全 文 ：第27卷 第6期
2015年6月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 6
Jun., 2015
文章编号：1004-0374(2015)06-0676-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2015095
从合成结晶牛胰岛素到合成我们的未来
戴立信1，丁奎岭1，朱 晶2
(1 中国科学院上海有机化学研究所，上海 200032；2 华东师范大学哲学系，上海 200241)
戴立信 (1924—)，有机化学家，中国科学院院士，中国科学院上海有机化学
研究所研究员、博士生导师。主要在高选择性有机合成反应，特别是不对称合成
方面开展研究。
丁奎岭 (1966—)，中国科学院上海有机化学研究所研究员、博士生导师。有
机化学家，中国科学院院士，现任中国科学院上海有机化学研究所所长。主要从
事手性催化和绿色合成领域的研究。
朱晶 (1981—)，华东师范大学哲学系副教授。2008年获北京大学理学博士
学位。研究方向：化学史，科学方法论。
1965 年 9 月 17 日，中国科学院上海生物化学
研究所 ( 生化所 )、北京大学化学系和上海有机化
学研究所 ( 有机所 ) 的科学家宣布获得人工合成的
牛胰岛素结晶。关于人工合成结晶牛胰岛素，有从
国家与科学、政治运动与科学、大科学时代的科学
等各种视角对其进行的细致探讨，但若将这项成就
置于人类理解生命的历程中进行考察，探讨化学合
成领域的变革与生命科学的发展之间的关系，探讨
中国的科学家在特殊时期对科学精神的理解和推
动，人工合成牛胰岛素在合成科学层面以及在中国
科学发展进程中的意义，则以一种特殊的方式凸显
出来。
1 合成具有生理活性的大分子
生命的过程归根到底就是生物体内一系列的化
学变化过程 [1]。在今天，不论是物理学、生物学还
戴立信，等：从合成结晶牛胰岛素到合成我们的未来第6期 677
是医学、化学都是这些“理解化学变化的学科”的
基础，是一门中心科学。而在人类认识生命的历程
中，因为合成科学，科学家对生命科学的理解发生
了几次重要的变化。
1828 年德国化学家维勒 (Friedrich Wöhler) 合
成尿素，首次实现了从无机物合成有机物，改变了
有机物只有生命体或是通过“生命力”才能产生、
而人工是无法合成的观点，这是合成化学与生命科
学第一次被联系在一起。
但是生命毕竟是极其复杂的体系，而尿素又过
于简单，因此生命力学说并未退缩。在当时的认知
程度上，巴斯德 (Louis Pasteur) 在 1851 年又提出
了不对称性是在生物的和非生物的化学之间唯一的
明确的分界线。对称的物理力或化学力被认为不能
产生分子的“不对称性”[2]。但是在 20 世纪 60 年代，
日本的野依良治 (Ryoji Noyori) 和美国的罗伊斯
(William S. Knowles) 采用了非对称的化学力，相继
在不借助任何生物条件下实现了不对称催化反应，
创造了分子的不对称性。而这样的不对称催化反应，
过去认为只有自然界的酶才可能实现 [3]。又经过发
展，现在有的不对称催化反应的效率已经超越了生
物酶的活力。
另一方面，费歇尔 (Emil Fischer) 在 20 世纪初
首先提出氨基酸通过肽键结合形成多肽的观点，确
定了蛋白质分子的氨基酸基本骨架，迈出了用化学
合成来实现从氨基酸到蛋白质的第一步 [4]。
接下来的问题是，能不能合成一种物质，能够
产生生理活性呢，但问题并不简单。有的氨基酸上
有多个活性基团，到 20 世纪 50 年代初，才只有五、
六个氨基酸联结的肽段，直到 1953 年迪维尼奥
