全 文 ：第26卷 第11期
2014年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 11
Nov., 2014
文章编号：1004-0374(2014)11-1176-11
DOI: 10.13376/j.cbls/2014167
收稿日期：2014-09-23
基金项目：中国博士后科学基金项目(2013M540818)；国家自然科学基金面上项目(31370767)
*通信作者：E-mail: li.qing@pku.edu.cn；Tel: 010-62752516
组蛋白修饰在染色质复制过程中的作用
张　旭，李　晴*
(北京大学生命科学学院，北京大学-清华大学生命科学联合中心，蛋白质和植物基因研究国家重点实验室，北京 100871)
摘　要：真核生物中的 DNA复制，不但要保证 DNA编码的基因组信息高保真复制，也要保证染色质结构
所蕴含的表观遗传组稳定传递，这个过程对于维持基因组的完整性和稳定性至关重要。时至今日，人们对
DNA复制的机制已经有了深入的认识，但是对染色质复制以及表观遗传信息传递的了解才刚刚开始。组蛋
白是染色质结构中最主要的蛋白组成部分，其上面丰富的转录后修饰是表观遗传调控的核心方式之一。从
最近几年组蛋白的修饰研究进展入手，主要综述在DNA复制过程中组蛋白修饰如何参与染色质复制的调控。
关键词：染色质；组蛋白修饰；DNA复制；核小体
中图分类号：Q51；Q811.4；Q343.2 文献标志码：A
A role of histone modifications during chromatin replication
ZHANG Xu, LI Qing*
(State Key Laboratory of Protein and Plant Gene Research, Peking-Tsinghua Center for Life Sciences,
College of Life Sciences, Peking University, Beijing 100871, China)
Abstract: In eukaryotic cells, not only the genetic information encoded in DNA, but also the epigenetic information
embedded in chromatin organization must be faithfully propagated to the daughter cells during mitosis. Therefore,
chromatin replication is an essential process, which is critical for the maintenance of genome stability. While
significant progress has been made in elucidating the mechanisms underlying DNA synthesis, the understanding of
how DNA is assembled into chromatin during DNA replication is just started. Histones, the major protein
components of DNA wrapping into chromatin, are customized with various covalent modifications and play a
central role during epigenetic regulation. In this review, we will focus on how histone modifications function in the
李晴，博士，北京大学生命科学学院、北京大学 -清华大学生命联合
中心研究员，入选中组部第三批“青年千人”计划，国家自然科学基金委
优秀青年科学基金获得者，从事染色质组装与表观遗传调控研究。首先阐
明了组蛋白 H3赖氨酸 56位乙酰化 (H3K56ac)在 DNA复制耦联的核小体
组装过程中的调控机制。在 Cell、Nature、Plant cell、Gene & Development、
PLoS genetics和 JBC 等期刊发表论文。目前实验室主要以酵母和哺乳动物
细胞为模式，致力于探索表观遗传学的基础理论。实验室以 DNA复制耦
联的核小体组装为切入点，从染色质组装的角度， 揭示：(1)在细胞分裂过
程中，染色质所携带的表观遗传信息是如何被稳定传递的；(2)表观遗传
信息的稳定遗传如何调控基因组的稳定性；(3)表观遗传调控网络在疾病
发生过程中的作用机理。
李　晴　研究员
张　旭，等：组蛋白修饰在染色质复制过程中的作用第11期 1177
process of chromatin replication.
