全 文 ：第26卷 第8期
2014年8月
Vol. 26, No. 8
Aug., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)08-0823-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014117
收稿日期：2013-11-02； 修回日期：2013-12-30
*通信作者：E-mail: jtang@chem.ecnu.edu.cn (汤杰);
jli@mail.shcnc.ac.cn (李佳)
死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2 (DRAK2)研究进展
李仲诚1，阮礼波1，杨　帆1，李静雅2，李　佳2*，汤　杰1*
(1 华东师范大学小分子药物研究所，上海 200062；2 中国科学院上海药物研究所，国家新药筛选中心，上海 201203)
摘　要：死亡相关凋亡诱导蛋白激酶 2 (death associated protein related apoptotic kinase 2, DRAK2)为苏氨酸 /
丝氨酸激酶，属于死亡相关蛋白激酶家族中的一员，是凋亡的正性调节因子之一。近年来研究发现，
DRAK2与 T细胞生存分化、胰岛 β细胞生存、癌细胞生长息息相关，已成为治疗自身免疫性疾病、糖尿病、
器官移植排斥以及癌症的潜在药物靶点，但其具体的细胞作用机制及信号通路尚不明确。对近年来 DRAK2
激酶的生物学功能及相应抑制剂的研究进展进行简要综述。
关键词：DRAK2激酶；细胞凋亡；T细胞分化；糖尿病；DRAK2抑制剂
中图分类号：Q255；Q55　　文献标志码：A
Study of the DRAK2
LI Zhong-Cheng1, RUAN Li-Bo1, YANG Fan1, LI Jing-Ya2, LI Jia2*, TANG Jie1*
(1 Institute of Drug Discovery and Development, East China Normal University, Shanghai 200062, China; 2 National
Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Science, Shanghai 201203, China)
Abstract: Death associated protein related apoptotic kinase 2 (DRAK2) is a serine/threonine kinase belonging to
death associated protein (DAP) kinase family that have been implicated in regulation of apoptosis. Recent
researches have indicated that DRAK2 plays critical roles in T-cell survival and differentiation, islet cell apoptosis,
tumor initiation, however, little is known about the exactly underlying mechanisms. The studies suggest that
inhibition of DRAK2 has therapeutic potential for autoimmune disease, diabetes, rejection of transplanted organs
and cancers. In this paper, the progress of the biological functions and inhibitors on DRAK2 is reviewed.
Key words: DRAK2; apoptosis; T cell differentiation; diabetes; DRAK2 inhibitors
1　DRAK2的结构与分布
DRAK2激酶即死亡相关凋亡诱导蛋白激酶 2
