全 文 ：第26卷 第9期
2014年9月
Vol. 26, No. 9
Sep., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)09-0967-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2014139
收稿日期：2013-11-18； 修回日期：2013-12-17
基金项目：国家自然科学基金项目 ( 3 0 5 0 0 3 2 8，
31071679，31272050，31301675)；湖北省教育厅科
研基金项目(D20091007)；湖北省科技厅面上项目
(2010CDB04504)
*通信作者：E-mail: sailyangzhf@gmail.com
miRNA在疼痛相关离子通道及受体中的作用研究
邱 　芳1，刘玉强2，胡旺平3，杨之帆1*
(1 湖北大学生命科学学院， 武汉 430062；2 武汉大学基础医学院生理学系，
武汉 430071；3 湖北科技学院药学院，咸宁 437000)
摘　要：miRNA广泛表达于神经系统，与疼痛的发生、发展密切相关。近年来研究表明，抑制 miRNA的
合成调制伤害性神经元对炎症刺激的反应。疼痛时，背根神经节 (DRG)上 miRNA明显下调，该变化参与
炎性疼痛和神经性疼痛的产生和维持。同时，miRNA也可以下调 Navα亚基、ASIC3、 TRPV1和 P2X7
mRNA 的表达水平，还可以降低 Kv电流。因此，miRNA可能成为疼痛治疗的新靶点。综述了 miRNA的
生物起源、分布，及其对痛觉相关离子通道 Nav、Kv、ASICs、TRPV1以及嘌呤受体的调节作用。
关键词：miRNA；痛觉；离子通道；嘌呤受体
中图分类号：Q522；R441.1 文献标志码：A
The role of miRNA in pain-related ion channels and receptors
QIU Fang1, LIU Yu-Qiang2, HU Wang-Ping3, YANG Zhi-Fan1*
(1 Colllege of Life Sciences, Hubei University, Wuhan 430062, China; 2 Department of Physiology, School of Basic
Medical Sciences, Wuhan University, Wuhan 430071, China; 3 Department of Pharmacology,
Hubei University of Science and Technology, Xianning 437100, China)
Abstract: miRNA is widely expressed in the nervous system and is closely related to the genesis and development
of pain. Recently, studies have demonstrated that inhibition of miRNA synthesis can mediate the response of
nocieptive nerve to inflammatory stimulation. In the dorsal root ganglion (DRG), miRNA is greatly down-regulated
following pain, which is involved in the induction and maintenance of inflammatory and neuropathic pain.
Meanwhile, miRNA can decrease the mRNA expression levels of the Navα subunits, ASIC3, TRPV1 and P2X7, and
down-regulate the current of Kv. So miRNA may provide a novel target for the treatment of pain.
This article
highlights the miRNA biogenesis, distribution, and its significant role in pain-related ion channels (Nav, Kv, ASICs,
TRPV1 and purinergic receptor).