Key words: chromatin; histone modification; DNA replication; nucleosome
在真核生物中，以 DNA-蛋白质复合物形式组
织的染色质是遗传信息的载体，其结构致密复杂，
一方面为遗传信息提供保护，另一方面也成为
DNA参与的最基本的生命过程，如 DNA复制、基
因转录和损伤修复等的障碍 [1]。染色质的最基本组
成单位是核小体。核心核小体 (nucleosome core)由
双拷贝的组蛋白 H2A、H2B、H3和 H4通过组蛋白
折叠结构域 (疏水核心 )相互作用组成八聚体，外
面由一段 147 bp的 DNA片断缠绕 1.75圈构成 [2]。
串珠状的核小体进一步通过高度反复盘绕折叠，最
终完成染色体对 DNA遗传物质的包装。因此，在
DNA相关代谢活动中，核小体作为染色质的最基
本组成单位，其组装和解组装必须被精确调控，尤
其是细胞周期 S期。在 DNA复制过程中，首先多
种蛋白因子需要招募在复制起始位点组装复制复合
体，随后复制叉前 1~2个核小体解聚促使后随的
DNA解聚、复制叉前移和 DNA复制；相应地，在
新合成的子链上新的核小体马上组装，这个过程被
称为 DNA复制耦联的核小体组装，是染色质复制
的关键一步，对于调控表观基因信息的稳定遗传和
维持基因组的稳定性非常重要 [3]。越来越多的研究
表明，组蛋白修饰在这个过程中起了重要作用，下
面主要围绕其在 DNA复制过程中的调控作用展开
讨论。
1　组蛋白修饰的类型和功能
目前已在各种组蛋白不同的氨基酸残基上发现
超过 10余种不同的共价修饰形式，主要有赖氨酸
的乙酰化、甲基化、泛素化、SUMO苏素化、ADP
核糖基化，精氨酸的甲基化、瓜氨酸化，脯氨酸的
异构化以及苏氨酸、丝氨酸和酪氨酸等的磷酸化等，
且新的修饰位点和修饰方式还在不断地被发现 [4-6]。
共价修饰不仅可以发生在伸出核小体的组蛋白 N端
尾巴上，也可以发生在核心区域。如此众多的修饰
位点和形式进行不同的组合将编码非常丰富的信
息，由此 Allis等在 2000年提出“组蛋白密码”假说，
并认为丰富的组蛋白语言所衍生的功能是极为广泛
而且精细的，涉及到细胞生命活动的方方面面，如
遗传信息的复制、细胞对内外环境变化的适应等等，
解读这些信息并阐明其功能是表观遗传学研究的主
要内容 [7-8]。
1.1　组蛋白修饰类型
自从 20世纪 50年代第一个组蛋白修饰被发现
以来，随着新技术、新方法的应用，组蛋白修饰研
究进入一个新阶段，在生命个体发育、细胞分化等
方面都有重要作用。不正常的修饰可能与疾病的发
生关联，如 H3 K27M突变就参与脑瘤发生 [9]。下
面简略介绍组蛋白上几类主要修饰。
1.1.1　乙酰化
组蛋白乙酰化是一种高度动态可逆的共价修
饰，主要发生在赖氨酸残基上，分别由组蛋白乙酰
转移酶 (histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去
乙酰化酶 (histone deacetylase, HDAC) 来完成 [10]。
组蛋白乙酰转移酶主要有两种类型。A类 HAT常
常与其他多蛋白复合物结合，这些蛋白质组分负责
招募 HAT，并影响 HAT的活性和底物特异性 [11]，
如 scGCN5乙酰化游离的组蛋白，对组装成核小体
的组蛋白没有作用；但是当存在 SAGA复合体时，
scGCN5就能有效地乙酰化核小体组蛋白 [12]。B 类
HAT主要位于细胞质并作用于游离的组蛋白，对已
经结合在染色质 DNA上的组蛋白没有作用，如新
合成组蛋白上两种重要的乙酰化标记，组蛋白 H3
上 56位赖氨酸乙酰化 (H3K56ac)和组蛋白 H4上第
5位和第 12位赖氨酸乙酰化 (H4K5,12ac)均由 B类
HAT催化 [6]。这两种乙酰化模式对于组蛋白呈递
到染色质非常关键，并且在完成呈递后会被去除 [13]。
组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)能够拮抗 HAT的作用，
逆转赖氨酸的乙酰化修饰，从而恢复赖氨酸的正电
荷。该过程可能恢复 DNA复制起始位点附近的染
色质结构，如酵母 HST3 和 HST4 催化 H3K56 的
去乙酰化，对维持基因组稳定极其重要 [14-15]。
1.1.2　甲基化
组蛋白的甲基化主要发生在赖氨酸和精氨酸的
侧链上，并不改变组蛋白的电荷，由组蛋白甲基转