(death associated protein related apoptotic kinase 2)，
又名丝氨酸 /苏氨酸激酶 17B (STK17B)，其编码基
因位于人类染色体 2q32.3，长 42 938 bp。
DRAK2蛋白包含 372个氨基酸，相对分子质
量为 4.23×104，其氨基酸序列功能区如图 1所示，
其中 33~293位氨基酸是激酶的功能区，第 12位的
丝氨酸残基是该激酶的自动磷酸化位点 [1]。Sanjo
等 [2]的研究证实，激酶区第 62位赖氨酸残基对其
与 ATP的结合非常重要，赖氨酸突变为丙氨酸
(K→A)将会导致 DRAK2激酶凋亡活性的丧失，原
因是突变后转移磷酸化反应无法进行。
DRAK2激酶属于死亡相关蛋白激酶 (death-
associated protein kinase, DAPK)， 它 与 DAPK1[3]、
DAPK2[4]、ZIPK[5]、DRAK1[2]共同组成 DAPK家族
(图 2)。5个 DAPK成员的氨基酸序列同源性严格
限制在 N-端激酶区，而富有变化的 C-端与每个酶
的功能实现有关，其中 DAPK2、ZIPK与 DAPK1
的催化结构域有 80%以上的同源性 [5]，而 DRAK2
与 DAPK1在催化结构域相似度较低，只有大约
50%的同源性。相比之下 DRAK1与 DRAK2的相
似程度更高，达到 67.1%。在 DAPK激酶家族中
生命科学 第26卷824
DAPK1、DAPK2均有钙调素结合结构域，而 ZIPK、
DRAK1、DRAK2 则没有。DAPK1、DAPK2 主要
存在于细胞质中，ZIP、DRAK1主要存在于细胞核
中，而 DRAK2既存在于细胞核也存在于细胞质中 [3]，
这可能与其各自的细胞功能相关。
DRAK2激酶在免疫系统相关组织，如胸腺、
脾脏、淋巴结中表达水平较高，在其他组织和器官，
如大脑的嗅叶、脑室区、海马叶、肠上皮细胞和胰腺，
也有一定程度的表达。此外，DRAK2在中枢神经
系统中也广泛存在，表明 DRAK2不仅与细胞凋亡
相关，而且还可能具有其他生物学功能 [7]。
2　DRAK2的功能
2.1　DRAK2与免疫
DRAK2表达较丰富的是淋巴器官，特别是在
胸腺细胞中大量表达，并且随着胸腺细胞发育的不
同时期，表达量也不尽相同，但在其他免疫细胞内
的表达量却处于平均水平。McGargill等 [8]研究了
图1 DRAK2氨基酸序列功能区[2]
图2 DAPK家族[6]
DRAK2对胸腺细胞凋亡的调控，发现 DRAK2缺
乏型胸腺细胞并没有表现出对凋亡的抑制作用，但
却表现出了对 TCR信号通路 (T cell receptor signal)
的高度敏感性，细胞更易活化，产生了比正常 T细
胞更多的 TCR特异细胞应答因子 CD5和 CD69，
进而增殖和分化为效应细胞。Friedrich等 [9]研究了
DRAK2在胸腺细胞分化和淋巴细胞发育中的作用，
也得到了相似的结论。Newton等 [10]的研究揭示
DRAK2对 TCR信号调控是通过对细胞内 Ca2+离子
浓度的调控实现的，具体过程如下：TCR接受刺激
后，活化磷脂酶 Cγ (phospholipase Cγ, PLCγ)，产生
三磷酸肌醇 (inositol triphosphate, IP3)，IP3与内质
网 IP3受体结合后，内质网释放 Ca2+。内质网上基
质交感分子 1 (stromal interaction molecule 1, STIM1)
感受钙池耗竭的信号并转导至胞膜，胞膜上的钙释
放激活钙离子通道调节分子 1 (Ca2+ release activated
calcium channel, ORAI1)接收该信号后形成 CRAC通
道孔，导致胞外 Ca2+内流，加速线粒体呼吸和活性
李仲诚，等：死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2 (DRAK2)研究进展第8期 825
氧簇 (reactive oxygen species, ROS)的生成。 而后
ROS激活蛋白激酶 D (protein kinase D, PKD)，PKD
进而激活 DRAK2，激活后的 DRAK2再通过信号
转导最终限制钙离子内流，从而调控 T细胞的活化。
