全 文 ：第27卷 第3期
2015年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 3
Mar., 2015
文章编号：1004-0374(2015)03-0280-09
DOI: 10.13376/j.cbls/2015038
收稿日期：2015-02-02
基金项目：国家自然科学基金项目(31210103916, 91329302，91019019)；国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2011CB504206，2015CB964803)；中科院仪器研制项目(YZ201243)；中科院干细胞先导专项(XDA01010303)
*通信作者：E-mail: jdhan@picb.ac.cn
节食延缓衰老的分子生物学机理
王　丹1,2，韩敬东1,3*
(1 中国科学院－马普学会计算生物学研究所计算生物学重点实验室，上海 200031；
2 中国科学院大学，北京 100049；3 复旦大学遗传与发育协同创新中心，上海 200433)
摘　要：作为一种复杂的生命过程，衰老既受到自身内部基因的调控，又受到外界环境的影响。节食作为
唯一一种通过改变外界环境改变衰老进程的手段，是指在不会造成营养不良的情况下，通过减少正常饮食
量的 20%~40%的食物限制或者是减少食物中的高热量成分来实现总摄入热量的降低。节食不仅能延长寿
命 (lifespan)，而且能有效预防衰老相关疾病的发生，从而延长健康寿命 (healthspan)。节食的分子机理在模
式动物线虫、果蝇和小鼠中都得到了很好的阐释，在此将对节食延缓衰老的分子机理进行总结，并对近些
年来发现的可以模拟节食对衰老推迟作用的小分子化合物的作用机理进行阐释。
关键词：衰老；节食；信号通路；节食模拟物
中图分类号：Q493.99；Q756；R153.3 文献标志码：A
Molecular mechanisms of delaying aging by diet restriction
WANG Dan1,2, HAN Jing-Dong J.1,3*
(1 Key Laboratory of Computational Biology, Chinese Academy of Sciences-Max Planck Partner Institute for
韩敬东，中国科学院上海生命科学研究院计算生物学研究所所长、研究员、
Max Planck Follow、MaxNetAging Fellow。毕业于美国爱因斯坦医学院，2005年
入选中科院“百人计划”，2006年获国家杰出青年基金，2009年“百人计划”终
期评估优秀。2014年入选国家百千万人才工程，并获得国家“有突出贡献中青
年专家”荣誉称号。先后主持国家基金委、科技部、中科院、上海市等各级科研
项目 16项，在 Nature、Science、Cell Metabolism、PNAS、Genome Research、Nature
Communications、Cell Reports等国际知名杂志发表论文 60余篇，参编著作 3部，
申报专利 2项，同时被国际学术会议及世界著名大学或研究机构 (如 UC、MPI等 )
邀请发表学术报告或担任大会主席 80余次。此外，还担任国际著名学术期刊
Journal of Biological Sciences、Aging Cell、Journal of Computational Biology、
Quantitative Biology等编委，在计算生物学领域享有很高声誉。该课题组长期以
来致力于以计算生物学为基础、理论和生物实验相结合的生命科学前沿研究。具
体包括：(1)研究生物网络的结构、动态及其功能；(2)通过表观组学、功能基因
组学及整合网络分析，寻找衰老及干细胞分化相关的关键基因，并进一步研究分
子及功能作用机制；(3)探求遗传基因网络中内在的安全稳定机制。
王　丹，等：节食延缓衰老的分子生物学机理第3期 281
Computational Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 200031, China; 2 University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China;
3 Collaborative Innovation Center of Genetics and Development, Fudan University, Shanghai 200433, China)
Abstract: Aging is a complex process and is regulated by both genetic and environmental factors. Caloric restriction
(CR) or dietary restriction (DR) is an evolutionarily conserved way to slow the aging process, delays age-associated
declines, and thus extends the healthspan of diverse phylogenetic groups without genetic intervention. CR is
conducted by reducing total food intake by 20%~40% compared with those of ad libtum (AL) feeding control
animals or by just minimizing the ingredients with high calories such as high carbohydrate or high fat in the food.
Recent works in model organisms such as worms, flies and mice have revealed some molecular mechanisms to
explain how CR works. Here, we discuss possible molecular mechanisms and also summarize a list of small
molecules which mimic the effect of CR on aging.