移酶 (histone methyltransferase, HMT)和组蛋白去甲
基化酶 (histone demethylase, HDM)催化完成。赖氨
酸甲基化修饰包括单甲基化、二甲基化和三甲基化，
精氨酸则可以发生单甲基化、对称和非对称甲基化，
因而大大增加了这种修饰的复杂性。组蛋白赖氨酸
甲基转移酶 (histone lysine methyltransferase, HLMT)
催化甲基基团从 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)转移到赖
氨酸的 ε-氨基上。甲基转移酶的催化作用具有较明
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显的特异性，如粗糙链孢霉 (Neurospora crassa)的
DIM5特异性地甲基化 H3K9 [16]，而 SET7/9作用于
H3K4[17]。此外，HLMT对赖氨酸的甲基化程度，
包括单甲基化、二甲基化或三甲基化很重要，如
DIM5能够三甲基化 H3K9，但是 SET7/9只能单甲
基化H3K4 [16-17]。精氨酸甲基化酶催化甲基基团从S-
腺苷甲硫氨酸 (SAM)转移到底物的精氨酸 ω-胍
基基团上。目前了解最多的精氨酸甲基化酶是
PRMT1、4、5和 6 [18]。长期以来人们认为组蛋白
甲基化是一种稳定的修饰，但是自 2004年第一个
组蛋白去甲基化酶 LSD1被发现以来 [19]，很多组蛋
白去甲基化酶被陆续发现 [20]，如 JMJD6能够催化
H3R2和 H4R3的去甲基化 [21]。
1.1.3　磷酸化
组蛋白磷酸化主要发生在丝氨酸或苏氨酸，分
别由蛋白激酶 (kinase)和蛋白磷酸酶 (phosphatase)
催化磷酸基团的偶联和去除。磷酸化修饰可以显著
增加组蛋白的负电荷，从而最终影响染色质结构 [22]。
North等 [23]的最新研究结果表明，H3 T118 磷酸化
能够显著改变核小体的结构。目前大多数的蛋白激
酶如何募集到染色质上的作用位点仍不清楚。与组
蛋白乙酰化一样，组蛋白磷酸化也是一种高度动态
的修饰，细胞核内存在去磷酸化活性很高的磷酸酶。
1.1.4　泛素化
组蛋白泛素化修饰通过泛素激活酶 (E1)、泛素
结合酶 (E2)、泛素连接酶 (E3)的级联反应将泛素分
子偶联到组蛋白赖氨酸上。由于多个泛素分子可以
连接起来形成较长的泛素链，所以，偶联到组蛋白
上后会显著改变组蛋白的相对分子质量，这一点与
其他修饰明显不同 [24]。H2AK119ub1和 H2BK123ub1
是目前研究较多的两种组蛋白泛素化修饰，前者与
基因沉默有关 [25]，而后者在转录起始和延伸过
程中发挥重要功能 [26-27]。2012年，Trujill等 [28]报道，
H2BK123ub1与 DNA复制密切相关。泛素化的去
除依靠抑肽酶的作用完成，称作去泛素化。与泛素
化相似的还有一种修饰称为苏素化 (SUMOylation)，
它同样是通过 E1、E2、E3的作用将类似泛素的分
子偶联到靶蛋白的赖氨酸上。目前在 4种核心组蛋
白上都鉴定到这种修饰。苏素化可能通过拮抗同一
氨基酸上的乙酰化和泛素化来发挥作用 [29]。
1.1.5　ADP核糖基化
组蛋白的谷氨酸和精氨酸残基也能发生单 -或
多聚 -ADP 核糖基化。这种修饰同样也是可逆的，
多聚 -ADP 核糖基化由多聚 -ADP 核糖聚合酶
(PARP)催化形成，并由多聚 -ADP 核糖多糖水解酶
去除。这些酶协同作用，调控组蛋白的 ADP 核糖
基化水平，最终维持较松弛的染色质状态，这可
能跟 ADP 核糖基化同样能够改变组蛋白的电荷有
关系 [30]。Cohen-Armon等 [31]发现，激活 PARP-1会
导致核心组蛋白乙酰化水平的升高。组蛋白单核糖
基化由单 -ADP 核糖转移酶完成。在 4种核心组蛋
白上以及组蛋白 H1均已鉴定到这种修饰。
1.2　组蛋白修饰的功能
组蛋白和 DNA结合形成染色体，组蛋白修饰
可能通过两种方式影响染色质构象：一是影响组蛋
白的电荷从而影响染色质的结构，如组蛋白乙酰化
和磷酸化能有效减少组蛋白的正电荷，可能破坏组
蛋白与 DNA之间的电荷平衡；二是影响组蛋白本
身蛋白之间相互结合的功能，如许多染色质结合蛋
白通过识别组蛋白共价修饰被招募到染色质，调节
染色质结构，参与了 DNA的复制、损伤修复和转
