全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 5
May, 2015
文章编号：1004-0374(2015)05-0640-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2015086
收稿日期：2014-12-09； 修回日期：2015-02-11
基金项目：国家自然科学基金项目 ( 2 0 8 7 6 0 2 7，
21176046)；国家高新技术研究发展计划(“863”
计划 ) (2014AA020707)；中央高校自主科研基金
(DC12010104)；辽宁省自然科学基金项目(2013023037)
*通信作者：E-mail: zhenyhwaner@aliyun.com(甄宇
红)；zsb@dlnu.edu.cn (张树彪)
免疫脂质体的研究进展
王贺丽1，韩文琦2，朱　杰3，甄宇红2*，张树彪4*
(1 大连医科大学第一临床学院 (本硕连读)，大连 116044；2 大连医科大学药学院，大连 116044；3 大连医科大学
附属第二医院，大连 116027；4 大连民族学院生物技术与资源利用国家民委-教育部重点实验室，大连 116600)
摘　要：免疫脂质体作为靶向药物传递体系，具有靶向性、缓释性以及细胞亲和性等独特的优势，成为近
年来备受关注的药物载体。免疫脂质体可作为肿瘤化疗药物、放疗药物、基因治疗药物及肿瘤影像诊断剂
的载体，用于肿瘤的靶向治疗和检测，在肿瘤临床治疗和诊断中有着广阔的应用前景。综述了免疫脂质体
的制备及在肿瘤治疗中的应用进展，以期为免疫脂质体的研究和应用提供参考。
关键词：免疫脂质体；单克隆抗体；靶向性载体；抗肿瘤
中图分类号：R730； R944 文献标志码：A
Advances in studies of immunoliposomes
WANG He-Li1, HAN Wen-Qi2, ZHU Jie3, ZHEN Yu-Hong2*, ZHANG Shu-Biao4*
(1 The First Clinical College (Accelerated Degree), Dalian Medical University, Dalian 116044, China;
2 College of Pharmacy, Dalian Medical University, Dalian 116044, China; 3 The Second Affiliated Hospital of Dalian
Medical University, Dalian 116027, China; 4 SEAC-ME Key Laboratory of Biotechnology and Bio-resource Utilization,
Dalian Nationalities University, Dalian 116600, China)
Abstract: Immunoliposomes have attracted much attention as targeting drug carriers in recent years, because of
their molecular targeting, slow-releasing, cell affinity and other unique advantages. Immunoliposomes can be used
in tumor therapy as carriers for chemotherapeutics, radiotherapeutic drugs, gene therapeutic drugs and tumor