Key words: aging; diet; signaling pathways; caloric restriction mimetics
1　衰老及其假说
衰老 (aging)的研究关乎人类自身的健康和寿
命，自古以来就受到广泛关注。随着现代生物技术
和分子生物学的发展，人类对衰老的研究也越来越
深入，同时根据已有的研究成果提出各种假说和理
论试图解释衰老。其代表性假说如下。
1.1　程序化衰老假说(programmed aging theories)
程序化衰老假说认为衰老过程同发育过程一样
都是受到生物钟的精密调控。生物钟通过调控一系
列与神经、内分泌以及免疫系统相关的基因表达来
完成 [1]。代表性的基因如胰岛素受体基因，在线虫
中称为 daf-2。这个基因被突变后，线虫的平均寿
命可延长 2~3倍 [2]。端粒假说也可以归为这一假说。
端粒是位于染色体一端的特定序列，其长短调控了
DNA复制能力。 随着衰老的发生，端粒越来越短，
到达一定阈值后，细胞便失去了自我更新能力 [3]。
近些年来，随着越来越多的基因和信号通路与衰老
表型联系起来，这种假说也被越来越多的人所接受。
1.2　损伤积累假说(accumulation of damage
theories)
损伤积累假说认为衰老本质上是由于各个水平
上的损伤或错误导致的。 比如，DNA的损伤会导
致基因组的突变，进而对细胞的功能产生不良影响。
蛋白质的损伤和错误折叠会使其在执行功能时不精
确，引起更多的损失，危及细胞器。不少研究认为
氧自由基 (reactive oxygen species, ROS)是各类损伤
的源头 [4]。作为呼吸过程及各种代谢过程的产物，
虽然生物体内有可以清除 ROS的机制，但是仍会
有氧自由基累积而造成各种大分子的损伤从而导致
衰老。
1.3　可废弃的体细胞理论(disposable soma theory)
该理论认为在有限的资源下， 生物体在对资源
的分配上 (是用于生殖活动还是体细胞维持 )存在
一个取舍。由于进化对于年老个体的影响会逐步降
低，最终用于体细胞修复的能量会减少，从而导致
体细胞损伤或错误，进而导致个体衰老 [5]。
1.4　拮抗的多效性理论(antagonistic pleiotropy
theory)
同样以进化为出发点，考虑到进化中倾向于选
择出对发育过程有利的基因而忽略其在生殖完成后
可能造成的不利影响，这些基因的不利影响最终导
致了机体机能的破坏而引起衰老。在线虫中，确实
存在一些基因在发育过程中有重要作用，是不可缺
的，但是在成虫以后对其敲除可以延长寿命。
1.5　复杂性的代价假说 (price of complexi ty
hypothesis)
从系统论的角度讨论了复杂性系统在自组织的
构建过程中必然需要组分间的合作，而合作的机制
最终会导致损伤的积累从而引发衰老 [6]。这个假说
的实验证据目前还不是很充分。
综上，不同解释衰老机理的假说既有独特的看
法，又有其重叠的地方。最终可以概括为两大类：
基因决定的程序化衰老 (主动调控 )以及损伤及错
误累积导致的被动衰老。因此，延缓衰老可以靠两
种手段达到：(1) 改变控制衰老过程的基因及信号通
路；(2)减少自由基的产生及各种损伤，清除由于生
命过程产生的有害垃圾。而接下来要讨论的节食则
在不同层面上影响了这两个要素，进而延缓衰老。
2　节食的方式
节食是在不会导致生物个体营养不良的前提下
杰出女科学家专刊 第27卷282
对生物体的进食进行总节食或者食物中某种成分的
限制 [7]。因此，节食 (dietary restriction) 主要可以分
为两大类：总卡路里的限制 (caloric restriction, CR)
和某种特定食物成分的限制 (如蛋氨酸和色氨酸 )。
总卡路里限制又可以分为每餐少量 (一般减少正
常饮食热量的 20%~40%)和间隔断食 (intermittent
fasting，又称间隔喂食 ) [8]。不同物种节食处理的方