录等过程。随着染色质和表观遗传领域研究的蓬勃
发展，众多特异的组蛋白修饰识别蛋白结构域被鉴
定。根据识别的修饰不同，可以分成为几类，如甲
基化识别家族、乙酰化识别家族、磷酸化识别家族
和泛素化识别家族等等 [32]。其中识别甲基化组氨酸
的结构域最多，包括 PHD finger、chromodomain、
Tudor、 PWWP 和MBT结构域 [33-35]，这些结构域中
许多能识别组蛋白赖氨酸的同一种修饰，如 ING家
族蛋白 ING1-5的 PHD finger能够识别活跃转录相
关的组蛋白修饰标志 H3K4me3 [33]，H3K4me3也能
被 ATP-依赖重塑酶 CHD1的 chromodomain [36]结
构域以及组蛋白去甲基化酶 JMJD2A的 Tudor结构
域所识别 [37]。可见，组蛋白修饰可以直接募集染色
质修饰酶。另外，组蛋白乙酰化的赖氨酸可以被
bromodomain、PHD 以 及 Pleckstrin homology (PH)
结构域识别。众多的 HAT和染色质重塑复合物都
有这种结构域，如 Swi2/Snf2的 bromodomain结构
域识别乙酰化的组蛋白，并进一步募集 SWI/SNF
重塑复合体来打开染色质结构 [38]。PHD finger结构
域也能特异地识别乙酰化组蛋白，如 DPF3b通过
其多个串联的 PHD结构域识别乙酰化组蛋白，从
而募集 BAF染色质重塑复合体 [39]。组蛋白修饰除
了为多种蛋白质的识别结合提供平台以外，也能破
坏组蛋白与其他染色质蛋白的结合，如 H3K4me3
能够阻止NuRD复合体结合H3的N端 [40]；H3K4me3
也能影响 DNMT3L结合 H3的N端 [41]；H3T3的磷
酸化阻止 INHAT转录抑制复合物结合H3的N端 [42]。
张　旭，等：组蛋白修饰在染色质复制过程中的作用第11期 1179
2　组蛋白修饰与DNA复制
2.1　组蛋白修饰与DNA复制起始
真核生物的 DNA复制过程从酵母到人类都非
常保守 [43]。在芽殖酵母中，细胞周期 G1期的 ORC
(origin recognition complex)复合物识别 DNA复制
起始位点并招募 Cdc6、Cdt1 以及Mcm2-7复合物。
两个 Mcm2-7 复合物以头对头的形式环绕在复
制起始位点的 DNA上。随着细胞进入 S期后，蛋
白激酶DDK (Dbf4-dependent Cdc7 kinases)和 CDKs
(cyclin-dependent kinases)作用于该复合物，促使
Mcm2-7 、Cdc45以及 GINS结合成 CMG复合物
(Cdc45-Mcm2-7-GINS)，这些蛋白质的共同作用激
活 Mcm2-7的 ATPase活性和解旋酶活性，产生具
有复制活性的 DNA解旋酶 [44]。CMG复合物偶联
DNA聚合酶 ε负责前导链的合成，三聚体复合物
Ctf4则将 CMG 解旋酶与 DNA聚合酶 α偶联起来，
引发 DNA聚合酶 δ催化的滞后链的合成 [1]。
组蛋白修饰在 DNA复制过程中发挥重要的调
控作用。利用含有酵母 DNA复制起始位点的微染
色体 (mini-chromosome)系统，发现 H3和 H4乙酰
化水平增加与起始位点活性正相关 [45]。当复制位点
存在 H3K4me3时，人细胞内的 HBO1 和 ING4/5
的乙酰转移酶复合体会大量增加，由于 ING蛋白能
够识别 H3K4me3，这暗示 H3K4me3可能促进 HBO1
被募集到复制起始位点上 [46]。HBO1在果蝇中的同
源蛋白 Chameau同样能够增强复制起始位点的活
性 [47]。此外，Mcm2-7复合物组装到复制起始位点
能够促进 H4K12乙酰化，这意味着 H4K12Ac是
ORC蛋白识别复制起始位点的结果 [46]。HBO1在
G1期可以与 ORC1和 Cdt1结合，并催化复制起始
位的 H4K12的乙酰化，促使凝聚的染色体解开，
调节 Mcm2-7复合体被招募到复制起始位点，参
与 DNA复制许可 (replication licensing)过程；在 S
期，Geminin可以抑制 HBO1和 Cdt1结合从而招募
HDAC11和 Cdt1结合，抑制 Mcm2-7复合体被结
合到复制位点，切断它和 Cdt1的直接相互作用，
防止 Cdt1诱导的染色体解浓缩和重复复制 [48-49]。
H4K20的甲基化同样影响 ORC蛋白在复制起