imaging diagnostic agents, and show a broad prospect of application in clinical treatment and diagnosis. This paper
reviews the progress in preparation of immunoliposomes and its application in tumor therapy, to provide a reference
for the research and application of immunoliposomes.
Key words: immunoliposomes; monoclonal antibody; targeting carrier; antitumor
脂质体 (liposomes)是双层磷脂分子定向排列
形成的直径几微米至几毫米的超微粒子 [1]。脂质体
作为药物载体具有组织相容性、细胞亲和性、靶向
性、缓解性 [2]等性质，能够使药物靶向网状内皮系
统，降低药物毒性，改变给药途径，从而提高疗效，
延长药效，避免耐受性，在临床上被广泛应用；作
为基因载体，其与病毒载体相比，具有可自然降解、
免疫原性低、可重复转染、易于制备等优点 [3]。
免疫脂质体 (immunoliposomes, IL)是指单克隆
抗体或其片段修饰的脂质体，可借助抗体或其片段
特异地识别靶细胞表面抗原并与其结合，从而使药
物浓集于靶器官或靶组织，并通过细胞内吞作用介
导的融合或直接与细胞质膜融合而进入细胞内，起
到主动靶向的作用，减少药物在正常组织中的蓄积，
达到增效减毒的作用。免疫脂质体是一种新型的药
物传释系统，兼有脂质体和靶向抗体的优点 [4]，用
于肿瘤的治疗及诊断比传统制剂更为优越，近年来
王贺丽，等：免疫脂质体的研究进展第5期 641
受到广泛关注。本文将对免疫脂质体的制备及其在
肿瘤治疗中的应用进展予以介绍。
1　免疫脂质体的制备
免疫脂质体的发展已经历了三代：第一代免疫
脂质体是将靶向抗体分子直接与普通脂质体连接，
进入体内后易被网状内皮系统识别并清除，偶联率
低，半衰期短；第二代免疫脂质体采用聚乙二醇
(polyethylene glycol, PEG)对脂质体进行修饰，实现
长循环，使其半衰期延长，但由于抗体分子直接连
接于脂质体的脂膜上，聚乙二醇 -磷脂的长链会对
抗体产生屏蔽作用，使其与抗原结合能力降低；第
三代免疫脂质体将抗体连接在聚乙二醇或其衍生
物的末端，制成空间稳定性免疫脂质体 (sterically
stabilized immunoliposomes, SIL)，延长了载药脂质
体的血液循环时间，并且单克隆抗体能够伸展至脂
质体外部发挥寻靶作用，使抗体的靶向作用和 PEG
的保护作用充分发挥，是目前研究的热点。
免疫脂质体制备与普通脂质体制备的主要区别
是作为靶头的抗体的选择及抗体和脂质体的偶联。
1.1　靶头抗体的选择
抗体、抗体片段、小分子多肽、糖蛋白或受体
的配体等都可作为靶向分子与脂质体连接，免疫脂
质体研究中采用较多的是单克隆抗体 (monoclonal
antibody, mAb)、抗体 Fab片段 (antibody Fab fragment,
Fab)和单链抗体 (singe chain Fv fragment, scFv)。选择
抗体应考虑其介导脂质体内吞的能力、免疫原性、
稳定性、制备和纯化的难易等因素。
完整抗体因具备两个抗原结合位点而具有较高
的亲和力，同时 Fc片段可介导细胞毒反应，导致细
胞凋亡，但容易被单核巨噬细胞吞噬，从而使免疫
脂质体半衰期缩短。Guin等 [5]将单克隆抗体 Zt/g4
及其 Fab片段分别与荷载阿霉素 (doxorubicin, Dox)
的脂质体连接，制备成 Dox-IL靶向到受体酪氨酸激
酶阳性细胞。流式细胞术分析表明，Zt/g4能与肿瘤
细胞结合，引起肿瘤细胞内化，Zt/g4-Dox-IL能有
