全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 5
May, 2015
文章编号：1004-0374(2015)05-0618-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2015083
收稿日期：2014-12-22； 修回日期：2015-02-03
基金项目：国家自然科学基金重点国际(地区)合作研
究项目(41120134004)
*通信作者：E-mail: yltang@szu.edu.cn
纳米氧化铜对生物体的毒害作用及机理
聂光丽1,2，何 蓉1,3，唐玉林1,3*
(1 深圳大学生命科学学院，深圳 518060；2 深圳市海洋生物资源与生态环境重点实验
室，深圳 518060；3 深圳市微生物基因工程重点实验室，深圳 518060)
摘　要：随着纳米技术的飞速发展，人工纳米材料被广泛应用到能源、医药、军事、环保等各个领域。人
工纳米氧化铜 (CuO NPs)由于其独特的物化性质和广泛的用途备受人们关注，其在生产及使用过程中形成
的颗粒物有意无意地会进入土壤和水体中，进而对生物体造成潜在危害。现就近几年来 CuO NPs对不同生
物体，包括动物、植物、细菌等以及细胞和基因方面的纳米效应及致毒机制进行了分析和综述。对 CuO
NPs毒性的全面认识将为减轻人工纳米颗粒物的环境毒性研究提供参考，并提出了今后相关研究的重要方
向。
关键词：纳米氧化铜；毒害；致毒机理；生物体
中图分类号：TB323；X503.231 文献标志码：A
The biological toxicity of copper oxide nanoparticles and its toxicology
mechanisms
NIE Guang-Li1,2, HE Rong1,3, TANG Yu-Lin1,3*
(1 College of Life Sciences, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China;
2 Shenzhen Key Laboratory of Marine Biological Resources and Ecological Environment, Shenzhen 518060, China;
3 Shenzhen Key Laboratory of Genetic Engineering Microbes, Shenzhen 518060, China)
Abstract: With the development of nanotechnology, artificial nanomaterials have been applied widely in the fields
of energy resources, medicine, military, and environmental protection. Copper oxide nanoparticles (CuO NPs) have
attracted a great deal of interest because of their unique properties. In the process of its production and application,
the particles have been released into the soil and water and caused the potential toxicity to the environment. Here
the toxicity of CuO NPs on different organisms, the cytotoxicity and genotoxicity of CuO NPs, and the toxicology
mechanism of CuO NPs are briefly analyzed and reviewed. It is helpful to understand the toxicity comprehensively