始位点的结合，从而调控复制起始过程 [50-52]。ORC
的一个亚基 Orc1 带有 BAH结构域，可以特异识别
在复制起始位点富集的 H4K20me2，破坏 Orc1和
H4K20me2之间的识别，导致 Orc1在复制起始位
点结合力削弱，并影响细胞周期正常运行 [50]。
H4K20me1由 PR-Set7催化并与细胞周期相关。PR-
Set7在 G2期最高，在有丝分裂期迅速降低。并在
S期达到最低，而 PR-Set7基因突变会破坏 ORC结
合 DNA，因而影响复制起始位点许可和复制起始
过程 [51]；H4K20-me1在 S期末显著增加，在 G2期
达到最高，在 G1下降 [53]，因为 Suv4-20h1和 Suv4-
20h2 能够催化 H4K20-me1 进一步甲基化生成
H4K20me2和 H4K20me3 [51]。另外，ORC结合蛋
白 ORCA对于 ORC在染色质上的定位十分关键，
ORCA能够识别并结合 H4K20me3 [54]。如果人为地
将 PR-Set7定位到染色质启动子区域，能够检测到
H3K4me3水平增加，而降低 H4k20me3的水平则
会阻止 ORCA和 Orc1在该区域的结合 [51]。
值得注意的是，Cdc7-Dbf4 除作用于解旋酶
MCMs外，还能直接识别位于组蛋白 H3 N端的一
个 α-螺旋的 H3T45磷酸化修饰 [55]。该修饰在 DNA
复制期间丰度达到最高，而且 T45突变后的酵母细
胞产生 DNA复制缺陷，对相关药物敏感，长期施
加复制压会导致这种修饰的累积。这些结果表明，
H3T45磷酸化也在 DNA复制过程中发挥作用，但
其具体机理还有待阐明 [55]。
酵母 H2BK123位点可以发生单泛素化修饰
(哺乳动物细胞中是 K120位点 )，由泛素连接酶
Bre1催化 [56-57]，哺乳动物细胞中对应的泛素连接
酶是 hBre1(RNF20)/RNF40 复合体 [58]。H2B单泛素
化 (H2Bub1)的功能十分多样，其中研究最多的是
对 DNA转录的调控作用。H2Bub1可能促进 FACT
介导 H2A-H2B二聚体从核小体解离，因而帮助
RNA Pol II通过核小体进行转录 [59]。另外，H2Bub1
也可能促进 RNA Pol II 介导转录延伸后核小体的有
效再组装 [60]。因此，H2Bub1能够破坏染色质高级
结构，产生一个有利于基因表达的开放结构 [61]。研
究者还发现，多种组蛋白 H3的甲基化修饰，如 H3
K4和 K79的甲基化都需要 H2Bub1，暗示 H2Bub1
也可能通过间接作用影响转录。有趣的是，最近
Osley 实验室的结果表明，H2Bub1也在 DNA复制
过程中发挥重要作用 [28]。他们发现酵母细胞多个
复制起始位点附近的染色质上都存在 H2Bub1。在
复制过程中，H2Bub1的丰度通过 Bre1结合新合成
的 DNA得以维持。在 htbK123R突变体中，复制前
起始复合体 (pre-RC)的组装和激活不受影响，但是
DNA合成必需的重要复制因子的结合显著减少，
复制叉进程和复制复合体稳定性也受到明显影响，
复制起始位点附近组蛋白的结合也受到明显的破
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坏。这些结果表明，在 DNA复制过程中，H2Bub1
可以通过调控核小体组装或者新合成 DNA的稳定
性来促进复制叉的前进和稳定。Uhrf1可以在 DNA
复制的早期阶段将 H3K23 泛素化，然后招募
Dnmt1到复制位点甲基化 DNA，从而参与 DNA复
制和表观遗传信息的传递，随后复制位点的 Dnmt1
可以形成带有去 H3泛素化的复合物，快速去除
DNA复制后的 H3泛素化 [62-63]。这些结果都表明，
特定的组蛋白修饰在招募 DNA复制起始复合物以
及促进复制叉前面的核小体的打开，从而促进 DNA
解旋，起始 DNA复制的过程中起着重要的作用。
2.2　组蛋白修饰与DNA复制耦联的核小体组装
在真核生物中，随着 DNA复制的进行，新合
成的两条子链 DNA必须重新组装进入染色体结构
来保护 DNA不过多暴露。因此，子链上核小体的
组装必须跟 DNA合成紧密相连，这个过程被称为
DNA复制耦联的核小体组装，需要来自于复制叉
前面解离的母本组蛋白和新合成的组蛋白一起重新
装配，恢复染色质结构 [64]。迄今为止，对母本组蛋