式大不相同，同一种物种可以有多种节食处理。 不
同节食处理的方式影响的分子机理也会不同，因而
对寿命的影响程度也会不同。现将节食在不同物种
间的处理方式以及对寿命的影响程度总结如表 1。
3　节食的分子生物学机制
节食延缓衰老的分子生物学机理比较复杂。近
些年来在酵母、线虫、果蝇及小鼠和大鼠中的研究
得到的比较一致的结论如下。
3.1　氧化损伤过程
20世纪 50年代，Harman[29]首次提出衰老的
氧化损伤假说。即衰老的过程是一个氧化损伤不断
积累和氧化应激不断被削弱的过程。实验证据表明
随着年龄而不断增加的氧化损伤发生在不同物种的
多个组织中。同时有实验证明，长寿的果蝇中一种
用于消除活性氧 (ROS)的过氧化物岐化酶 (SOD)的
活性显著高于对照组 [30]。由于活性氧主要是由发生
在线粒体中的呼吸作用而产生的，因而早期的假说
认为节食是通过降低生物个体的基础代谢率从而减
少氧自由基的产生来延缓衰老过程。然而，有关啮
齿类动物节食研究数据表明，与对照组相比节食并
没有降低生物体的单位体重代谢率，相反，节食反
而增加了基础代谢率 [31]。这一结论同样在果蝇中得
到了实验验证 [32]。因此，节食通过降低生物体的基
础代谢率来延长寿命这一结论被否定。
表1 不同节食处理方式及对寿命的影响
物种 节食方式 平均寿命/寿命中值 寿命延长程度 参考文献
酵母
S. cerevisiae 葡萄糖稀释 芽殖寿命 75% [9]
将培养基替换成水 持续寿命 300% [10]
天门冬氨酸/谷氨酸限制 持续寿命 ？ [11]
线虫
C. elegans Eat-2(ad1116) 突变体 平均寿命 46% [12]
无大肠杆菌喂食 平均寿命 85% [13]
液体细菌稀释 平均寿命 52% [14]
培养基蛋白胨限制 平均寿命 30% [15]
喂食细菌稀释100倍 平均寿命 42% [16]
隔天喂食 平均寿命 58% [17]
果蝇
D. melanogaster 酵母限制 平均寿命 28% [18]
培养基稀释 寿命中值 66% [19]
小鼠
Mice 40卡路里/周喂食 平均寿命 65% [20]
1岁小鼠，90卡路里/周(CR)与160 平均寿命 20% [21]
卡路里/周(AL)喂食小鼠比较
隔天喂食 平均寿命 27% [22]
蛋氨酸限制 最长寿命 10% [23]
大鼠
Rats 发育期间隔节食 平均寿命 85% [24]
减少正常喂食的60% 平均寿命 47% [25]
蛋氨酸限制 平均寿命 42% [26]
隔天喂食 平均寿命 83% [27]
恒河猴
Rhesus monkeys 将目标动物个体的体重控制在10~11 kg 寿命中值 28% [28]
注：AL (ad libtum)，自由进食。
王　丹，等：节食延缓衰老的分子生物学机理第3期 283
过去 30多年间的大量节食相关研究表明，节
食会降低本来随着年龄不断上升的氧自由基水平，
从而使动物组织内的脂肪、蛋白质、DNA及线粒
体受到的氧化损伤降低。研究表明，节食能够使小
鼠组织中的多个关键的抗氧化酶活性增强，从而使
节食小鼠有更强的氧化应激能力 [33]。在增强清除氧
自由基能力的同时，节食能减少线粒体中 ROS的
产生，其可能的解释是节食上调了偶联蛋白的水平，
从而促进了呼吸链中电子流动的加速，进而减少质
子的泄露，导致 ROS水平降低 [34]。
另外一种观点认为，与氧化损伤相比，节食所
产生的氧化还原信号对细胞功能影响更大。细胞内
的还原状态主要由二硫键的交换反应维持，硫氧还
蛋白和谷胱甘肽系统参与其中。年轻的健康细胞通
常处于良好的还原性状态，然而随着衰老的发生，
细胞内部环境变得氧化性更强。Cho等 [35]发现，
硫氧还蛋白的核移位随着年龄的增长而增加，节食
则能延缓这一过程。
线粒体作为产生氧自由基的主要细胞器受到了
广泛关注。在线虫中，敲除氧化呼吸链的几个成分，