Key words: miRNA; pain; ion channel; purin receptor
疼痛是机体受到伤害性刺激时的一种感觉 [1]。
疼痛分为生理性疼痛和病理性疼痛。生理性疼痛由
伤害性刺激引起的，而病理性疼痛则由外周组织损
伤、炎症或肿瘤等各种疾病引起的。病理性疼痛按
其起因又分为炎症痛和神经病理性痛，常见的表现
有自发痛、痛觉过敏和触诱发痛等 [2-3]。目前病理
性疼痛没有治疗的特效药，而现如今临床上应用的
一些镇痛药有各种各样的副作用，患者常因痛苦不
堪而严重影响生活质量。
病理性疼痛出现的痛觉异常现象与离子通道的
功能改变、重新分布以及表达变化有密切的关系 [4-5]。
在痛觉传入通路中，神经元因离子通道出现以上可
塑性变化，其兴奋性发生改变，导致敏感化。最近
的研究表明，miRNA参与痛觉相关的离子通道的调
生命科学 第26卷968
制，与神经系统有关疾病的发生发展密切相关 [6-7]。
1　miRNA的概况
miRNA是近年来新发现的存在于各种生物体
内一类 19~22 nt的非编码小 RNA分子，通常在转
录后水平调控基因的表达。它们通过和 mRNAs碱
基配对调节基因的表达，而且 miRNA在神经系统
内表达丰富 [8-11]。最近的研究揭示了 miRNA在神
经发育中起着关键作用 [12]。miRNAs影响中枢神经
系统发育中细胞的分化或细胞的周期，并能影响与
神经发育相关的疾病。Kusuda等 [13]研究表明，
miRNAs可能参与了慢性疼痛病理生理相关基因的
调节机制以及急性有害刺激后疼痛的过程。实时
定量聚合酶链反应分析表明，背根神经节 (DRG)和
脊髓背角上表达成熟的 miRNA-1、miRNA-16和
miRNA-206，并且在不同疼痛情况下背根神经节
和脊髓背角上 miRNA对疼痛的调节有差异：完全
弗氏佐剂 (CFA)诱导炎症后 DRG上 miRNA-1 和
miRNA-16的表达显著性减少，miRNA-206呈时间
依赖性方式被下调，相反在脊髓背角上这 3种
miRNAs均被上调；坐骨神经部分结扎后 miRNA-1
和 miRNA-206在 DRG上表达下调，而在脊髓背角
上的表达无明显变化；坐骨神经切断后 miRNA-1、
miRNA-16和 miRNA-206的表达在 DRG上呈时间
依赖方式增加，而脊髓背角 miRNA-1显著下调；辣
椒素急性有害刺激后也可以增加 DRG上 miRNA-1
和 miRNA-16的表达，然而仅在辣椒素高剂量刺激
时脊髓背角上miRNA206的表达才被下调 [13]。miRNAs
在多种生理病理过程中发挥重要作用。研究发现，
miRNA124为哺乳动物神经系统特异性miRNA[14-15]，
具有 3种亚型，miRNA-124a 是其中一种，它在神
经系统的发育、肿瘤、损伤等进程中发挥着重要作
用，脊髓损伤后脊髓组织中 miRNA-124a基因表达
显著降低 [16]；Yunta等 [17]在脊髓撞击伤后小鼠脊
髓组织中证实 miRNA21 在损伤初期表达上调，
后期 miRNA21表达下调可导致细胞凋亡的发生。
miRNA203参与了不同的恶性肿瘤的病理过程，在
炎性疾病患者的细胞中 miRNA- 203表达明显增高，
说明 miRNA203可能是导致骨关节病 (OA)病症加
重的一种促炎性因子；miRNA- 195可通过作用于
靶基因来参与细胞周期和凋亡的调控 [18-19]。因此，
目前较新发现的 miRNA很可能成为疼痛治疗的作
用靶点。
由于 miRNA没有开放阅读框或蛋白质编码基
因，所以推测 miRNA是由 mRNA不同的转录单元
表达的。编码 miRNA的基因一般位于染色体各基
因的间隔区域、基因外区域、基因内含子区域等，
由 RNA聚合酶 II或者 III进行转录，也可以包含在
其他编码的 mRNA中被共同转录 [20]。miRNA的最
初产物 pri-miRNA与 mRNA相同，也带有 5端帽