for providing more information for the study of reducing the environmental toxicity of CuO NPs.
Key words: copper oxide nanoparticles; toxicity; toxic mechanism; organisms
纳米材料是指粒径为 1~100 nm的超细粒子材
料 [1]。氧化铜纳米材料有氧化铜纳米颗粒 [2-3]、氧
化铜纳米棒 [4-5]、氧化铜纳米片 [6-8]和氧化铜纳米梭 [9]
等。与普通氧化铜相比，CuO NPs在磁性、光吸收、
化学活性、热阻、催化剂和熔点等方面表现出独特
的物理化学性能，具有表面效应、小尺寸效应、体
积效应及宏观量子隧道效应等，由此，CuO NPs已
成功用于电子设备、光学电子等领域，如传感器、
超导材料和热导材料等 [10]。另外，因其具有抗菌和
抗生物活性，喷于聚丙烯塑料制品或者纺织品上具
有防菌作用 [11]，可制成抗菌涂料，应用于油轮等船
只的水草污染防治。它也可用于生物医药，如防毒
面具和伤口敷料等。因 CuO NPs的物理催化性能，
还可在工业生产中用作催化剂，如对高氯酸铵的热
聂光丽，等：纳米氧化铜对生物体的毒害作用及机理第5期 619
分解 [12]、对罗丹明的光降解 [13]和对苯酚的氧化 [14]
等均具有催化作用。
CuO NPs的应用越来越广泛，使其在环境中的
释放概率增大，对生物体的影响也受到了人们的普
遍关注。
1　CuO NPs对不同生物体的毒害作用
1.1　CuO NPs在植物体内的转移及对植物的毒害作用
植物对 CuO NPs的吸收主要是通过内吞作用
跨过细胞膜进入细胞，再经过表皮和皮层进入中柱。
CuO NPs在吸收进入根部后，大多数会积累于根部，
也有部分可以转运到地上部，并可在不同部位之间
进行再转移。如对 Cu2+耐受性植物海州香薷 (Elshol­
tzia splendens)的研究发现，CuO NPs溶液处理根部
后，在根和叶片中均观察到纳米颗粒的存在 [15]；在
玉米 (Zea mays L)植株中，CuO NPs可通过木质部
从根转运到地上部，而地上部的 CuO NPs可再通过
韧皮部转移到其他部位，甚至再回到根部 [16]。CuO
NPs在植物体各个部位间转运积累使得植物体各个
组织部位的铜含量都高于正常水平，进而对植物产
生毒性。
CuO NPs对植物的毒害作用主要表现在对植物
生长的影响。CuO NPs胁迫下，植物生长缓慢，严
重时会使幼苗黄化，叶片边缘委蔫。如对海州香薷 [15]
的研究显示，与对照组相比，浓度为 1 000 mg/L的
CuO NPs胁迫对根伸长生长的抑制达到了 73.3%，
叶和根的生物量分别降低了 51%和 57%。对其他植
物的研究有类似结果，在低浓度 CuO NPs (10 mg/L)
胁迫下，对萝卜 (Raphanus sativus L.)、黑麦 (Secale
cereale)的根伸长抑制率约为 4%和 80%[17]。CuO
NPs对白菜 (Brassica pekinensis)的根伸长半抑制浓
度为 1.4 mg/L[18]，而对海州香薷根伸长的半抑制浓
度是 480 mg/L[15]，这些结果显示了不同植物对 CuO
NPs的耐受性不同。CuO NPs还会影响植物的光合
作用，如 1 000 mg/L CuO NPs处理海州香薷，使其
叶绿素 a和叶绿素 b含量分别降低了 7%和 34%。
而对水生植物紫萍 [19]的研究显示，CuO NPs 胁迫
48 h之后会使其光系统 II失活，电子传递速率降低
和热能消耗量增加，光合作用效率降低。另外，
CuO NPs也会影响细胞器数量及其超微结构，出现
质体小球数目增多、叶绿体膜膨胀扩大、线粒体形
状不完整和被破坏，以及淀粉粒含量减少等现象 [20]。
CuO NPs还影响植物体内多种酶的活性，如
CuO NPs处理水稻 (Oryza sativa L.)幼苗，会使其
根系活力下降，根内丙二醛 (malondialdehyde, MDA)
含量和过氧化氢 (hydrogen peroxide, H2O2)含量显著