McGargill等 [8]和 Friedrich等 [9]主要研究了 T
细胞内缺失 DRAK2对凋亡的影响。2006年，Mao
等 [11]研究了胸腺细胞中 DRAK2高表达对 T细胞
的影响，证实通过转基因在小鼠 T细胞高表达
DRAK2后，96.5%的细胞出现了凋亡，而对照野
生型 T细胞只有 36.2%出现凋亡，其机理为通过负
调控抗细胞凋亡因子 (如 Bcl-2、Bcl-xL)实现。进
一步的研究表明，DRAK2高表达后对 T细胞分化
为记忆 T细胞不利，即高表达 DRAK2引发 T细胞
凋亡，导致记忆 T细胞数量下降。
DRAK2与自身免疫性疾病也密切相关。正常
情况下，免疫系统在发育过程中可有效清除针对自
身抗原的免疫细胞，其主要方式就是细胞凋亡，即
胸腺通过负向选择 (negative selection)将既能识别
基质细胞表面自身主要组织相容性复合体 (MHC)，
也能识别自身抗原肽的胸腺细胞通过细胞凋亡而清
除。但如果胸腺功能异常，负向选择机制失调，那
些针对自身抗原的细胞就可存活，并进行异常增殖，
进而攻击自身组织，产生自身免疫性疾病，这一过
程可能与 DRAK2密切相关。如 Ramos等 [12]研究
证实，DRAK2信号缺失对实验性自身免疫性脑脊
髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)
小鼠有保护作用。在接受到负向选择的凋亡信号
后，DRAK2缺失型 T细胞更易发生内源性凋亡，
从而促进那些针对自身抗原的细胞通过凋亡得到
清除。目前治疗自身免疫性疾病的方法主要是通
过抑制自身免疫系统，而阻断 DRAK2所承担的信
号通路可以在不抑制自身免疫系统的前提下，为
一些难以根治的自身免疫性疾病的诊疗提供新的
方法和思路。
此外，Weist等 [13]研究发现 DRAK2缺失型 T
细胞可以有效降低器官移植的免疫排斥反应，并且
DRAK2缺失型 T细胞不会攻击移植器官，同时对
正常的抗病毒免疫亦不会产生负面影响，在有效降
低器官移植免疫排斥反应的同时不会促进全身免疫
抑制。
上述研究表明，DRAK2在 T细胞中除了承担
凋亡细胞的功能，还起着非凋亡信号调控作用。
DRAK2高表达后可通过负调控抗细胞凋亡因子促
进细胞凋亡，同时使得记忆 T细胞数量减少。相反，
缺失 DRAK2后，T细胞并没有展示出对凋亡的抑制，
T细胞更易活化，更易发生内源性凋亡，从而促使
针对自身抗原的 T细胞凋亡。因此，DRAK2很有
希望成为治疗相关免疫类疾病的潜在药物靶标。
2.2　DRAK2与胰岛细胞凋亡
2.2.1　胰岛β细胞损伤与糖尿病
糖尿病是继肿瘤、心血管病之后对人类生命威
胁最大的疾病之一。1型糖尿病是一种由 T淋巴细
胞介导的以免疫性胰岛炎和选择性胰岛 β细胞损伤
为特征的自身免疫性疾病。2型糖尿病是一种终身
存在并缓慢进展的疾病，其发病过程是糖耐量调节
受损的渐进过程，发病的中心环节是胰岛素抵抗和
胰岛 β细胞功能缺陷，但仅有胰岛素抵抗还不足以
发展为 2型糖尿病，只有当 β细胞功能障碍、凋亡
增加，分泌的胰岛素不能满足机体所需时，才会发
生 2型糖尿病。无论是肥胖还是非肥胖的 2型糖尿
病患者，与体重指数相当的非糖尿病人群相比，其
胰岛 β细胞数目明显减少，胰岛细胞凋亡发生率也
明显高于正常人群，而两组人群间的胰岛再生和分
化过程并无明显区别，表明胰岛 β细胞凋亡是糖尿
病患者胰岛功能衰竭的重要因素 [14]。因此，近年来，
β细胞损伤机制逐渐成为研究热点，研究者期望通
过保护 β细胞，降低糖尿病发生的危险，有效控制
糖尿病病情。
现有研究表明，慢性高血糖、慢性高脂血症以及
慢性炎症反应都可以导致胰岛 β细胞的凋亡 [15-16]。
它们激发 β细胞凋亡的信号通路有很多，而最为
重要的一条与胰岛素受体底物 -2 (insulin receptor
substrate-2, IRS-2)信号通路相关 [16]，很多触发胰岛
β细胞凋亡的信号最终都汇集于此 (图 3)。慢性高
血糖症和慢性高血脂患者体内的高血糖和高游离脂
肪酸 (free fatty acid, FFA)不仅抑制胰岛素的合成和
释放，也导致胰岛细胞凋亡加速，两者共同加重糖
尿病患者胰岛 β细胞功能的衰竭。高糖诱导 β细胞
损伤机制为：高糖诱导下，mTOR信号通路被激活，