效杀灭对阿霉素脂质体耐药的肿瘤细胞。Fab片段
诱导受体酪氨酸激酶阳性细胞磷酸化能力低，导致
脂质体的内吞程度降低，因此，Zt/g4 Fab片段连接
的 Dox-IL药物摄取较少，微弱地引起肿瘤细胞内化，
仅起到温和的抗肿瘤作用。
抗体 Fab片段克服了完整抗体分子 Fc片段与
单核巨噬细胞结合引起的非特异性反应，且比完整
抗体尺寸小，穿透能力强。Fab片段可分为 Fab和
F(ab)2，Fab由一条完整的轻链与重链的 VH和
CH1功能区组成，两者通过二硫键和非共价键结合，
只有完整抗体的 1/3大小；F(ab)2包含两个 Fab分
段和一小部分Fc分段，因其具备两个抗原结合位点，
对抗原的亲合力大于 Fab，但含有小部分 Fc片段，
而具有一定的免疫原性。Deng等 [6]将 PEG衍生物
修饰的抗表皮生长因子受体 (epithelial growth factor
receptor, EGFR)抗体的 Fab 片段连接到多聚阳离子
脂质体 DNA复合物，制备成特异性的免疫脂质体。
该免疫脂质体能够更加有效地将小干扰 RNA (short
interfering RNA, siRNA)递送到高表达 EGFR的肝
癌细胞 SMMC-7721，提高 siRNA在肿瘤细胞内蓄
积量和基因沉默作用。
单链抗体 scFv是抗体结合抗原的最小单位，因
其结构稳定、穿透能力强并且制备成本低而成为目
前最先进的免疫脂质体靶头抗体形式。Ronny等 [7]
将抗肌成纤维细胞激活蛋白 (fibroblast activation
protein α, FAP)抗体的 scFv片段，与包裹近红外荧
光染料的脂质体连接，制备靶向 FAP的免疫脂质体。
该免疫脂质体能选择性地累积在接种了肌成纤维细
胞的荷瘤小鼠的肿瘤部位，肿瘤局部的荧光强度与
FAP表达程度相关，可作为 FAP高表达的疾病的有
效诊断工具。
Cheng和 Allen[8]制备了靶向于 B淋巴细胞瘤
CD19抗原的 Dox-SIL。研究者分别采用抗 CD19
的 HD37 mAb、HD37 Fab和 HD37-scFv修饰 Dox-
SIL，三种配体均能增加高表达 CD19的 Raji细胞
对 Dox-SIL的摄取，显著延长荷瘤小鼠的存活时间。
荷瘤小鼠静脉给药后，HD37 mAb-Dox-SIL因其 Fc
片段可引发细胞毒反应，在血液循环中半衰期最短，
血药浓度最低，在肝脏和脾脏等代谢部位的蓄积高
于其他两者；HD37 Fab-Dox-SIL在血液循环中的
半衰期最长，有效地延长了荷瘤小鼠的存活时间。
尽管药动学性质存在明显差异，但 HD37 Fab-Dox-
SIL 或 HD37-scFv-Dox-SIL 与 HD37 mAb-Dox-SIL
的有效性相近。综合各方面因素，虽然 scFv亲和力
相对较低，但其体积小，不含 Fc片段，可避免经
网状内皮系统的快速消除，且易于制备，更加经济，
所以，scFv比 Fab和 mAb更适合修饰 Dox-SIL。
1.2　抗体和脂质体的偶联方式
抗体或其片段与脂质体的结合方法有多种，其
中通过活性官能团的化学偶联法最常用。对抗体来
讲，可直接利用自身的官能团或通过有活性基团的
交联剂与磷脂等脂类材料相连；对制备脂质体的磷
脂材料而言，可以直接利用功能化的磷脂衍生物或
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有活性基团的交联剂与抗体相连。
硫醚键是使用较多的偶联方式，常采用磷脂衍
生材料末端的马来酰亚胺基团与巯基化抗体经硫醚
键偶联，也可经还原剂对含有吡啶二硫代丙酰胺
(pyridine disulfide propyl amide, PDP)的磷脂衍生材
料进行还原产生游离巯基，然后与引入马来酰亚胺
基团的抗体通过硫醚键连接。与硫醚键偶联类似，