白如何被组装到新的核小体中的机制知之甚少，然
而最近几年，人们对于新合成的组蛋白 H3-H4的呈
递机制有了越来越深入的认识 (图 1)。
新合成的组蛋白在 N端和球状区域 (globular
domain)发生保守的共价修饰，给组蛋白带上特殊
标记，利于多种组蛋白分子伴侣的识别和呈递过
程 [65]。目前研究较深入的组蛋白运输和组装标记有：
酵母的 H4K5,12ac和 H3K56ac [66-67]，在果蝇和哺乳
动物细胞中也发现 H4K5,12ac修饰，但 H3K56ac
修饰在高等真核生物核小体组装过程的作用尚不明
确 [66-68]。此外，人细胞中新合成的组蛋白 H3.1呈
递到染色质前会发生由 Prdm3和 Prdm16 催化的甲
基化——H3K9me1[69-70]，尚未有证据表明该修饰参
与 DNA复制耦联的核小体组装，该修饰会继续被
Suv39h修饰为 H3K9me3，并最终出现在异染色质
中 [71]。在 Prdm3、 Prdm16和 Suv39h突变体中，摧
毁H3K9me1和H3K9me3 会影响异染色质的特性 [65]。
H4K5,12ac是新合成组蛋白上最保守的修饰，
从酵母到人类细胞中都有发现 [66,72]。它主要参与了
核小体入核过程，在酵母和人类细胞中都是由乙酰
化酶 Hat1 催化，该种组蛋白被呈递到复制的染色
质后很快会被擦除以辅助染色质的成熟 [68,72]。对组
蛋白从合成到组装入染色质过程的详细研究表明，
H4K5,12ac的乙酰化发生在细胞质，然后与 Asf1结
合并被运送入核，但人类细胞和酵母细胞的机制并
不完全相同，在被 Hat1乙酰化之前，H3K9会发生
单甲基化修饰，其过程见图 1 [73]。H4K5,12ac突变为
H4K5,12R 后不能发生乙酰化，导致 H3-H4不能入
核，而突变成 H4K5,12Q模拟乙酰化修饰后，则入
核增加；而组蛋白分子伴侣 CAF-1免疫共沉淀的蛋
白质中能检测到 H4K5,12ac，表明该修饰可能通过
促进 H3-H4 入核或调节 CAF-1 的功能而发挥作
用 [74]。Hat1也能与 H3.3共纯化，暗示该酶也可能
作用于 H3.3参与的核小体组装过程，其机理还有
待研究。在哺乳动物细胞中，常规的 H3.1和其变
体 H3.3 通过不同的组蛋白分子伴侣运输参与不同
的过程，H3.1-H4由分子伴侣 CAF-1运输参与了
DNA复制耦联的核小体组装，而 H3.3-H4 由分子
伴侣 HIRA运输参与了不依赖复制的核小体组装
过程 [75]。Hat1偏向于催化新合成的 H3.1-H4而非
H3.3-H4的组蛋白 H4的 K5、K12乙酰化修饰，进
而参与 DNA复制耦联的核小体组装 [76]。
H3K56ac是酵母新合成组蛋白 H3 上的另一种
重要标记，在细胞核中被 Rtt109修饰，参与多种
DNA相关的生命活动，如基因转录、损伤 DNA修
复，更为重要的是 H3K56ac直接参与了 DNA复制
耦联的核小体组装过程 [77-79]。如图 1所示，新合成
的组蛋白 H3-H4经 Hat1修饰为 H3-H4K5,12ac，在
importin-4 (哺乳动物细胞 )/Kap123 (酵母细胞 )[73]
作用下和 Asf1结合进入细胞核；然后，酵母细胞
中 Asf1将 H3-H4呈递给 Rtt109-Vps75组蛋白乙酰
转移酶复合体，乙酰化修饰 H3的 K56位赖氨酸，
在此过程中 Rtt109和 Vps75形成复合体会显著增
加催化活性 [80-81]。有趣的是，Rtt109-Vps75复合体
不会和没有结合 H3-H4的 Asf1结合，而且在 Rtt109-
Vps75复合体催化 H3-H4的 H3K56乙酰化时，Asf1
并没有和 H3-H4解离，此时 Asf1结合的是 H3-H4
的二聚体 [79-80,82]。H3-H4 被 Rtt109-Vps75在 H3K56
为乙酰化后才以四聚体的形式和 Asf1结合，然后
这个 H3K56 位被乙酰化的四聚体被转移给组蛋
白分子伴侣 CAF-1或者 Rtt106，再被呈递到染色质
上 [83]。H3K56Ac显著增强 CAF-1和 Rtt106结合新
合成的组蛋白 H3，进而促进正在复制的 DNA上的
核小体组装 [77,80]。在哺乳动物细胞中，p300/CBP
介导的组蛋白 H3K56 乙酰化，和 SIRT2/3参与组
蛋白 H3K56 脱乙酰化共同通过 ATM途径调节 DNA