升高，超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD)
和过氧化物酶 (peroxidase, POD)活性明显增强 [21]。
CuO NPs 在环境中的行为使其以不同的方式对
植物产生影响。同时，环境中的 CuO NPs 也会与植
物发生互作，如 CuO NPs在溶液中会团聚成大颗粒，
也会向溶液中释放出 Cu2+。形成氧化铜大颗粒后，其
毒性作用往往降低，释放 Cu2+后往往又会表现出离
子毒害作用 [21]。土壤中 CuO NPs会因植物根系释放
的有机酸而发生聚集，表面电荷发生变化，加强其
生物相溶性，加速植物对 CuO NPs吸收和积累 [22]。
1.2　CuO NPs在动物体内的积累及生物学效应
CuO NPs被动物吸收后可积累于不同组织中。
CuO NPs被动物食入之后，部分被消化吸收，另一
部分不能被消化或吸收的就积累于肠道和消化腺
内。Heinlaan 等 [23]在电镜下观察了大型溞 (Daphnia
magna)对 CuO NPs的吸收情况。在大型溞摄入
CuO NPs之后 2 h，CuO NPs可分散在肠道内，由
于围食膜的存在，CuO NPs未接触到肠上皮细胞微
绒毛；摄入 CuO NPs后 48 h，在中肠上皮细胞微绒
毛之间可观察到纳米颗粒，说明 CuO NPs迁移到了
中肠上皮细胞微绒毛之间。贝类在摄入 CuO NPs后
主要积累在消化腺和鳃中。研究显示在紫贻贝
(Mytilus galloprovincialis)的消化腺中以纳米颗粒的
形式积累铜 [24]，而贻贝 (Mytilus edulis)吸入 CuO NPs
后主要积累在鳃中，只有少量在消化腺内存在 [25]。
进入动物体内的 CuO NPs往往会对动物的细胞及组
织产生不良影响。
有研究显示，在饲料中添加低剂量 (CuO：8
mg/kg)的CuO NPs，可提高动物，如肉鸡 (Broilers) [26]、
小鼠 (Mus musculus)[27]的日增重，提高血清中抗氧
化酶活性，增强抗氧化能力，提高动物免疫功能。
但更多的研究表明，一定剂量的 CuO NPs对动物具
有毒害作用，导致动物的各脏器受损，如给小鼠灌
服不同浓度的 CuO NPs混悬液，小鼠的肾脏、小肠、
肝脏等组织器官会广泛受损，严重时会导致淤血、
出血等病理变化 [28]。给小鼠注射 CuO NPs，会导致
其肺泡结构破坏，出现急性肺损伤，甚至死亡 [29]。
对小鼠海马区神经中枢研究显示 [30]，CuO NPs会影
响神经细胞的电压门控钠离子流，即对离子通道有
影响，进而影响中枢神经系统。
体外研究发现，CuO NPs对人的肝细胞 [31]、肾
细胞 [32]以及非洲爪蟾 (Xenopus laevis)上皮细胞 [33]
生命科学 第27卷620
等不同的细胞系均有毒害作用，表现为降低细胞活
力，使细胞周期停滞，影响细胞增殖，导致细胞凋
亡等。
1.3　CuO NPs的抑菌作用
CuO NPs的抗菌作用作为其优良特性之一已被
较广泛地应用。研究发现，CuO NPs对多种细菌的
生长都有抑制作用，如对弧菌 (Vibrio fischeri)[34]、
大肠杆菌 (Escherichia coli)、枯草杆菌 (Bacillus sub­
tilis)、金黄色葡萄球菌 (Streptococcus aureus)[35]、绿
脓杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)和沙门杆菌 (Sal­
monella enteritidis)[36]等的生长都有明显的抑制作
用。有研究发现，这种抑制作用与 CuO NPs引起的
细胞膜损伤有关 [37]。
研究表明，CuO NPs对厌氧细菌的活性也有抑
制作用。Luna-delRisco等 [38]报道，CuO NPs能在
无氧条件下抑制厌氧细菌产生沼气。这种抑制作用
随 CuO NPs的浓度增加而加大 [39]，如高浓度的
CuO NPs可在短期内对乙酰化产甲烷菌 (acetoclastic
metha nogens)和H2营养型的产甲烷菌 (H2-consuming
methanogens)的活性产生影响；而低浓度的 CuO