(Vincent du Vigneaud) 将有机化学的研究成果成功
地应用于生物化学和生理学领域，从氨基酸出发合
成了第一个天然多肽激素 —— 催产素，并且合成
得到的催产素展示了应有的生理活性。这虽然只是
一个九肽，却提供了人工合成更复杂的含硫多肽的
途径。但九肽催产素毕竟还是一个人们公认的小分
子，分子量约为 1007 [5]。1955 年，桑格 (Frederick
Sanger) 完成了胰岛素 ( 第一个蛋白质 ) 的测序工作，
使它成了一种可能合成的对象 [6]。但因为胰岛素有
空间结构，即使克服巨大的困难，合成了具有胰岛
素一级结构的肽链，若不能把它折叠成既定的空间
结构，依然得不到具有生物活性的胰岛素，因为当
时对生物大分子的高级结构与初级结构之间的关系
尚不明晰，胰岛素的初级结构是否含有决定天然分
子活性结构的信息等都是尚未解决的问题。在合成
方法上，人工结晶牛胰岛素的合成也极大地挑战了
科学家的智慧。因此，人工牛胰岛素的成功合成，
是合成科学方法上的重大进步，同时在合成科学的
概念上往前突破了一大步。科学家用化学的方法，
人工合成到了一个很大的分子，又具有很好的生理
活性，不仅是合成科学取得的成果，更重要的是，
它促进了科学家对生命的理解。从这两个层面上来
看，结晶牛胰岛素的人工化学合成，具有特殊的
意义。
2 合成牛胰岛素工作中的科学精神
合成牛胰岛素的设想，是在“大跃进”时期提
出来的。1958 年 12 月 21 日，生化所最终确定了人
工合成胰岛素的课题，并采用“五路进军”、“智取
胰岛”的方案进行积极探索。邹承鲁等人对“胰岛
素还原型 A、B 链可以重组成天然胰岛素分子”的
发现，确定了60年代中国人工合成牛胰岛素的路线。
这项工作的意义还在于，拆散的 A、B 二个链，重
新组合后仍能有生理活性，说明了正确的一级结构
能够自我组装成必需的空间结构。这也消除了人们
心中的疑惑，大大增强了工作的信心。
1960 年 5 月 5 日，有机所接到中科院院党组
交代下来的突击任务，正式参与到牛胰岛素的合成
工作中来 [7]。中国科学院上海分院党委书记王仲良
亲自挂帅，指挥生化所、有机所、药物所、细胞生
物学所、生理研究所等五个研究所进行“大兵团作
战”。有机所的工作由汪猷负责，参与牛胰岛素 A
链 21 肽的合成，这是突击工作的一部分。有机所
的党总支书记、副所长边伯明和学术秘书汤寿樑在
5 月 10 日也加入到指挥工作中，并增加了中专院校
的学生 17 人 [8]。袁承业、陆熙炎、屠传忠、陈毓群、
徐杰诚、张伟君、汤永褆、胡振元、王志勤等研究
人员和技术人员共 140 人 [9]，约为当时全所的三分
之二的研究人员参与到胰岛素 A 链的合成之中。在
A 链的合成中，他们采取了大小不同的肽段来合成
更大的肽的方法，对保护基的使用和脱除进行了设
计。1960 年 10 月，有机所的人员基本上完成了 A
链 1~5 五肽以及 6~21 十六肽的合成。其中合成了
牛胰岛素 A 链中的 A6-12、A13-16、A17-21、A13-21、A10-21、
A6-21 各片段多肽，并对其中的三种：A13-16、A17-21、
A13-21 各肽进行了光学纯度的鉴定。在合成多肽片
段时，他们尝试和对比了不同的合成方法，如混合
酸酐法、叠氮法缩合等，特别是，他们使用熔点测定、
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元素分析、纸层析、旋光测定和红外光谱等多种国
内学者当时使用较少的方法，边合成边检测。同时
离子交换法这种新技术也被应用到合成中，而且备
受期待 [10]。