子结构和 3 polyA尾巴 [21]。从 miRNA基因到产生
成熟的 miRNAs需要多步生物合成 [22-24]。miRNA
的形成首先是在细胞核内，基因 DNA在 RNA聚合
酶 II 或者 III 作用下转录形成初级 miRNA (pri-
miRNA)；然后，pri-miRNA在细胞核内被 RNA酶
III家族中的 Drosha/DGCR8酶切割成长度大约为
70 bp并具有发夹状结构的前体miRNA (pre-miRNA)；
该前体被核输出蛋白——Exportin-5 蛋白从核内转
运到细胞质中，在胞浆中被 Dicer 酶复合体剪切成
21~22 bp的双链 miRNA，双链 miRNA被解旋酶解
开后形成成熟的单链 miRNA。每一个 miRNA都有
一个或者多个目标基因，可以针对不同的基因进行
有效的调节；同一基因也不是仅仅受到某一种单一
miRNA的调节，而是受到多种 miRNA的调节。成
熟 miRNA与 RNA诱导的基因沉默复合物 (RNA
induced silencing complex, RISC)进行选择性结合，
形成 RISC复合物。RISC复合物与靶 mRNA上 3
端非翻译区 (3-untranslated regions, 3-UTR)碱基互
补配对结合，对靶基因 mRNA进行直接降解或抑
制，从而调控基因的表达 [25-26]。RISC复合物与靶
mRNA上 3-UTR碱基互补不完全配对结合，直接
调控翻译过程，从而调节蛋白质的表达水平。该调
节过程异常可引起多种疾病。
2　miRNA在背根神经节上的表达
近年来的实验研究发现，背根神经节 (DRG)
神经元在炎性痛和神经源性痛的情况下可发生显
著的可塑性变化，如神经肽、受体、酶和细胞表面
分子的表达都出现了不同水平的上下调变化 [27]。
miRNA不仅仅局限于在背根神经节 (DRG)上有表
达，同时在疼痛传导通路的脊髓及脊髓以上的中枢
都有表达，且参与慢性疼痛的发生或调节。抑制
miRNA的合成能调制伤害性神经元对炎症刺激的
反应 [28]，然而，目前在其他疼痛条件下 (如神经性
疼痛和随后的外周神经损伤 )，对伤害感受器进行
调制的 miRNAs的分布还不清楚。在神经病理性痛
慢性结扎损伤模型 (CCI)大鼠中，身体同侧的 DRG
上 miR-96、miR-182和 miR-183明显下调 [29]。在
邱　芳，等：miRNA在疼痛相关离子通道及受体中的作用研究第9期 969
炎性疼痛模型小鼠中，背根神经节 miRNA143表达
显著下降 [30]。 在 CFA炎症疼痛模型中，鞘内过表
达 miRNA143能有效增加小鼠热激疼痛阈值。特定
的 miRNA，如 miRNA134已经被证实与神经生理
功能及疼痛调节关系密切，miRNA134在小直径神
经元中变化的程度明显，疼痛时降低，疼痛减轻时
升高。miRNA134作为一种翻译前水平的调节性小
RNA，很可能在初级感觉神经元水平上通过调节基
因的表达参与慢性炎性疼痛的调制 [31]。因此，
miRNA与基因的调节作用和缓解疼痛有关。初步
研究表明，miR-1存在于大鼠和人类 DRG上，而
原位杂交显示 miR-1几乎表达于所有的 DRG上；
miR-1在小鼠 DRG上 I-B4阴性的神经元上的表达
水平比 I-B4阳性的神经元高 [32]。在坐骨神经损伤
实验中，DRG上 miR-9、miR-320、miR-672、 miR-
466b、 miR-144、miR-320和 miR-324-3p都有明显
的改变 [33]。最近许多实验表明，miRNAs在痛觉相
关离子通道，如 Nav、Kv、ASICS、TRPV1以及嘌
呤受体中起着重要的作用。
2.1　miRNA与电压门控钠通道
钠通道是选择性允许 Na+ 通过细胞膜的离
子通道。电压门控性钠通道 (voltage-gated sodium
channels, VGSCs, Nav)因其开放和关闭受细胞膜两