NPs在短期内的影响很小，但长期处理则仍会对厌
氧细菌产生影响，导致生物反应器性能紊乱，影响
甲烷的产生 [40]。
2　CuO NPs的细胞毒性和基因毒性研究
人们对 CuO NPs的细胞毒性的关注最早源
于 Karlsson 等 [41]对肺腺上皮细胞 (A549)的研究，
其对不同纳米金属氧化物 (CuO、TiO2、ZnO、Cu、
Zn、Fe2O4、Fe3O4、Fe2O3)以及纳米碳和多壁碳纳
米管的研究显示，相比于其他纳米颗粒，CuO NPs
对肺腺上皮细胞 A549的毒害作用最强；在 20 µg/L
的各纳米颗粒胁迫下，CuO NPs胁迫细胞的死亡率
在 93%，其他纳米颗粒表现出低致死率，甚至无致
死率；只有 CuO NPs引起细胞内的活性氧 (reactive
oxygen species, ROS)显著上升，CuO NPs胁迫引起
的 DNA损伤程度也比其他纳米颗粒严重。
CuO NPs对细胞活性有影响，且随浓度的升高
细胞活性降低。研究显示，CuO NPs会使细胞内产
生 ROS，引起氧化损伤、DNA损伤、细胞器膜破坏、
线粒体去极化，甚至细胞凋亡或坏死等。目前已在
多种细胞系中检测到 CuO NPs的细胞毒性，详见表
1。各研究中，细胞活性检测一般使用台盼蓝染色
进行鉴定，DNA损伤和 DNA氧化损伤多用彗星实
验检测，ROS的产生则多使用双氯荧光素 (DCFH-
DA)检测，细胞凋亡或坏死用碘化丙啶和吖啶橙荧
光染色显示。纳米颗粒大小的表征用扫描电子显微
表1　CuO NPs对细胞系产生的细胞毒性和基因毒性
细胞系
非洲爪蟾表皮细
胞系(A6)
血淋巴细胞CHO
肺腺上皮细A549
皮 肤 表 皮 细 系
HaCaT
结 肠 癌 细 胞 系
Caco-2
小鼠BALB3T3
气管道上皮细胞
系HEp-2
肺腺上皮细A549
肺腺上皮细A549
肺腺上皮细A549
颗粒大小(nm)
6或者100
<50
42
50
12和50~80
25.67±5.27
<100
<100
34.3±0.76
20~40
SEM/TEM (nm)
(6±1)或者100
31±10
20 ~ 40
55.8±8.70
(74±17)和(40±16)
26.35±7.89
--
52.51±10.23
10~50
20~40
DLS (nm)
9~40或者
40~500
284±21
220
68.5± 5
--
143.35±11.36
--
65.59
300.04±10.8
--
影响
细胞周期停滞，细胞增殖受影响，
细胞凋亡
DNA损害
细胞活性降低，DNA损伤氧化损伤
细胞活性随时间和纳米浓度显著递
减，产生ROS，诱导细胞凋亡，
DNA损伤
细胞活性降低，影响单层细胞的形
成，引起促炎细胞因子和趋化因
子上升
在5、10和15 mg/mL浓度下细胞活性
分别降低90%、47%和22%
细胞活性降低，产生R O S和 8 -
isoprostane (一种氧化损伤和膜损
伤标记物)
细胞活性降低；产生DNA损伤
细胞活性降低，促炎症反应，通过
氧化胁迫诱导自我吞噬
细胞活性降低，产生ROS，线粒体
去极化，DNA损伤
参考文献
[33]
[24]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
聂光丽，等：纳米氧化铜对生物体的毒害作用及机理第5期 621
镜 (scanning hlectron microscope, SEM)或者透射电
子显微镜 (transmission electron microscopy, TEM)确
定，纳米颗粒在去离子水中的颗粒大小分布情况用
动态光散射 (dynamic light scattering, DLS)检测。
CuO NPs引起的DNA损伤在上表中也有体现。
此外，还有更多研究也显示了 CuO NPs的基因毒性，
如用 CuO NPs处理紫贻贝后，其淋巴细胞的 DNA
断裂明显 [49]。在 CuO NPs胁迫下，萝卜幼苗以及
多年生和一年生黑麦草中都能检测到 DNA损伤标
记物 FapyAde (4,6-diamino-5-formamidopyrimidine)、
FapyGua (2,6-diamino-4-hydroxy-5-formamidopy-