1960 年底，科学院的胰岛素“大兵团作战”
结束。在有些单位将“大兵团作战”阶段所获得的
产物当成垃圾倒掉时，有机所还留了一点用于继续
提纯和分析，并陆续整理出了 3 篇研究论文在《化
学学报》上发表。此后的胰岛素工作变为各个单位
自行研究的状态。汪猷认为这项工作选题是好的，
既然已经开始了工作就没有理由放弃。他和一个四
人小组始终坚持了下去。1963 年 10 月，汪猷去北
京参加人大会议，邢其毅请他到北大做学术报告，
进一步商谈了胰岛素协作事宜，并改变了 A 链的合
成方法，由原来的 5 加 16 变为 9 加 12，即先分别
制取氨端九肽和羧端十二肽，再经过叠氮法缩合成
带保护基 A 链。在协作方式上，由北大合成 A 链
的前 9 肽，有机所合成 A 链的后 12 肽，生化所仍
合成 B 链，并负责连接 A 链和 B 链。1964 年初，
北大化学系的陆德培、李崇熙、施溥涛、季爱雪和
叶蕴华等五位教师来到上海，和有机所的研究小组
一道工作。A 链合成工作进行了重新部署，北大和
有机所的工作人员统一做了安排，分成三个工作小
组，分别负责前九肽和后十二肽的合成以及分析鉴
定工作。1964 年后，有机所在汪猷的带领下，研究
人员徐杰诚、张伟君、陈玲玲、钱瑞卿，以及实验
辅助人员刘永复、王思清、姚月珍、李鸿绪等进行
胰岛素的合成工作。考虑到 A5-9 肽已经有一定数
量，所以 1964 年 10 月开始，他们将工作集中在制
备 A1-4 四肽上。而且由于 A19-21 三肽的得率较低，
他们尝试不同方法，即用活化酯逐步合成法，或用
叠氮法缩合以期待提高得率。1965 年 5 月，胰岛素
A 链的合成实现，并进行了与天然胰岛素 B 链的组
合。当 A 链和生化所合成的 B 链积累到一定量时，
杜雨苍、张伟君、施溥涛三人汇合在生化所，见证
了用人工合成的胰岛素 A 链和 B 链做全合成试验，
并最终于 1965 年 9 月 17 日得到了牛胰岛素结晶。
回顾牛胰岛素的合成工作，科学研究中的协作
和团结一直是王仲良、王应睐、汪猷等坚持的原则。
这项工作中，中国科学家在特殊时期对待科学的态
度以及科学精神也得到凸显，特别是他们对待科学
研究的严谨，这与当时“浮夸”的风气是格格不入的。
汪猷的研究风格在胰岛素的工作中显现出来，特别
是他对合成科学中严谨的把握和强调。据胰岛素参
与者徐杰诚的回忆，在 A 链的合成中，为了检定每
步缩合产物的纯度，从原料到每一个中间体片段，
从小片段到大片段，汪猷都要求通过元素分析、层
析、电泳、旋光测定、酶解及氨基酸组成分析，“其
中任何一项分析指标达不到，都要进一步提纯后再
进行分析，力求全部通过。当时我们戏称这叫过五
关、斩六将” [11]。因为在胰岛素全合成近 200 步的
反应中，任何一步的产物不纯，都会影响到以后的
合成。这也是汪猷非常强调元素分析等分析方法的
原因所在，也只有如此，才能保证科学研究的可重
复性和可证实性。正是因为如此，才能高质量地实
现了全合成。胰岛素的合成进行了多次重复实验，
其中 A 链 21 肽合成过 30 批，半合成进行了 60 次，
人工全合成 A 链和 B 链共重复了 27 次，分 16 批
进行，其中两批进行了结晶。中间肽段通过几种方
式合成，增加了可靠性。关键数据经过多次重复 [12]。
除了在合成工作的前期阶段，希望得到一整套
很完整的分析数据来证实中间产物的纯度以保证合
成过程的可靠性之外，当 1965 年 9 月 17 日得到结
晶时，即便清楚地知道这项工作在国际上取得发现
的优先权的重要性，在 1965 年 11 月国家科委为人
工合成结晶牛胰岛素举行的鉴定会上，以汪猷为首
的一些有机化学家认为证据还不够充分，并给出结
