RNA splicing and adult-
onset motor neuron disease without aggregation or loss of
nuclear TDP-43. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(8):
E736-45
[47] Li Y, Ray P, Rao EJ, et al. A Drosophila model for TDP-
43 proteinopathy. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(7):
3169-74