二硫键偶联常直接采用含有 PDP的磷脂衍生材料与
巯基化抗体进行连接，脱掉 2-硫代 -吡啶酮形成二
硫键；也可采用还原剂对含有 PDP的磷脂衍生材料
进行还原产生游离巯基，然后与 3-(2-吡啶二硫代 )
丙酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯 (3-(2-pyridyldithio)propionic
acid N-hydroxysuccinimide ester, SPDP)修饰的抗体形
成二硫键。Gao等 [9]采用 Trautls试剂对抗体进行巯
基化修饰，进而与Mal-PEG2000-DSPE末端的马来
酰亚胺基团通过硫醚键偶联，制备抗 EGFR单抗
Fab片段修饰的阳离子免疫脂质体，用其荷载
siRNA，靶向于高表达 EGFR的乳腺癌细胞。该脂
质体增加了 siRNA在肿瘤细胞的蓄积量，增强了基
因沉默作用，对高表达 EGFR的乳腺癌疗效显著。
恶性血液疾病对传统治疗方法耐受，B淋巴细胞活
化因子突变体 (mutant soluble B cell activating factor,
mBAFF)可竞争性抑制 B淋巴细胞活化因子 (B cell
activating factor, BAFF)与其受体的结合，用于治疗
相关恶性血液疾病。Zhang等 [10]用还原剂二硫苏糖
醇对含有 PDP的磷脂衍生材料进行还原产生游离巯
基，然后与 SPDP修饰的 mBAFF经二硫键连接，
制备 mBAFF修饰的荷载长春新碱的脂质体，该脂
质体可以靶向到高表达 BAFF受体的恶性肿瘤细胞，
可以有效地治疗 B细胞恶性肿瘤。
酰胺键偶联不需要对抗体进行修饰，直接利用
抗体上的氨基，与脂质体上偶联剂末端的羧基反应
形成酰胺键。Elbayoumi和 Torchilin[11]采用抗核小
体单抗 2C5抗体上的氨基与磷脂衍生材料末端羧基
反应形成酰胺键，制备抗核小体单抗 2C5介导的荷
载阿霉素的免疫脂质体，对荷瘤小鼠进行主动靶向
治疗。实验结果表明，免疫脂质体在肿瘤组织中浓
度增加，有效地抑制了肿瘤发展，同时在正常组织
中的分布减少，降低了药物的毒副作用。
此外，抗体 Fc部分的碳链也可以被氧化形成
具有反应活性的醛基，然后与 PEG末端的酰肼基
形成腙键，将抗体偶联到脂质体上，抗原结合位点
暴露于脂质体表面，形成立体稳定的靶向脂质体，
充分发挥抗体的寻靶功能。
抗体还可以通过非共价键与脂质体结合，如利
用生物素 -卵白素、镍 -多组氨酸的亲和性制备免
疫脂质体。Kuesters和 Campbell[12]采用生物素分别
对脂质体 PEG链末端和寻靶抗体抗血管内皮生长
因子抗体进行修饰，再通过卵白素将两者相连，获
得靶向脂质体，提高了制剂的肿瘤靶向性。硼卡钠
(sodium borocaptate, BSH)是一种放射治疗剂，用于
硼中子俘获治疗。Feng等 [13]用组氨酸和蛋白 A的
融合蛋白把抗 EGFR抗体和包载 BSH的镍脂质体
连接起来，制备特异性的免疫脂质体。该免疫脂质
体能够有效地将 BSH靶向到高表达 EGFR的神经
胶质细胞，实施靶向放射治疗。
1.3　免疫脂质体制备中的问题
免疫脂质体与普通脂质体相比，由于抗体和
脂质体以及脂质体包载药物的相互作用，在制备过
程中会出现更多的问题。(1)制备工艺复杂、成本
高昂。免疫脂质体将药物包裹至其内部只能依靠脂
质体的制备工艺，从最基本的材料合成脂质体，将
药物在制备脂质体的过程中包裹至其的内部。此外，
将 PEG末端基团活化并且连接抗体的工艺复杂，
在合成的过程中极易出现各种问题。(2)对药物的
浓度、纯度要求高。理想的免疫脂质体希望实现以
最小体积的脂质体包裹最大量药物，这就要求药物
有比较高的浓度和纯度，但是高浓度的药物往往会
导致包裹好的免疫脂质体粒径发生改变或者是黏
稠，这些都不利于免疫脂质体通过血脑屏障。(3)