rimidine)和 8-OH-Gua (7,8-dihydro-8-oxoguanine)的
积累，并且损伤标记物的积累随 CuO NPs浓度增加
而增加 [17]。DNA的断裂及损伤表明 CuO NPs具有
高度的基因毒性。
Ahamed等 [50]在研究 CuO NPs对 A549细胞的
毒害作用时发现，CuO NPs胁迫能诱导细胞损伤的
第一标志物 Hsp70的表达，随后，细胞周期检验点
蛋白 p53以及 DNA损伤修复蛋白 Rad51 和 MSH2的
表达也上调，这表明细胞对 CuO NPs的基因毒性反
应是通过 p53途径介导的。
3　CuO NPs的毒性机理
CuO NPs对生物体生长及代谢的毒性影响已有
很多报道，在细胞水平和基因水平上 CuO NPs毒性
也非常明显。目前认为，CuO NPs的致毒机理有两
方面：(1)释放的 Cu2+对生物体产生离子毒害作用；
(2)纳米颗粒引起的氧化胁迫。
3.1　释放Cu2+引起的毒害
CuO NPs在培养基中会释放出 Cu2+，CuO NPs
进入生物体或者细胞内也可释放出Cu2+。Wang 等 [48]
通过超滤离心的方法检测到肺腺上皮细胞 (A549)
培养基中的 CuO NPs可大量释放出 Cu2+。Aruoja
等 [51] 研究多种纳米颗粒物对海藻 (Pseudokir chne­
riella subcapitata)的毒害时发现，CuO NPs中的铜
在溶液中 25%释放为离子。在对水生植物浮萍
(Landoltia punctata)的研究中发现，CuO NPs胁迫
下，其超微结构发生变化，线粒体及叶绿体膜有损
伤，但在电镜下并没有观察到细胞内纳米颗粒的存
在，推测其毒害效应是释放的离子所致 [20]。由于
Cu2+的氧化还原活性，Cu2+的积累能催化芬顿
(Fenton)反应，产生大量羟基自由基，损害细胞组分，
如膜脂、蛋白质和核酸等 [52-53]。Cu2+和硫醇具有高
度亲和性，能和细胞内的铁硫簇蛋白相互作用影响
蛋白质或酶的功能。可见 CuO NPs释放出的 Cu2+
是其产生毒性的一个重要方面。
研究显示，在酸性条件下 CuO NPs能释放出
更多的 Cu2+ [54]，进入细胞内的 CuO NPs可以进入
酸性细胞器，如溶酶体等，或接触酸性物质如核酸
等，在这些部位，CuO NPs可能更易释放出高浓度
Cu2+而损伤细胞，如进入细胞核的纳米颗粒更易致
DNA损伤。
3.2　纳米颗粒引起氧化胁迫造成的细胞损伤
有研究显示，CuO NPs表现出的纳米颗粒生物
毒性远大于其释放的 Cu2+的毒性。Zhao等 [37]在研
究 CuO NPs对大肠杆菌的细胞毒性时发现，CuO
NPs会引起细胞膜的破裂，而相当量的 Cu2+处理时
没有细胞膜的破裂，可见这一损伤效应是纳米颗粒
直接造成的。在大肠杆菌上的类似研究也显示纳米
颗粒的毒害作用远甚于其释放的离子胁迫 [35]，浓度
为 125 mg/L的 CuO NPs可完全抑制大肠杆菌的生
长，其向培养基中释放的 Cu2+浓度为 2.7 mg/L，以
此浓度的 Cu2+处理大肠杆菌并没有引起生长抑制。
本实验室观察 CuO NPs及其对应的 Cu2+释放浓度
下的拟南芥幼苗根细胞的损伤情况时也发现，前者
的毒性要比后者更大 [55]。Semisch等 [49]研究 CuO
NPs的细胞和基因毒性时还发现，只有 CuO NPs引
起细胞凋亡的标志物亚二倍体 DNA (subdiploid
DNA)的积累，而在 CuCl2胁迫下亚二倍体 DNA没
有明显变化。对小鼠胚胎成纤维细胞 BALB 3T3的
研究发现 [44]，CuO NPs可引起细胞 ROS的产生从
而引起细胞损伤，而加入具有抗氧化作用的莱菔硫
烷可明显降低 CuO NPs引起的细胞损伤。在 CuO
NPs胁迫下加入抗氧化剂白藜芦醇可缓和呼吸道上
皮细胞 HEp-2的细胞毒性，可见 CuO NPs胁迫影
响了细胞的氧化平衡状态。这些有别于或更甚于
Cu2+的毒害效应主要是由纳米颗粒引起的生物体内
ROS的产生所导致的氧化损伤。
3.2.1　CuO NPs诱发氧化胁迫的主要原因
CuO NPs自身的颗粒和表面特性等是引起氧化