论：“可以认为已经通过人工全合成获得了结晶牛
胰岛素”，并希望“对于全合成最后结晶产物，应
进一步分析鉴定，以期获得更为充分的证明” [13]。
此后，生化所、有机所和北大三个单位的人员又对
胰岛素结晶进行了电泳、层析、免疫双扩散、抗血
清中和试验以及酶解、兔血糖测定等测试，发现所
合成的结晶产物，其带电荷的性质、层析行为、免
疫化学性能、一级结构中的三个硫硫键的结合方式，
以及降低血糖的生理作用，均与天然胰岛素无异，
“这些数据充分证明了，我们所合成的结晶产物
就是结晶牛胰岛素。” [14] 在 1966 年 4 月 15—21 日，
人工合成牛胰岛素鉴定委员会在北京举行的扩大的
第二次会议上，肯定“上述结果充分证明了人工全
合成的结晶产物就是牛胰岛素。”
特别值得一提的是，除了对科学研究可证实性
的强调，中国科学家对新的分析技术的建立也很敏
感。在中国科学家进行牛胰岛素的合成时，国际上
的多肽合成工作刚刚展开，而一些新的合成多肽的
方法也才刚刚出现，他们在合成过程中采用的分析
技术都是国际上新出现的，如纸层析、电泳、离子
交换、逆流分溶等方法，而分析技术对合成科学的
戴立信，等：从合成结晶牛胰岛素到合成我们的未来第6期 679
重要性不言而喻。这些方法如何获得？据陆熙炎的
回忆，在 1952—1958 年期间跟随汪猷进行链霉素
研究的过程中，有机所的研究人员在汪猷的指导下，
自己建立了高真空和短程蒸馏、逆流分溶、离子交
换树脂和纸层析等国际上最新的分析技术。当时离
子交换树脂要自己合成，纸层析时用哪一种纸也要
自己摸索。我们看到，这些分析技术的建立，无疑
为后来的胰岛素合成工作提供了坚实的基础。如在
1965 年 4 月 4 日至 8 日，有机所与北大召开了关于
胰岛素合成的会议上，除了提出要在实现拿到活力
不低于 0.5%~1.0% 的全合成胰岛素物质的指标，还
要“争取搞一点逆流分溶工作，为提供 21 肽准备
一些条件”。
对科学研究严谨性的追求、对新的分析技术的
建立和探索，不仅对胰岛素的合成而言起到了推动
作用，更重要的是，这对于作为科学的后发国家的
中国而言，显得弥足珍贵。相较五四时期对科学的
宣扬而言，中国科学家在 20 世纪 60 年代对作为核
心的科学精神的把握，在胰岛素合成工作中得到了
具体的呈现，而且奠定和推动了有机所，乃至中国
科学的研究传统和风格。
3 发扬科学传统，合成我们的未来
在中国科学家通过合成方法获得结晶牛胰岛素
的过程中，肽合成技术取得了突破性进展，1963 年
美国科学家梅里菲尔德 (R. B. Merrifield) 提出了固
相多肽合成技术，并在 1966 年利用该技术合成了
牛胰岛素 [15]，这一突破性合成方法的发明较之经典
的多肽合成方法，不仅使得大多数肽的合成变成了
可以通过自动合成仪器实现的“按部就班”的工作，
多肽合成的速度和质量也大为提高。仅就牛胰岛素
的合成而言，利用这种方法只需数天，而且产率很
高，因而为生命科学提供了足量的用于研究的材料，
也为医药事业作出了巨大的贡献。在中国科学家合
成胰岛素之后，美国的实验室重复了他们的工作，
国际上在保护基的选择、产物的分离提纯以及固相
和液相两种方法的结合应用上做了大量工作。此后，
有机合成化学家还利用该固相多肽合成技术对生理
活性寡糖的模拟合成，不仅能够验证天然存在寡
糖 — 生物功能关系的重要结论，而且能为进一步
化学修饰，合成自然界不存在但具有强大生理功能
的产物创造条件，且可以大量制备、产物结构可以
根据需要任意设计，因而对于研究寡糖结构 — 功
能的关系是必不可少的方法。
从胰岛素的合成历程中，我们看到，合成化学
为探索生命规律提供了重要的方法和物质基础。不