侧的电位差即膜电位的控制而得名，其主要生理功
能是使可兴奋细胞产生和转导动作电位。电压门控
的钠通道是神经元兴奋性及其信号转导的关键决定
物 [34-36]。疼痛伤害性神经元 TTX不敏感的电压门
控的钠通道表达异常，TTX不敏感的 Nav1.8 和
Nav1.9在外周神经元上均有表达且与痛觉通路传导
有关 [37-38]。鞘内注射 Nav1.8反义寡核苷酸降低了
Nav1.8 mRNA和蛋白的表达，可逆转 CFA所致的
疼痛过敏 [39-40]，说明抑制 Nav1.8表达可能会缓解疼
痛。Nav1.8钠通道在脊髓背根神经节小细胞上的分
布显著降低与骨癌痛大鼠疼痛的维持以及 Nav1.8
mRNA水平降低有关；采用反义寡核苷酸特异性地
阻断 Nav1.8钠通道的表达，可以显著减轻骨癌痛的
疼痛行为。此外，Nav1.8也参与了神经病理性疼痛
的维持，神经损伤模型受损的神经元上 Nav1.8通道
几乎不表达。
Chattopadhyay等 [41]将构建好的一系列具有靶
向 Navα亚基的 miRNA序列插入到非复制的 HSV
重组体载体中，然后再转染到原代的 DRG神经元
中，分别在 2 h、48 h 后用 RT-PCR 检测 Nav1.7
mRNA的水平，筛选出能够完好结合 Nav1.7的质
粒 QHmiNaV，再将质粒 QHmiNaV感染 DRG，在感
染 3 d后发现 Nav1.7的 mRNA的水平下降。然而，
在含有随机序列的 (非Nav miRNA序列 )载体组中，
Nav1.7的 mRNA的水平没有明显的变化。Navs是
神经兴奋性的关键物质，在体外实验中，非复制的
带有抑制 Navα亚单位表达的 HSV-miRNA载体可
以减少 DRG上 Navs的表达
[41]。von Schack等 [42]
选取参与神经性疼痛的 Scn11a和 Nav1.9，然后将
miRNA与荧光素酶报告基因共转染到 HEK293细
胞中，使用荧光素酶检测电压门控钠通道 Scn11a
的 3-UTR靶位点，结果显示 Scn11a基因表达被抑
制，这表明 miRNAs能明显调节基因的表达。Zhao
等 [28]使用 Nav1.8-Cre鼠来靶向炎性痛相关的伤害
性感受器，在 miRNAs缺失下，与野生的小鼠相比，
Nav1.8-Cre小鼠在急性疼痛行为中无明显变化，而
冷疼痛行为表现为衰减。Dicer酶是 miRNA生物合
成中的重要酶，Zhao等 [28]利用基因芯片和 qRT-
PCR分析显示，Dicer酶缺失时 DRG上许多表达
mRNA的转录子上调，而与疼痛相关的 mRNA转
录子，如 Nav1.8则下调，疼痛特异性的 pre-mRNA
转录子的表达水平下降。他们还利用 Solexa测序方
法研究已知的和新的 miRNAs，但这些 miRNAs在
含有切除了 Nav1.8的 Dicer酶的 DRG神经元上未
被检测出。
2.2　miRNA和电压门控钾通道
钾通道是选择性允许钾离子通过的离子通道，
是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通
道。自 1987年从果蝇体内克隆出第一个钾通道基
因后，人们陆续地从果蝇、哺乳动物及其他生物体
内克隆出多种电压依赖性和配体依赖性钾通道。电
压依赖性钾通道 (Kv)在调节细胞膜兴奋性中起着重
要的作用，它参与痛觉的调制。Kv通道的激活可以
阻碍许多与大脑、肌肉、心脏过度兴奋相关的疾病，
如癫痫、偏头痛、神经病理性疼痛和中风。
Kv1.1/1.2激动剂是治疗癫痫和神经性疼痛的良好药
物，Kv1.1/1.2表达减少可增强神经细胞的兴奋性而
引发癫痫；在脊髓背角神经元中，Kv4.2与疼痛的
可塑性有关，Kv4.2也可能调制炎症性疼痛
[43-44]。
在早期生命活动中，内向整流钾通道 Kir在脊髓疼
痛回路中能调节心脏起搏点的活动 [45]。Zheng等 [46]
研究表明，KCNQ通道在发生功能性缺陷时会引发
多种神经性疾病，包括癫痫、心律失常和耳聋；