如 isp-1、clk-2均可延长线虫的寿命 [36]。本实验室
Zhou等 [37]通过对中年时期低脂饮食、高脂饮食、
食物限制、随意喂食以及增加身体锻炼组的小鼠进
行转录组分析，发现过氧化物酶体增殖相关基因
(Pex基因 ) 表达被节食显著下调。之前的研究表明，
细胞内过氧化物的量随着过氧化物酶体的过度增殖
会相应升高，因此，本实验室对改变这些过氧化物
酶体增殖相关基因是否会影响寿命进行了检测。结
果显示，在果蝇和线虫中通过 RNAi敲除几个过氧
化物酶体增殖相关基因都能延长寿命。进一步的生
化实验显示，这些 Pex基因的敲除能显著降低细胞
内过氧化物的含量，从而减少氧化自由基对细胞的
损伤作用。然而，过氧化物酶体生物合成途径如何
具体调控衰老过程以及如何与其他信号通路相互作
用还有待于进一步的研究。
3.2　自噬(autophagy)和凋亡(apoptosis)过程
自噬 (autophagy)是将自身细胞质蛋白或细胞
器包入囊泡并被溶酶体降解。降解的组分可以循环
使用，进而实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器
的更新 [38]。节食可诱导自噬过程，从而实现在能
量稀缺的条件下生物原材料的充分利用，并能有效
清除衰老过程中产生的损伤从而延缓衰老。在小鼠
及线虫中过表达自噬必需的组分 atg-5 可有效延长
寿命 [39]。在线虫中，beclin1的缺失、突变可以使
Sir-2.1过表达介导的延寿效应被抑制，说明自噬可
与 Sirt2相互作用影响衰老 [40]。
细胞凋亡 (apoptosis)又称为细胞程序性死亡，
是机体有效清除受损细胞的手段。关于节食对细胞
凋亡的影响有两种观点。一种观点认为节食通过增
强一些可以快速分裂的细胞 (如皮肤细胞、免疫细
胞等 )的凋亡的速率来延缓衰老，这样生物体能尽
可能地将活细胞维持在较好的状态 [41]。另外一种相
反的观点认为，节食通过减慢细胞凋亡的速率来延
长寿命。有些细胞，如神经细胞和肝脏细胞增殖速
率较慢，节食通过抑制这些细胞的凋亡，进而维持
其功能来预防一些衰老相关的疾病如神经退行性疾
病和衰老的发生 [42]。关于节食对细胞凋亡的影响还
有待进一步的研究。
3.3　低剂量毒素反应(hormesis)
低剂量毒素反应是机体主动地对轻微毒素或逆
境处理的反应。通过对生物体进行温和的刺激，可
使机体在系统水平上产生抗逆反应，进而可以提高
个体对更强烈刺激的抵抗能力 [42]。相比于完全饥饿
处理，低热量饮食控制可看作是轻微的逆境处理，
可以引起机体主动的系统的抗逆反应。Thorpe等 [43]
发现当酵母被低剂量的 ROS处理后对更高浓度剂
量的 ROS会有更强的抵抗力。最近几年在线虫中
的研究也表明，低剂量的 ROS可以延长线虫的寿
命 [44]。在酵母中发现，低剂量的过氧化物浓度是节
食延长寿命所必需的。同时，CR能激活酵母中一
些与抗逆相关的转录因子活性，如 Rim15、Gis1和
Msn2/4[45]。
3.4　胰岛素样生长因子受体信号通路(IGF信号通路)
胰岛素样生长因子受体是最早发现的调控衰老
的信号通路。daf-2是最早在线虫中分离发现的调
控衰老的基因之一，其功能是编码产生胰岛素样生
长因子受体。当 daf-2被敲除后，线虫的平均寿命
可延长 2~3倍 [2]。之后的研究发现，在果蝇和小鼠
中降低 IGF信号通路均可延长寿命并推迟衰老相关
疾病的发生。研究发现，IGF-1和胰岛素水平在节
食小鼠血清中的浓度明显低于正常喂食的小鼠 [46]。
但是，在胰岛素受体敲除的小鼠模型 (Ames dwarf)
中 , 节食依然能延长这种突变体小鼠的寿命，暗示
二者通过不同但可能有交叉的下游信号分子发挥作
用 [47]。 在线虫中，将喂食线虫的大肠杆菌稀释 100
倍或用不能正常饮食的 eat-2 突变体线虫是常用的
节食模型。研究表明，两种节食都能继续延长胰岛
素样受体 daf-2突变体的寿命，暗示它们通过独立