仅如此，随着合成科学的进展，它在人类未来的发
展中，有着重要的意义。2001 年度诺贝尔化学奖得
主野依良治指出：化学是现代科学的中心，而合成
化学则是化学的中心 [16]。另外，有机所通过结晶牛
胰岛素的合成等工作，以后又参与进行了酵母丙氨
酸转移核糖核酸的全合成，奠定了以合成科学为特
色的学科基础。
合成化学的主要任务是实现从小分子到大分
子、从单分子基元到超分子体系的构筑，实现化学、
区域和立体选择性的控制，同时创造出具有理想性
质和功能的新物质。合成化学是多个基础和应用学
科领域的基石，与生命、健康、农业、材料和能源
等领域密切关联。20 世纪合成化学的发展彻底改变
了人类社会生产、生活方式，这很大程度上归功于
它强大的创造力，因为通过化学合成不仅可以制造
出自然界业已存在的物质，还可以创造出具有理想
性质和功能的、自然界中不存在的新物质。进入 21
世纪以来，已有四次诺贝尔化学奖授予合成化学领
域的科学家，反映了这一领域的巨大创造力和活力，
以及合成化学对科学和人类社会的贡献。在分子水
平上探讨生命现象，弄清生物大分子的结构并对其
进行有目的的操作是 21 世纪的化学家进行方法创
新的新途径 [17]。化学生物学这门研究生命过程中
化学基础的科学的出现，为使用小分子作为工具解
决生物学的问题或通过干扰 / 调节生命过程而了解
蛋白质的功能成为可能，也为新世纪化学的发展特
别是充分发挥合成化学的创造力提供了更为广阔的
空间。
当我们今天回顾胰岛素全合成最初的目标时，
会认为合成胰岛素与合成生命之间的距离还很遥
远。但合成科学的新进展，以及新出现的合成生物
学，使得合成生命不再遥不可及。科学家利用化学
小分子替代基因诱导细胞重编程以及第一个人造合
成细胞问世，其中的合成基因组有 582 970 bp [19]，
使得人类在未来很可能能够按照需要创造合成基因
组，进而合成生命。正因为此，21 世纪的“合成化
学”需要更高水平的科学创造力，以探索其无限的
可能性，合成更美好的未来。未来的合成化学必须
是经济的、安全的、环境友好的以及节省资源和能
源的，科学家需要为实现“完美的合成化学”而努力。
一直以来，上海有机化学研究所以她卓越的合成科
学在中国的科技进步、经济社会发展和国防建设中
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发挥了不可替代的作用。“通过合成创造价值，用
合成的分子影响和改变世界”是上海有机所追求合
成科学卓越理念的具体描述。上海有机所正借中科
院“率先行动”计划之战略机遇，聚焦“转化分子
科学”，谋划新一轮的发展战略：围绕转化分子科
学前沿的重大科学问题和国家重大需求，汇聚最具
创新活力的合成化学人才，以化学键活化、断裂和
重组的本质规律认识为基础，以分子转化的精准调
控为突破口，以新物质创制和新过程发现为载体，
做出原创性、变革性的科学成果，引领合成科学领
域的发展，为中国经济社会的可持续发展和满足国
家重大战略需求提供有力科技支撑，率先建成具有
特色鲜明、国际一流的转化分子科学卓越中心。
[参 考 文 献]
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[8] 中国科学院上海有机化学研究所档案, 档号: D144-
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00363-003, D144-00361-002
[10] 中国科学院上海有机化学研究所档案, 档号: D144-
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