损伤修复，在 DNA损伤修复完成后促进核小体组
装，可以作为损伤修复完成标记 [78,84-87]。在哺乳动
物中，H3K56ac的表达量丰度很低。2009年，通
张　旭，等：组蛋白修饰在染色质复制过程中的作用第11期 1181
在酵母细胞中(左侧)，新合成组蛋白H3-H4与Hif1结合，然后组蛋白乙酰转移酶Hat1/Hat2催化H4K5,12发生乙酰化修饰，随
后Asf1结合H3-H4K5,12ac并促进其转运入核。核内乙酰转移酶复合物Rtt109-Vps75催化进行H3K56乙酰化修饰。该修饰能进
一步促进H3K121/122/125位点被Rtt101MmS1催化发生泛素化，从而促进H3-H4从Asf1转移到组蛋白分子伴侣CAF-1和Rtt106，
并最终呈递到染色质上进行核小体组装。在哺乳动物细胞中(右侧)，分子伴侣HSC70在核糖体出口结合新合成组蛋白H3.1，
促进其折叠，然后H3.1被转移给HSP90，它与辅助分子伴侣tNASP一起促进H3.1-H4二聚体的结合。sNASP结合此异源二聚
体，并将其呈递给RbAp46，后者招募Hat1，催化H4K5,12发生乙酰化修饰, 使H3-H4K5,12ac得以稳定并被转移到组蛋白伴侣
Asf1。Asf1与Importin-4结合，促进H3-H4K5,12ac二聚体入核。核内乙酰转移酶p300/CBP催化进行H3K56乙酰化修饰，该修
饰能进一步促进H3K122位点被Cul4ADDB1催化发生泛素化。该修饰有利于H3-H4从Asf1转移到组蛋白分子伴侣CAF-1，并最终
呈递到染色质上参与核小体组装。
图1 组蛋白修饰在新合成组蛋白运输和组装过程中的作用[73,89,93]
生命科学 第26卷1182
过质谱在人胚胎干细胞检测到 H3K56ac的存在，并
且其定位和几种关键的诱导重编程转录因子，如
NANOG、SOX2和 OCT4等相关 [88]，暗示该种修
饰能更好地反映胚胎干细胞和体细胞的表观遗传信
息的差异。进而，研究者发现，人类细胞中分子伴
侣 Asf1a是 H3K56ac所必需的 [89]。有趣的是，最
近研究者也发现 Asf1a在减数分裂中期 II的卵母细
胞高表达，并且可以通过介导 H3K56 乙酰化和
OCT4、GDF9 可以将成人表皮成纤维母细胞 (hADFs)
转化为多能性干细胞 [90]。再者，2014年， Wang 等 [91]
研究结果表明，细胞重编程的过程需要通过 DNA
复制。巧合的是，用 BrdU标记人胚胎干细胞中活
跃的 DNA复制位点，发现这些位点与 H3K56ac以
及 H3K18ac、H4K20me1的高峰度区高度相关 [92]，
暗示了 H3K56ac可能在胚胎干细胞的 DNA复制过
程同样起着重要作用。Han等 [93]研究表明，酵母
中组蛋白泛素连接酶 Rtt101-Mms1能够泛素化 H3
的 K121/123/125，并且优先作用于 K3K56ac-H4。
泛素化的 H3-H4与 Asf1结合能力减弱，但与 Rtt106
结合能力增强，表明乙酰化的 H3-H4促进其泛素化，
继而促进 H3-H4从 Asf1向组蛋白伴侣转移，最终
促进核小体组装 [93]。同样的机制在人类细胞中也被
发现，Rtt101Mms1和 Cul4ADDB1 同样调控了 Asf1-H3-
H4的相互作用并且调控了组蛋白 H3.1和 H3.3的
组装， 暗示了组蛋白 H3K56ac和 H3 K121/123/125
泛素化的调控通路从低等到高等真核生物都非常保
守，在 DNA复制耦联的核小体组装过程起了非常
重要的作用。
除了 H3K56ac，组蛋白 H3和 H4的 N端尾巴
上的一些乙酰化修饰同样在核小体组装过程中起了
重要作用，如 Rtt109-Vps75复合物也可以和乙酰化
酶Gcn5一起催化H3K9、H3K23和H3K27位乙酰化，
调控 CAF-1 和组蛋白 H3 结合，参与核小体组
装 [94-95]。另外，新合成组蛋白 H4的 H4K79、H4K91
等位点被发现也能被 Hat4催化进行乙酰化，敲除
HAT4会影响核小体组装，抑制细胞增殖，对 DNA
损伤药物敏感 [96]，暗示这些位点在核小体组装过程
中也起到起到重要作用。复制过程中多种组蛋白修
饰因子，如 HDACs、H3K9甲基转移酶 SETDB1
和 G9a，以及 H4K20甲基转移酶 Set8，能与 PCNA
结合 [1]，暗示新组装的核小体在复制叉移动时可能
会进一步修饰。