杰出女科学家专刊 第27卷284
的信号通路起作用 [48]。但是，另外的一种节食方式
间隔喂食延长寿命的表型则被胰岛素样受体信号通
路下游转录因子 FOXO的同源物 DAF-16的缺失所
阻止，说明这种节食方式的确是通过胰岛素样受体
信号通路介导的。
3.5　TOR和AMPK信号通路
TOR，雷帕霉素受体，是一个高度保守的丝氨
酸 /苏氨酸蛋白激酶。TOR信号通路能够对摄入的
营养成分，尤其是氨基酸水平响应，进而调控真核
细胞的生长与分裂 [49]。在哺乳动物中，TOR蛋白
激酶有两种复合体：对雷帕霉素敏感的 TORC1和
不敏感的TORC2。当感知到有充足的氨基酸存在时，
TORC1能够协调多种蛋白质合成与降解，促进细
胞生长和分裂 [50]。TORC2 则主要通过响应生长因
子 (如胰岛素样生长因子 )和促进胁迫相关应答来
促进细胞对逆境的响应 [51]。TORC1、TORC2 和
IGF 信号通路共同调控下游的 AKT 磷酸激酶，从
而建立紧密联系 [52]。
许多研究表明，减少特定氨基酸，如蛋氨酸的
摄入量能够延长多个物种生命体的寿命。TOR 作为
感知氨基酸的主要信号通路参与到氨基酸限制的响
应中 [53]。此外，在动物细胞中的研究发现，TOR
信号通路能被胰岛素和其他生长因子激活并且减弱
线粒体中 ROS的产生。Sharp和 Bartke [54]发现，
IGF-1 受体突变体小鼠 (Ames小鼠 )中 TOR的信号
通路比野生型中的弱。 在线虫中，用 RNAi的方式
敲除 TOR 同源基因 let-363及其下游编码小 G蛋白
的 rheb-1基因可以使间隔喂食这种节食方式对寿命
的调控程度大大减弱，而这种调控也是通过 IGF信
号通路下游的转录因子 DAF-16介导的，说明 TOR
信号通路、胰岛素样信号通路和节食介导的衰老信
号通路有着紧密的联系 [17]。
AMP活化蛋白激酶 (AMPK)通过感受细胞内
AMP/ATP的比例来调节细胞内能量代谢平衡，因
此与节食有着紧密的联系。当细胞处于低能状态时，
AMP/ATP比率升高，AMPK被激活，影响下游一
系列信号分子，如 TOR，进而抑制一些耗能的生命
活动，如蛋白质等大分子的合成。同时，AMPK可
以磷酸化 TORC2从而抑制其入细胞核，进而抑制
糖原的合成。在线虫中过表达编码 AMPK复合体
的一个亚基的基因 aak-2，能够有效延长线虫寿命
及其对极度饥饿的忍受能力。
3.6　Sirtuin信号通路
Sirtuin是一个进化上高度保守的烟酰胺腺嘌
呤二核苷酸 (NAD+) 依赖的去乙酰化酶家族。自
Bordone和 Guarente[55]首次发现酵母中的 Sir2p 参
与节食诱导的延寿效应以来，研究者陆续在多个物
种中发现 Sirt对寿命的调控作用。在小鼠中发现，
敲除 sirt1基因后，节食不能像在对照组中一样增
强小鼠的活力，表明在小鼠中 SIRT1 对节食的健康
增益是必需的。许多研究表明节食下的大鼠和小鼠
组织中的细胞凋亡信号明显减弱。有证据表明在小
鼠中 SIRT1参与到这个过程中，通过介导 DNA损
伤修复相关因子 KU70的去乙酰化进而抑制 Bax蛋
白介导的细胞凋亡 [56]。
PGC-1α (过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激
活因子 )可以与多种转录因子形成复合体进而调控
多种生物过程如线粒体的生物合成，能量代谢和糖
类、脂类的代谢。Nemoto等 [57]研究表明，SIRT1
能够在节食的情况下去乙酰化 PGC-1α从而增强其
活性，表明 PGC-1α也参与响应节食的分子响应。
线虫中，SIRT2的同源物 Sir-2.1去乙酰化 FOXO3a
的同源物 DAF-16，促进其入核从而促进一系列抗
逆相关基因及调控代谢相关基因的表达 [58]。
3.7　其他信号通路
近些年随着表观遗传和 microRNA研究的深