胁迫的一个重要原因。Zhao等 [37] 研究表明，CuO
NPs在富里酸 (FA)包裹下对细胞膜损伤程度降低。
原因是 FA增强了 CuO NPs表面静电排斥，减少了
CuO NPs颗粒与大肠杆菌的直接接触，降低了 CuO
NPs的毒害作用，可见其表面特性不同造成的毒害
作用不同。分子建模预测显示 [50]，CuO NPs的直径
≥ 20~30 nm时，纳米颗粒所带表面电荷在抗氧化
物如谷胱甘肽和过氧化氢酶的电化学势范围 (-4.12
生命科学 第27卷622
eV ~ -4.84 eV)内，这时 CuO NPs本身的电子层就
可传导到细胞内的生物大分子上，引起细胞内电位
异常。另外，CuO NPs可从细胞内的一些生物大分
子上获取电子，自身氧化后再传递到其他生物大分
子上。由此推测，CuO NPs可通过直接的氧化还原
引起 DNA损伤，也可直接氧化其他生物体大分子，
如膜质等，产生 ROS，引起 DNA损伤。
此外，CuO NPs作为细胞的一种异物，细胞在
感受这种异物后会发生一些免疫性的反应，而其中
一种反应可能就是诱发细胞内的氧爆发。本实验室
的研究显示，在 CuO NPs处理 30 min后的拟南芥
根尖中即有大量的 ROS产生，与此同时，检测到
与氧爆发发生相关的基因，如 Rbohd以及大量的与
氧化胁迫相关的基因如 Rhl41、Bcb、Msrb7、Prxca
等表达被上调 [55]。
3.2.2　CuO NPs诱发氧化胁迫引起的细胞反应
CuO NPs通过释放 Cu2+引起的 Fenton反应及
纳米颗粒自身均会引起 ROS的产生。氧化胁迫现
象的发生则表现在 ROS的产生与对活性中间产物
的去氧化作用或对损伤的修复作用间的平衡被打
破，也是氧化修复和损伤过程的博弈。ROS引起的
这一系列细胞反应最终往往会导致细胞损伤。ROS
会影响线粒体呼吸、线粒体凋亡，激活细胞的抗氧
化系如 NADPH氧化酶系，超氧化物歧化酶 (SOD)
和过氧化氢酶 (CAT)活性增加，抗氧化酶的消耗增
加，导致脂质过氧化物 (LPO)含量增加，蛋白质变
性等，最终导致组织细胞的损伤。在氧化胁迫较温
和的条件下，ROS会激活对氧化还原较敏感的信号
途径，如有丝分裂原活化蛋白激酶MAPK信号途
径及 B细胞调控因子 NF-κB信号途径，激发细胞
的免疫反应，激活炎症因子和趋化因子等，这些与
细胞纤维化、细胞凋亡以及肿瘤等密切相关 [56]。而
极端氧胁迫则会导致线粒体膜损伤，电子传递链功
能散失，细胞死亡 [44]。例如，Ahamed等 [46]对皮
肤表皮细胞系 HaCaT的研究显示，随着 CuO NPs
的处理剂量和时间的增加，细胞活性明显降低，谷
胱甘肽含量降低，ROS产生，引起 DNA损伤、细
胞凋亡或坏死。而进入细胞并附着于线粒体膜上的
纳米颗粒会损伤线粒体膜和使膜去极化，线粒体膜
的破坏导致膜渗透产生ROS，进而激发细胞凋亡 [57]。
细胞质中产生的 ROS渗透到细胞核中后会与金属
离子结合产生羟基，攻击 DNA，引起 DNA损伤 (表
1)。另外，CuO NPs也可直接进入细胞核 [48]，在核
内的 CuO NPs也许会直接攻击 DNA造成损伤。
4　展望
由于 CuO NPs颗粒本身及生物体的差异性，
不同颗粒大小和不同形状的 CuO NPs导致的生物毒
性效果不同 [43]，改变实验处理，致使纳米颗粒本身
的性质微变，可能的生物效应就不同 [58-59]。虽然目
前针对纳米氧化铜的毒性研究和机理阐述已有所增
多，但是针对纳米氧化铜的毒性解释和生物解毒性
还需更进一步的研究。本文综述了 CuO NPs对几类
生物体的毒害作用及 CuO NPs的致毒机理。CuO
NPs可通过纳米颗粒释放的离子及颗粒本身诱导细
胞内产生 ROS，引起氧化损伤，对生物体造成毒害。
全面而深入地认识 CuO NPs的毒害及毒害机理将为
以下几个方面提供有价值的信息：(1)建立严格的
检测人工纳米颗粒物的生物毒性程序和方法；(2)
设计具生物安全的人工纳米颗粒物；(3)从不同方
面为减轻人工纳米颗粒物的毒性提供新的策略。这
也是今后相关研究的重要方向。
[参　考　文　献]
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