2.3　组蛋白修饰与母本组蛋白的再循环
在 DNA复制耦联的核小体组装过程中，涉及
到新合成组蛋白和回收自复制叉前面来源于母本的
组蛋白共同组装并分配到两条子链上。与 DNA复
制以一条链作为模板的半保留复制不同，两种途径
的组蛋白究竟是如何分配到合成的两条 DNA链上。
在这个过程中，组蛋白所携带的表观遗传信息是如
何稳定传递的，人们对这个问题的关注已有几十年
的历史。直到最近几年，其中的分子机制才初现端
倪。目前普遍的观点认为组蛋白被随机整合到复制
的两条 DNA链上 [63]。通过纯化不同组蛋白变体结
合定量质谱的方法，研究揭示在 DNA 复制耦联的
核小体组装过程中，母本“旧”核小体 (H3.1-H4)2
四聚体不能够解离成 H3.1-H4二聚体，仍然保留四
聚体的形式组装到 DNA子链的核小体上。然而，
非 DNA 复制耦联的核小体组装过程中母本“旧”
核小体 (H3.3-H4)2四聚体能够解离成 H3.3-H4二聚
体，然后与新合成 H3-H4二聚体或其他旧 H3-H4
二聚体进行不同的组合，整合到新的核小体中 [97]。
与之一致的结果是，越来越多的组蛋白 H3-H4分子
伴侣被发现可以形成二聚或者寡聚的结构，从而辅
助 (H3-H4)2四聚体在呈递到染色质之前形成
[98-99]。
更为有趣的是，在组成新的核小体时，可以将组蛋
白上已有的修饰标记作为模板，以建立相同的修饰
模式。有报道证明，在 DNA复制过程中，组蛋白
修饰通过这种拷贝方式进行传递，如 H3K27me3由
PRC2 (polycomb repressive complex 2)复合体催化，
该复合体包括 EZH2、EED和 SUZ12 3个组分，PRC2
复合物能够结合 K3K27me3，并在 G1期与其共定
位在 DNA复制位点 [62]。结构生物学的研究结果表
明，PRC2的 EED亚基可以直接识别 H3K27me3，
并导致 PRC2的自我激活 [66]。这为组蛋白标记的遗
传提供一种的机制，可能 H3K27me3一旦产生，就
招募 PRC2到 DNA复制位置以维持该甲基化修饰，
并导致子链 DNA上组装核小体随着染色质成熟在
H3K27发生甲基化。
3　展望
综上所述，组蛋白修饰对 DNA复制过程极其
重要，参与 DNA复制的起始、延伸和停滞复制叉
修复等过程，而且在新合成的 DNA组装成染色体
过程中更是不可或缺，但是我们的认识仍然十分有
限。在 DNA复制起始位点存在多种组蛋白修饰，
如 H4K4me3、H4K12ac和 H2BK123Ub修饰等，通
过改变复制位点染色质构象和招募 DNA复制起始
因子 (如Mcm2-7等 )共同参与复制起始，但是这
张　旭，等：组蛋白修饰在染色质复制过程中的作用第11期 1183
些修饰之间是如何协同或拮抗来调节 DNA复制起
始的，还有哪些组蛋白修饰参与了 DNA复制起始，
这些修饰随 DNA复制周期调节的机制，以及修饰、
招募和调控它们的有哪些因子都有待于进一步探
索。在 DNA复制耦联的核小体组装过程中我们仅
仅知道新合成的H3-H4通过H4K5,12ac和H3K56ac
修饰来启动进核和运输到复制叉，关于 H2A-H2B
进核和运输到复制叉的机制我们几乎一无所知，仅
仅知道 H2BK123Ub1修饰参与此过程，它们的分
子伴侣是谁，运输和传递的细节仍是一片空白；迄
今为止，还没有一种组蛋白修饰在调控母本核小体
的解组装和回收再循环过程中被鉴定到发挥作用，
母本“旧”的组蛋白是如何回收并转运到复制叉，
在此过程中母本“旧”的组蛋白和新合成的组蛋白
是如何协调运输的，它们是如何组装进核小体的，
其分配规律如何等；另外，新合成 DNA子链上核
小体是如何和 DNA序列协同作用组装成更高级结
构的，在此过程中组蛋白修饰的变化是否对染色质
高级结构组装有指导意义；最后，在染色质复制过
程中表观遗传信息是如何通过 DNA复制耦联的核
小体组装和传递的，此过程又如何参与指导细胞分
裂、分化乃至多细胞生命个体发育等。染色质的复
制是真核生物必需的过程，其异常经常会伴随着基
因组的不稳定，甚至导致疾病，如肿瘤的发生。因此，
随着更新的技术和方法的不断涌现，深入研究染色
质复制的分子机制不仅会推动对最基本生命规律的
认识，也会为相关疾病的诊断和治疗提供新的靶点
和思路。
[参　考　文　献]
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