入，发现二者都与能量代谢有着密切的关系。之前
提到的 Sirtuin是依赖于 NAD+ 的去乙酰化酶，是
HDAC (histone deacetylases) III家族的一个成员；
除此之外，HDACI 和 HDACII家族成员都可通过
影响代谢过程进而影响节食响应。HDAC1可以将
AMPK去乙酰化从而增强其与上游激酶 LKB1的相
互作用，激活下游的信号通路 [59]。在饥饿状态下，
HDACII家族的成员 HDAC3将转录因子 FOXO3去
乙酰化继而促进其入核，增强一系列应激反应 [60]。
研究表明，组蛋白甲基化也参与调控衰老以及节食
影响的衰老过程。UTX-1是一种 H3K4me3的去甲
基化酶，能通过调控胰岛素信号通路上游激酶基因
daf-2启动子区域的 H3K4me3水平进而调控其表达
量。当在线虫中敲除 utx-1时，整个胰岛素信号通
路被激活，线虫的寿命可被延长约 30%[61]。除
UTX-1外，其他 3个H3K4me3的去甲基化酶ASH-2、
WDR-5和 SET-2也不同程度地影响线虫的寿命 [62]。
MicroRNA是一类小的长约 20~22 nt的非编码
RNA，与靶标 mRNA结合后促进其降解或者是抑
制翻译，从而降低目标蛋白水平 [63]。Let-7是最早
发现的 microRNA之一。最近的研究结果表明，
let-7通过靶向胰岛素信号通路上的 IGF-1R、IRS-2、
王　丹，等：节食延缓衰老的分子生物学机理第3期 285
PI3K等基因，进而调控小鼠多个组织中的葡萄糖
代谢 [64]。除了 let-7外，在小鼠中发现有多个microRNA
可以影响胰岛素信号通路。miR-17-92家族可以靶
向 PTEN进而调控胰岛素信号通路 [65]。miR-126可
以靶向 IRS-1[66]，miR-33a/b靶向 IRS-2[67]。miR-34
突变后果蝇寿命缩短 [68]。在小鼠中的研究结果表
明，miR-34可以结合 sirt1的非编码区降低其蛋白
水平 [69]。miR-9与 miR-34有着协同作用，也可以
靶向 sirt1进而影响代谢 [70]。除此之外，miR-124
通过靶向转录因子 FOXA2调控葡萄糖代谢和胰岛
素的分泌 [71]。miR-29a/c靶向 PGC-1α从而促进糖
异生过程 [72]。随着microRNA的功能被进一步揭示，
越来越多的 microRNA被发现在节食诱导的代谢变
化中发挥重要的作用。相应的，有着重要功能
microRNA的模拟物 (mimics)以及抑制物 (inhibitors)
也被作为小分子药物被开发出来 [73]。
4　模拟节食作用的化合物
虽然节食能有效延迟衰老及衰老相关疾病的发
生，但是节食意味着对美味食物抵抗力的较高要求
以及因不能饱食而造成心理上的不满足。为了克服
这一缺陷，人们寄希望于药物来模拟节食对细胞
内信号通路的影响，进而达到节食对衰老的延缓
作用。目前分子机理阐述得比较成熟的化合物有白
藜芦醇 (resveratrol)、雷帕霉素 (rapamycin)、亚精
胺 (spermidine)和二甲双胍 (metformin)。下面将分别
对这 4种小分子化合物的发现及分子机理进行阐述。
4.1　白藜芦醇
白藜芦醇是一种多酚，广泛存在于葡萄和红酒
中。很早的时候就有人发现爱喝红酒的法国红酒商
的心血管疾病发病率较低。 其延寿作用首先在酵母
中发现，接着在线虫、果蝇和小鼠中也陆续证实了
其对寿命的延长作用 [74]。Jimenez-Gomez等 [75]发现，
在喂食高糖高脂饮食的猴的饮食中添加白藜芦醇可
有效缓解脂肪组织附近炎症的发生，并能有效缓解
高糖高脂饮食导致的心血管压力。 白藜芦醇延长寿
命的分子机理被认为是在分子水平上模拟了低热量
饮食的作用。有实验结果表明，白藜芦醇可与细胞
中很多抗逆相关的蛋白质相互作用，包括 SIRT1。
但是白藜芦醇与 SIRT1如何相互作用的，其具体机