包封率低。免疫脂质体包载更多的药物才能发挥最
大效能，但不同药物依其理化性质不同包封率相差
很大，一般亲脂性药物较高，而水溶性药物较低，
并且不同种类药物的理化性质不同都会影响到免疫
脂质体的作用。
2　免疫脂质体在肿瘤治疗中的应用
抗肿瘤药物脂质体是脂质体最重要的应用。目
前，国内外已上市的脂质体抗肿瘤药物有多柔比星、
柔红霉素、阿糖胞苷等 [14-15]，还有约 30种脂质体
抗肿瘤药物正在临床试验或等待批准上市。免疫脂
质体抗肿瘤药物因靶向性强、毒性小等独特优势已
成为脂质体药物及抗肿瘤药物的研究热点。虽然目
前尚无免疫脂质体抗肿瘤药物上市，但已有多个药
物进入临床研究阶段，如MCC-465 (羊抗人抗体片
段修饰的多柔比星脂质体 )、SGT-53 (转铁蛋白抗
体片段修饰的载有 DNA质粒的脂质体 )等已进入
II期临床。
王贺丽，等：免疫脂质体的研究进展第5期 643
2.1　免疫脂质体作为肿瘤化疗药物的载体
化疗是常用的肿瘤治疗方法，但是化疗药物在
杀死或抑制肿瘤细胞的同时，也能杀死正常的组织
细胞。免疫脂质体作为特定的药物载体，能够包裹
化疗药物并将其靶向运输到相应组织或器官内，并
且 SIL能延长药物在外部循环半衰期及增加对肿瘤
血管的渗透，改变其传释方式，从而使其在肿瘤细
胞聚集，提高对肿瘤细胞的选择性，减少毒副作用。
小于 200 nm的免疫脂质体可利用增强渗透滞留效
应在肿瘤间质内聚集，并且使药物广泛分布于肿瘤
组织；同时，受体介导的脂质体的内吞作用可显著
增加肿瘤细胞内药物的浓度。
曲妥珠单抗是用于治疗高表达人类表皮生长因
子受体 2 (human epidermal growth factor receptor 2,
HER2)的恶性肿瘤的单克隆抗体。Yang等 [16]将硫
醇化的曲妥珠单抗成功偶联到 PEG的末端，用后插
入法制备载有紫杉醇的 SIL，用于治疗 HER2阳性
的乳腺癌。共聚焦显微检测显示，该免疫脂质体能
够很好地靶向作用到 HER2，使肿瘤部位药物浓度
显著增高，达到治疗 HER2高表达的乳腺癌的目的。
Hussain等 [17]通过共价键将抗上皮细胞黏附分
子 (epithelial cell adhesion molecule, EpCAM)抗体的
scFv片段偶联到 Dox-SIL上，制备成靶向于 EpCAM
的免疫脂质体。该脂质体在体外能够与 EpCAM阳
性的 SW2细胞特异性结合，使其产生内化作用。体
内实验表明，荷瘤小鼠静脉注射给药 24 h和 48 h后，
肿瘤部位的药物浓度明显升高，有显著的治疗意义。
多药耐药性 (multidrug resistance, MDR)是肿瘤
细胞的一个特性，也是化疗失败、癌症复发和患者
病情恶化的关键因素。Apte等 [18]通过在脂质体偶
联剂 PEG1000-PE上连接细胞穿透肽 TATp，然后通
过腙键将该脂质体与抗核小体单抗 2C5偶联，制备
荷载阿霉素且靶向作用到高表达核小体的肿瘤细胞
的免疫脂质体，从而实现穿透性和靶向性双重功能，
增加药物的摄取。用该脂质体分别治疗由MDR细
胞和药物敏感细胞导致的小鼠肿瘤，结果表明该免
疫脂质体能够克服肿瘤细胞的MDR，无论对药物
耐受还是药物敏感小鼠，都显著抑制了肿瘤的生长，
为MDR肿瘤的治疗提供了有效的途径。
2.2　免疫脂质体作为放疗药物及显影剂的载体
放射免疫治疗是用特异性单抗与放射性核素结
合形成偶联物，引入人体后能特异性杀伤肿瘤细胞，
对正常组织影响小。硼中子俘获治疗 (boron neutron
capture therapy, BNCT)是一种肿瘤放射治疗的方法，
硼化免疫脂质体结合热中子照射后显示出导向硼中
子俘获效应，可有效地杀伤肿瘤细胞 [19]。通过各种
途径将同位素硼 -10(10B)化合物选择性定位于肿瘤
部位，之后用热中子照射，使其发生裂变反应，释