激活的 mTOR可使 IRS-2丝氨酸 /苏氨酸磷酸化，
引起 IRS-2的泛素化，后者将引发蛋白酶体降解作
用而使 IRS-2水平下降，最终导致细胞凋亡。血液
中脂肪酸增多引发的凋亡途径与此类似，当机体内
脂肪分解增多时，血液中 FFA增多，进入胰岛 β细
胞的 FFA超过了其氧化脂肪酸的能力，从而导致过
多的脂质在细胞内堆积，进而胞质中脂酰CoA增加，
活化新颖型蛋白激酶 C (nPKC)，后者可使 IRS-2丝
氨酸 /苏氨酸磷酸化，最终诱导 β细胞凋亡。
生命科学 第26卷826
2.2.2　DRAK2与胰岛β细胞凋亡
由于 1型糖尿病与自身免疫系统密切相关，
吴江平课题组在研究了 DRAK2在免疫细胞中的重
要作用后，继而探究了 1型糖尿病中导致 β细胞凋
亡的典型炎性细胞因子 [7]及 2型糖尿病中导致 β
细胞凋亡的重要因素 FFA作用下 [17-18] DRAK2表达
与胰岛 β细胞凋亡的关系，得到以下结果。(1)正
常胰岛 β细胞在 FFA及炎症细胞因子 γ干扰素
(interferon-γ, IFN-γ)、肿瘤坏死因子 -α (tumor necrosis
factorα, TNF-α)、IL-β的共同作用下，DRAK2表达
量迅速上升，随后促进细胞凋亡，但是单一的 FFA
及炎症细胞因子并不能触发这一过程。(2)通过
siRNA抑制 DRAK2表达的细胞中，在刺激因素
(FFA或炎症细胞因子 )下，细胞凋亡被抑制。(3)
转 DRAK2 基因的细胞，DRAK2 大量表达；但
DRAK2在胰岛细胞中过量表达并不能促进细胞凋
亡，只有在刺激因素 (如 FFA和炎症细胞因子 )共
同作用下，才能促进细胞凋亡。在 DRAK2介导的
细胞凋亡通路中，一氧化氮合酶 (inducible NO
synthase, iNOS)是 DRAK2的上调蛋白；caspase-9
是 DRAK2的下调蛋白，可以通过 caspase-9信号路
径介导细胞凋亡；DRAK2还能激活磷酸化核糖体
S6蛋白激酶 (the 70-kDa ribosomal protein S6 kinase,
p70S6K)，其活性与细胞凋亡程度成正相关，但具
体的信号通路尚不明确。
王广宇等 [19]研究了 DRAK2在糖毒性诱导胰
岛 β细胞凋亡中的作用，证实高糖诱导后胰岛细胞
DRAK2过度表达，在刺激因素共同作用下导致胰
岛 β细胞凋亡。
图3 通过IRS-2的细胞凋亡通路[16]
Mao等 [18]和王广宇等 [19]的研究共同证实了诱
发胰岛 β细胞凋亡的三类重要因素高糖、高脂和炎
性细胞因子都能使得 DRAK2过度表达，三者共同
作用导致细胞凋亡。DRAK2可能是胰岛 β细胞凋
亡信号转导的媒介蛋白，抑制 DRAK2有可能阻断
这一信号通路，在刺激因素 (高糖、高脂、炎性细
胞因子 )存在下保护胰岛细胞，进而有望开发治疗
糖尿病的新型药物。
2.3　DRAK2与肿瘤
2.3.1　DRAK2与乳腺癌
转化生长因子 -β (transforming growth factor-β,
TGF-β)属于新近发现的调节细胞生长和分化的
TGF-β超家族。在许多肿瘤中，TGF-β信号中断证
明为肿瘤发展中的关键步骤。Yang等 [20]研究发现，
在人类乳腺癌细胞中 DRAK2是 TGF-β信号通路的
负调控因子：TGF-β快速诱导细胞产生 DRAK2，
细胞内 DRAK2可以与 TGF-β I型受体结合，阻碍
TβRI磷酸化，从而阻止 TβRI与 Smad2、Smad3的
结合，影响正常 TGF-β/Smads信号通路的转导。此
外经实验证实，在人乳腺癌细胞 HS578T和MDA-
MB-231中，DRAK2高表达后促进癌细胞的增殖；
相反，抑制 DRAK2表达则减缓肿瘤细胞的生长、
侵袭和转移，从而抑制成瘤前的恶性细胞。
2.3.2　DRAK2与肠癌
Doherty等 [21]研究发现，DRAK2与大肠癌发生
发展有重要关联。在大肠癌细胞 HCA7中，DRAK2
表达受环氧化酶 -2 (cyclooxygenase-2, COX-2)负调
控。癌细胞相比正常细胞COX-2表达量升高 2~4倍，
DRAK2受 COX-2信号调控后表达量下降约 50%。
李仲诚，等：死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2 (DRAK2)研究进展第8期 827