KCNQ/M通道的特异性抑制剂 XE-991能够明显增
加小直径型 DRG神经元的兴奋性和产生明显的机
生命科学 第26卷970
械触诱发痛，并且大鼠 DRG上 KCNQ/M(Kv7)的下
调在癌症和骨癌疼痛中发挥了关键作用。当神经损
伤后，感觉神经元上的 Kv9.1水平的降低可以调制
神经性疼痛 [47]。
Goldoni等 [48]将 mCherry-3UTR(含红色荧光
蛋白编码序列 )质粒和插入了 miRNA的 pSM30(含
绿色荧光蛋白 )质粒共转化到 HEK293细胞中，发
现 miR-212的表达能够靶向控制 KCNJ2 3UTR区
域，调节内向整流钾电流 K(ir)2.1，miR-212还能够
在 HeLa细胞中下调 KCNJ2电流和蛋白质的水平。
在成年人心脏组织中，存在肌肉特异性的 miR-133
的表达 [49]。Xiao等 [50]发现，miR-133能在转录后
调节和抑制与钾电流相关的 KvLQT1的蛋白表达，
而不影响mRNA的水平。快速激活延迟整流钾 (Ikr)
电流的降低可能会导致缓慢激活延迟整流钾 (Iks)
电流的互补上调，这一过程可能是在转录后通过介
导 miRNA的改变而上调钾通道亚基实现的。
2.3　miRNA和酸敏感离子通道
酸敏感离子通道 (ASICs)可以被质子激活，属
于上皮钠通道 ENaC/退化蛋白 DEG通道阿米洛利
敏感蛋白家族的成员，其通道可被阿米洛利
(amiloride)阻断 [51-52]。在哺乳动物基因组中，ASICs
是由 4种基因编码的 7种剪接变异体转录物，分别
为 ASIC1a、ASIC1b、 ASIC1b2、ASIC2a、ASIC2b、
ASIC3 和 ASIC4。它们组合成异聚体，从而形成离
子通道的功能。每一个 ASICs具有独一无二的生物
物理学特征，如 pH敏感性的不同，以及电流动力学、
离子选择性和药理学敏感性的不同。ASICs分布在
神经元上，当组织发生炎症或局部缺血后 ASICs能
够被酸性 pH溶液激活，增强炎症介质的效应，从
而诱发疼痛。在脚掌炎症模型中，ASIC3缺陷或敲
除小鼠与野生小鼠相比，前者痛觉过敏增强 [53]。肌
肉炎症后，ASIC3-/-小鼠不会产生二次疼痛过敏，
但是依然会产生初次疼痛过敏；然而 ASIC1-/-小鼠
则不会产生初次痛觉过敏，会产生二次痛觉过敏 [54]。
关于 ASIC3与痛觉感受的联系，ASIC3敲除的小鼠
的研究结果证明 ASIC3是痛觉感受所必需的 [55]。
酸可以产生高强度的痛，如炎症时乳酸的产生导致
胞外 pH降低，从而产生痛觉。一些促炎介质，如
5羟色胺 (5-HT)、缓激肽 (BK)、神经营养因子 (NGF)
等均能促进 ASIC3在转录水平上的表达 [55]。
Walder等 [56]在体内外实验中用克隆和人造的
miRNAs (miR-ASIC3)来直接抑制小鼠的 ASIC3，
从而下调 ASIC3的表达，Western blotting分析显示，
在 CHO-K1细胞中 miR-844剂量依赖地抑制 ASIC3
的蛋白表达和酸诱导的电流，然而，miR-844、
miR-847对 ASIC1a蛋白的表达水平和酸诱导的电
流没有作用。Walder等 [56]还发现，在使用 HSV-
miR844处理后，可以降低 ASIC3在肌肉组织中蛋
白水平和 DRG神经元上的 mRNA的表达及炎症性
痛觉过敏；miR-844可以降低 ASIC1a/ASIC3异聚
体通道的电流大小，改变原始 ASIC通道的亚基
构成。
2.4　miRNA和嘌呤受体
腺苷及其相关的磷酸衍生物 (AMP、ADP、
ATP)与人类疼痛有关。嘌呤受体分两类：与腺苷
起反应的 P1受体和与腺苷三磷酸 (ATP)起反应的
P2受体。P1受体属于 G-蛋白耦联受体 (GPCR)；
P2受体又根据组织反应的类型和激动剂作用效力顺
序，可分为 P2X和 P2Y两类亚型。P2X是亲离子