放出 α离子和 7Li碎片，并带有高能，可以有效杀
伤肿瘤细胞。Feng等 [13]用带有组氨酸标签的融合
蛋白 A将抗 EGFR抗体和包载 BSH的镍脂质体连
接起来，制备特异的免疫脂质体。该免疫脂质体能
够有效地将 BSH靶向到高表达 EGFR的神经胶质
细胞，在肿瘤组织及血管中检测到很强的 10B信号，
且在正常组织中无明显信号，而非靶向对照组胞内
10B水平极低。免疫脂质体为肿瘤靶向放射治疗提
供了新型有效的途径。
免疫脂质体连接或包载显影剂后可在细胞或者
亚细胞水平对肿瘤组织进行靶向显影，从而对肿瘤
病变和治疗效果进行分子水平的监测。Feng等 [20]将
具有抗体亲和力的蛋白 A与荧光素酶融合，利用该
融合蛋白将抗 EGFR的单抗和脂质体进行连接，制
备带有荧光素酶标签的免疫脂质体。该脂质体既可
靶向到高表达 EGFR的肿瘤细胞，又可通过荧光素
酶的生物发光效应实现对脂质体的体内靶向作用过
程的监测，具有影像监测和靶向治疗双重潜能。他
们利用该脂质体包载荧光材料 HPTS，通过生物发光
检测和荧光检测两种方法证实，该脂质体既能有效
地靶向到荷瘤小鼠体内高表达 EGFR的神经胶质瘤
细胞，又可监测免疫脂质体的体内特异性靶向过程。
如果利用该脂质体包载肿瘤治疗药物，就可在实现
靶向治疗的同时对药物的体内分布过程进行监测。
2.3　免疫脂质体作为基因药物的载体
基因治疗是在患者的细胞内植入正常的或者有
治疗作用的基因，植入的基因可以代替缺陷基因在
体内表达其编码的蛋白质。用作基因药物载体的主
要是阳离子脂质体，带正电的阳离子脂质体通过静
电作用与带负电的 DNA或 RNA形成脂质体复合
物。与正常组织相比，肿瘤部位的毛细血管渗透性
增加，而脂质体复合物又恰巧易停留在毛细血管丰
富且通透性高的部位，所以，在肿瘤部位脂质体膜
易与细胞质融合，使脂质体复合物进入到肿瘤细胞
中 [3,21]。免疫脂质体由于稳定性好、靶向性强和转
染效率高而逐步在基因治疗中得到广泛应用。
人体 8号染色体和 21号染色体异位产生的
AML1/MTG8融合蛋白能导致急性髓系白血病。
Rothdiener等 [22]用连接抗 CD33抗体片段的免疫脂
质体，荷载干扰AML1/MTG8融合蛋白基因的 siRNA，
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进行急性骨髓型白血病的治疗研究。通过荧光信号
检测发现，与荷载 siRNA的非免疫脂质体及未荷载
siRNA的免疫脂质体相比，该免疫脂质体对 AML1/
MTG8融合蛋白的表达有显著的抑制作用，并明显
抑制肿瘤细胞集落的形成。
RNA干扰技术在抗肿瘤治疗中面临的主要问
题是避免 siRNA分子快速代谢并且保护正常组织不
受损害，利用免疫脂质体作为药物载体可以有效地
解决这些问题。Mamidi等 [23]将靶向 CD59的抗体
连接到 PEG修饰的脂质体上，制备递送 siRNA的
免疫脂质体。荧光显微检测显示，该免疫脂质体能
够特异性地靶向到乳腺癌细胞，通过增加对 siRNA
的靶向递送而增强对肿瘤细胞的基因沉默作用。
此外，化疗结合基因治疗近年来倍受关注。
Gao等 [24]制备以抗 EGFR单抗 Fab 片段修饰的共
载阿霉素和核苷酸还原酶 (ribonucleotide reductase
M2, RRM2) siRNA的免疫脂质体，用来治疗高表达
EGFR的肝癌。结果显示，对比荷载单种药物的免
疫脂质体和荷载两种药物的非靶向脂质体，该脂质
体能够特异性且有效地递送阿霉素和 RRM2-siRNA
到靶部位，小鼠原位肝癌的平均重量比其他对照组
明显减轻，增强了治疗效果。
2.4　免疫脂质体作为免疫治疗剂的载体
免疫治疗包括药物免疫治疗和免疫细胞治疗。
药物免疫治疗就是直接用一些免疫制剂，如干扰素、
白介素 -2 (IL-2)等进行疾病的治疗。在临床前研究