抑制 COX-2活性后，引发 DRAK2表达量升高，使
得癌细胞凋亡；相反，通过 siRNA抑制 DRAK2的
表达，将会促进肿瘤细胞的存活。
虽然现有研究表明 DRAK2与一些肿瘤的发生
发展有着密切的联系，但 DRAK2在其中的调控途
径目前还很模糊，有待进一步深入研究。
3　DRAK2激酶抑制剂
DRAK2作为一个发现不久、目前对其功能及
相关信号通路了解还很有限的激酶，与其相关的抑
制剂报道还很少。ISIS制药公司于 2004年开发了
一系列用于抑制 DRAK2靶点的反义寡核苷酸 [22]，
取得一些有意义的结果。由约 20个核苷酸组成的
反义寡核苷酸 (antisense oligonucleotide, asON)可与
DRAK2 mRNA分子互补，特异阻断该基因的表达。
ISIS公司开发的这一系列反义寡核苷酸大部分都可
以得到 40%以上的抑制率 (表 1)，特别是寡核苷酸
24、27、44可以达到 74%~76%的抑制率。2011年，
Bennett 和 Dobie [22]利用已知的 72个激酶抑制剂研
究了它们对体内 442个激酶的选择性，在此过程中
发现 KW2449、Lestaurtinib、MLN-8054、R406、TG-
101348 等5个化合物对DRAK2有较强抑制作用 (图
4)。但这些化合物均存在选择性较差的缺点，如化
合物 KW2449不仅对 DRAK2有较好的抑制活性，
而且对其他激酶如DRAK1 (serine/threonine kinase 17A,
Kd=2.9 nmol/L)、MLCK (myosin light chain kinase 3,
Kd=4.3 nmol/L)、YSK4 (mitogen-activated protein
kinase 19, Kd=5.2 nmol/L)也有较强的抑制作用。所
以，寻找更为高效、生物稳定性更好及作用位点靶
向性更专一的 DRAK2小分子抑制剂始终是该领域
的研究重点。
4　结语
自 20世纪末期发现 DRAK2以来，对 DRAK2
的研究已经取得了一定的进展。目前对 DRAK2激
酶的生物学功能研究显示，DRAK2不仅仅与细胞
凋亡相关，更重要的是在 T细胞活化、分化以及糖
尿病的发生发展过程中发挥着重要作用，同时与乳
腺癌和直肠癌的发病也有着密切的联系。鉴于
DRAK2在细胞凋亡和疾病发生过程中的重要作用，
DRAK2有可能成为治疗自身免疫性疾病、糖尿病、
器官移植排斥以及癌症的潜在药物靶点。尤其是
DRAK2被抑制后不会导致全身免疫抑制，而且
DRAK2对特定肿瘤细胞具有较高的选择性，这使
其在治疗自身免疫性疾病和肿瘤方面可能会有较为
广阔的应用前景。然而，现有的研究虽然发现了一
图4 DRAK2小分子抑制剂[23]
表1 寡聚核苷酸对人DRAK2 mRNA抑制作用[22]
Sequence ID Sequence Inhibition (%)
14 agtgactcctggcgacagca 67
15 tcaaatctcctcctcgacat 49
17 tcacacgcatgccctatttt 67
19 tgctatcctctgggatattc 73
24 agttcctctcaaactcagga 76
27 ctgaagaaacttccagttcc 74
44 tgccgaagtatttcaggcct 76
生命科学 第26卷828
些与 DRAK2功能相关的信号通路，但具体的细胞
作用机制及其信号通路的影响因素尚不明确。此外，
还有一些相关问题需进一步深入探索，如 DRAK2
在小脑、皮肤、睾丸和小肠也有表达，那么在这些
组织和器官中 DRAK2承担着什么样的生物学功能；
再如，为什么 DRAK2只适度参与抗细菌免疫，在
免疫调节中是否存在其他的作用； 对肿瘤细胞生长、
侵袭、转移的信号调控机理又是怎样。随着对这些
问题的解答，对 DRAK2的研究也将趋于深入。而
随着 DRAK2分子作用机理的阐明，其应用领域也
会得到充分展示，同时为高效、专一的 DRAK2抑
制剂的开发提供前瞻性的理论支持。
[参　考　文　献]
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