的配体门控离子通道受体，通过细胞外 ATP调控突
触传递，其激动引起平滑肌收缩反应；P2Y则是代
谢型的 G蛋白耦联受体。在现已克隆的 P2X1~
P2X7等受体亚型中，P2X3存在于背根神经节，在
与伤害性感受有关的小直径细胞中表达，这也提示
其在伤害感受中发挥作用 [57]。
P2X7受体属于 ATP激活的配体门控离子通
道 P2X家族，Zhou等 [58]将包含人类的全长序列
P2X7的 3UTR或部分序列的 3UTR-P2X7的报告
基因过表达，发现 miR-186 和 miR-150 能降低
P2X7的转录。然而，在 HEK-293细胞中将能够表
达全长的 3-UTR-P2X7用 luciferase分析，发现 miR-
186和 miR-150抑制剂能增加 luciferase活性；而
miR-186和 miR-150 mimics在放线菌素 D处理后却
能降低 luciferase活性，这表明 miR-186和 miR-150
表达的增加可以通过靶向激活 3-UTR-P2X7，从而
降低 P2X7 mRNA的水平。Landry等 [59]研究发现，
在人类血小板中 P2Y12的表达可能受 miRNA的
控制。
2.5　miRNA和辣椒素受体
辣椒素受体 TRPV1属于瞬时感受器电位家族，
是一种配体门控的非选择性阳离子通道。它能够被
有害热刺激、质子、辣椒素 capsaicin (CAP)和超强
辣椒素 resiniferatoxin (RTX)、膜源性脂类和大麻素
激活 [60]。TRPV1敲除小鼠的研究表明，TRPV1在
细胞和行为学上对有害热刺激的反应起作用 [61]。最
初报道 TRPV1仅分布在初级传入感受器背根神经
节 (DRG)、三叉神经 (TG)和有节神经节上 [62]，随
邱　芳，等：miRNA在疼痛相关离子通道及受体中的作用研究第9期 971
后的研究则表明了它也广泛分布在中枢神经系统和
非神经组织。TRPV1敲除的小鼠对伤害性热刺激和
化学刺激的反应受损，也缺乏对 H+的反应，从而
很少呈现热痛觉过敏，因此，TRPV1是一种伤害性
热刺激和化学刺激的分子整合器 [55]，提示 TRPV1
与疼痛有关。
miR-146a能调节人类关节软骨的体内稳态，
是疼痛的相关因子 [63]。在骨关节炎诱导的疼痛中，
miR-146a在 DRGs和脊髓背角上表达降低；将不同
剂量的 miR-146a瞬时转染到人星形胶质细胞中，
然后采用 qRT-PCR分析发现 TRPV1的 mRNA的表
达水平下降，说明 miR-146a以剂量依赖的方式调
节 TRPV1的表达 [63]。Zhou等 [64]研究发现，microRNA-
199能以 TRPV1依赖途径调节痛觉过敏；Thilo等 [65]
也发现，在心肌肥大的小鼠中 TRPV1表达的增加
与 miR-21有关。随后，Colak等 [66]的研究表明，
miRNA-135a在慢性胰腺炎大鼠的敏感神经元上的
表达上调，并且能改变神经元对辣椒素刺激的反应。
3　总结
miRNA的发现给我们提供了一个新的研究方
向和思路，它对于认识疼痛的发生、发展和调制过
程起了重要的作用。miRNAs在许多神经性疼痛疾
病中表达失调，因此，对这些非编码的调节性
RNAs的研究可以为诊断和治疗神经系统损伤提供
理论依据。miRNAs在细胞增殖和疾病中发挥着重
要的作用。现研究已确定 miRNAs能调制炎症因子
和疼痛相关分子，如 TNFα、COX-2、iNOS、IL-6、
IL8、RANTS和离子通道、TRPV1等。在以后的研
究中，希望能够明确参与疼痛的 miRNA及其种类，
阐明它们的作用机制和作用靶点。如果能够找到
miRNA在疼痛作用途径上的合适药物载体，并且
能在人体内安全有效地发挥作用，那么 miRNA可
能成为疼痛相关疾病诊断和治疗的新靶点。
[参　考　文　献]
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