理还不清楚，只知道白藜芦醇在分子水平上模拟了
过表达 SIRT1的表型， 二者都能有效预防衰老相关
疾病，如心血管疾病、神经退行性疾病和糖尿病的
发生 [76]。线虫中的研究表明，自噬过程是白藜芦醇
延长寿命所需要的 [40]。
4.2　雷帕霉素
雷帕霉素为大环内酯类化合物，首次发现于复
活节岛土壤样品吸水链霉菌产物中 [77]。其通过抑
制白细胞介素 -2从而阻碍激活 T细胞及 B细胞来
抑制免疫。雷帕霉素是 TOR激酶的抑制剂，并且
能有效诱导自噬作用。到目前为止，雷帕霉素被发
现能延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命 [78]。从中
年时期开始喂食雷帕霉素的小鼠仍然有较长的寿
命 [79]。虽然雷帕霉素对寿命有延长作用，但因为其
可能对免疫系统产生副作用，故目前还不能广泛用
于临床。
4.3　亚精胺
亚精胺，一种多胺，广泛分布在生物体内，是
由腐胺和腺苷甲硫氨酸生物合成的。亚精胺能激发
自噬作用从而延长酵母、果蝇和线虫的寿命 [80]。在
人体内，亚精胺的含量随着衰老降低 [81]。给机体注
射或者缓慢喂食亚精胺可以预防衰老相关疾病，尤
其是神经退行性疾病的发生，但是其长期的作用以
及可能的副作用还研究得不够深入。在小鼠神经退
行性疾病模型中，亚精胺可促进神经细胞的自噬作
用从而抑制神经退行性疾病的发生 [82]。在果蝇中，
衰老诱导的记忆损伤可以被亚精胺逆转 [83]。在酵母
中，亚精胺通过去乙酰化自噬相关功能基因启动子
区，如 ATG7调控自噬的发生进而延缓衰老 [84]。
4.4　二甲双胍
二甲双胍为双胍类口服降血糖药，通过提高胰
岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制
过度的糖异生以达到降低血糖的作用 [85]。通过调控
AMP/ATP的比例，二甲双胍激活 AMPK，AMPK
接着会抑制 TOR从而影响下游的级联反应 [86]。二
甲双胍还可间接地抑制线粒体氧化呼吸链复合体 I
的活性，从而降低氧自由基积累的水平 [87]。二甲双
胍同时激活转录因子 SKN-1/Nrf2，增强抗氧自由基
相关基因的表达，清除多余的氧自由基 [85]。在代谢
水平和全基因组转录水平，二甲双胍处理和节食的
个体都呈现出很强的相似性，说明二甲双胍在分子
水平、代谢水平和表型上都模拟了节食 [88-89]。
5　总结和展望
衰老过程十分复杂，具有不可逆性。在中国，
追溯到秦始皇时期就有炼制丹药企图延缓衰老的记
载。 衰老过程同时受到基因和环境的调控。既然无
力改变基因，那么通过改变饮食和生活方式延缓衰
杰出女科学家专刊 第27卷286
老就显得格外有吸引力。近些年，人们通过分子生
物学手段对节食延缓衰老的机理有了初步了解，找
到了一些介导节食的信号通路，并发现一些抑制这
些信号通路的小分子作为可能延缓衰老的药物。这
些成果都让我们欣慰。 但是，对节食延缓衰老的研
究仍然存在很多的问题。首先，不同物种中节食的
方式截然不同，甚至在同一物种中就有不同种节食
方式。如在线虫中就有已知的 7种节食方式，而且
不同种节食方式影响的信号通路大不相同 [48]。另外，
有研究表明不同的基因型对节食的响应程度也不相
同。自 1943年到 2012年研究过的大鼠中，CR对
不同个体延长寿命的程度自13.8%到45.4%不等 [90]。
小鼠的两个株系 C57BL/6和 DBA/2对节食的响应
方式截然不同。 C57BL/6 对节食反应敏感，故节食
能大程度延长这个株系的寿命，而节食对 DBA/2
株系延缓衰老作用并不明显 [91]。至于基因型怎样影
响了节食的作用目前研究还不多。在长期应用方面，
如何根据个体的基因型量身定制最合理的节食方式
是一个很吸引人的研究方向。
[参　考　文　献]
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