中，刺激性受体激动剂，如抗 CD-137抗体和白介
素 -2能引起有效的抗肿瘤反应；但是，其临床应
用受限于系统用药引起的炎症毒性，只有通过严格
控制使免疫制剂分布到局部病变区域和引流淋巴
结，才可以避免系统毒性，获得有效的局部和系统
抗肿瘤免疫。Kwong等 [25]将抗 CD-137抗体和 IL-2
Fc融合蛋白连接到 PEG修饰的脂质体表面，制备
能够有效地靶向渗透到肿瘤实质和肿瘤引流淋巴结
的免疫脂质体。在黑色素瘤模型中，偶联了抗 CD-
137抗体和 IL-2 Fc融合蛋白的脂质体有很强的治疗
作用，并且避免了系统注射可溶性免疫制剂引起的
致死性炎症毒性。该疗法诱导了抗肿瘤记忆，提高了
系统抗肿瘤免疫力。因此，脂质体荷载免疫激动剂靶
向到局部组织是一种具有高度临床适应性的疗法。
3　免疫脂质体应用中的问题及发展方向
3.1　免疫脂质体应用中的问题
免疫脂质体作为靶向药物载体显示出良好的效
果，但要真正用于临床还存在很多问题需要解决。(1)
靶向性问题。免疫脂质体对肿瘤细胞的靶向治疗依
赖于细胞表面异常表达或者高表达的某些抗原，而
肿瘤细胞抗原表达具有异质性，使针对某一肿瘤抗
原的免疫脂质体作用受到限制，需要寻找有效的靶
点，增加免疫脂质体的抗瘤谱 [26-31]。(2)稳定性问题。
脂质体的粒径、组成、所载药物的物理和化学特性，
以及外界温度、pH等都是影响脂质体稳定性的重
要因素。脂质体是热力学不稳定体系，在体外易氧
化渗漏，不能很好地储存，在体内又易被一些酶类
物质降解和巨噬细胞吞噬，不能到达靶组织而有效
发挥药物作用，而且每种药物包封后的特性又不相
同，使得免疫脂质体更加不稳定。(3)免疫原性问题。
修饰脂质体的抗体多为鼠单克隆抗体，作为外源性
蛋白质，其氨基酸序列和空间构象与人源抗体的差
异会激活机体自身的免疫反应即免疫原性，从而严
重影响其安全性和有效性，长期用药会产生严重副
反应。因此，抗体的人源化、小型化和高效化问题
亟待解决。(4)规范性问题。免疫脂质体适用于临
床给药的制剂学和体内代谢动力学模型缺乏完整的
质量评价标准。
3.2　免疫脂质体的发展方向
免疫脂质体能在分子水平上识别靶细胞，并对
肿瘤靶细胞呈现明显的选择性杀伤作用，杀伤作用
比游离药物、单独抗体、非抗体脂质体等更强。目
前随着新型药物载体研究日益深入，新型的免疫脂
质体不断涌现。(1)多靶点免疫脂质体。多靶点免疫
脂质体是用多种单抗对脂质体进行修饰，使其能靶
向到细胞上的多个受体靶点。由于受体密度增加，
可增加其结合特异性和细胞摄取率，使药物更多地
聚集于肿瘤靶位，降低对正常组织的毒性，如双靶
向免疫脂质体即用两种不同的单抗对脂质体进行修
饰，使其在药物输送过程中起到协同靶向作用 [32]，
增加脂质体对靶细胞的特异性识别能力和药物输送
能力。(2)多功能免疫脂质体。近年来相关文献 [33]
显示，复合型多功能免疫脂质体的制备和应用得到
了广泛关注，如利用放射性物质在放疗和显影两方
面的作用，包埋或者连接放射性物质，制备出具有
靶向治疗和影像检测等多种功能的免疫脂质体。(3)
可控释药免疫脂质体。根据微环境的不同选择性释
药，使得其靶向作用更加精确，甚至可到亚细胞水
平 [34-35]，如为防止细胞内溶酶体降解脂质体内包载
的药物，制成 pH敏感型免疫脂质体，在酸性环境中，
较低的 pH值可引发脂质体融合和内部药物释放 [36]。
王贺丽，等：免疫脂质体的研究进展第5期 645
免疫脂质体既具有抗体的特异性又具有脂质体
自身的优点，全身应用或局部给药均可以发挥其独
特的优势，但应用于临床还有许多问题亟待解决，
相信随着相关研究的日益深入和完善，免疫脂质体
作为靶向药物用于临床治疗将指日可待。
[参　考　文　献]
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