全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 5
May, 2015
文章编号：1004-0374(2015)05-0590-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2015079
收稿日期：2014-11-17； 修回日期：2014-12-30
基金项目：国家自然科学基金项目(81373094)；宁波
市社发攻关项目(2014C50051)；宁波大学王宽诚幸
福基金项目和宁波大学优秀学位论文培育基金项目
(py2014015)
*通信作者：E-mail: zhanglina@nbu.edu.cn
DNA甲基化修饰与原发性高血压发病关联的研究
范　瑞，钟琦珑，毛书奇，朱　雯，张莉娜*
(宁波大学医学院预防医学系浙江省病理生理学技术研究重点实验室，宁波 315211)
摘　要：DNA甲基化作为最早发现的一种表观遗传修饰方式，是目前研究的热点之一。甲基化修饰虽不改
变 DNA序列，但对基因的表达起重要的调节作用。原发性高血压作为全球主要的公共健康问题，其发生
是遗传与环境等多因素共同作用的结果，被认为是受 DNA甲基化等表观遗传学规律调控的人类重要疾病。
现就近年来有关 DNA甲基化与原发性高血压发病关联的研究进展作一综述。
关键词：原发性高血压；基因；表观遗传；DNA甲基化
中图分类号：Q344；R394 文献标志码：A
The research of DNA methylation and its causation
in the pathogenesis of essential hypertension
FAN Rui, ZHONG Qi-Long, MAO Shu-Qi, ZHU Wen, ZHANG Li-Na*
(Department of Preventive Medicine, Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pathophysiology,
School of Medicine, Ningbo University, Ningbo 315211, China)
Abstract: DNA methylation, one of the earliest discovered epigenetic manners, is currently a hot topic in life
sciences. Although methylation does not change DNA sequence, it plays an important regulatory role in the process
of gene expression. Besides, as one of the major public health problems, essential hypertension (EH) is an important
human disease, caused by a combination of genetic and environmental factors, which is considered to be regulated
by epigenetic, such as DNA methylation. This paper summarizes recent progress regarding the association between
DNA methylation and the pathogenesis of essential hypertension.
Key words: essential hypertension; gene; epigenetic; DNA methylation
原发性高血压 (essential hypertension, EH)作为
心脑血管疾病的最大危险因素，导致全球每年超过
760万人死亡，已成为全球主要的公共卫生问题 [1]。
因此，研究高血压的发病机制，进而对高血压进行
防治迫在眉睫。虽然高血压的发病机制尚未完全阐
明，但有证据表明基因、环境及其相互作用在高血
压的发生发展过程中起重要作用 [2]。 环境因素可以
影响基因的表型，而表观遗传学机制是疾病发生过
程中将基因型与表型联系起来的纽带 [3]，其作用类
似“红绿灯”，控制着基因的活化与失活 [4]。DNA
甲基化作为一种常见的表观遗传修饰，常发生在
CpG岛，CpG岛是基因组中富含 GC (鸟嘌呤和胞
嘧啶 )的 DNA序列，常位于多数基因的启动子区
和第一外显子区 [5]，长约 1 kb。在正常的生理条件
以及一些疾病发生环节中，DNA甲基化能够通过
影响染色质结构、DNA构象稳定性以及与蛋白质
相互作用方式等起到调控基因表达的作用，并且是
一个可逆过程 [6]。
近年来已有证据表明，DNA甲基化与肿瘤、
心血管疾病、免疫疾病、精神病等多种疾病相关 [7-10]，
并且越来越多的研究显示，神经内分泌系统、免疫
系统相关基因的 DNA甲基化改变，参与了 EH的
范　瑞，等：有关DNA甲基化修饰与原发性高血压发病关联的研究第5期 591
发生发展。由于 EH发病机制十分复杂，本文仅侧
重于表观遗传中的 DNA甲基化方面，对有关 DNA
甲基化与 EH发病关联的研究进展作一综述。
1　神经内分泌系统相关基因DNA甲基化与EH
神经内分泌系统的紊乱与高血压的发生发展密
切相关，该系统相关基因的变异及甲基化等表观遗
传性状的分析已成为高血压病因探讨的主要组成部
分。早期研究已发现血管紧张素Ⅱ受体 (angiotensin
Ⅱ receptor, ATR)基因 [11-15]、11β-羟基类固醇脱氢
酶 -2 (11β-hydroxysteroid dehydrogenase-2, 11β-HSD-
2)基因 [16-18]、内皮素转换酶 1 (endothelin converting
enzyme-1, ECE-1)基因 [19-20]、雌激素受体 (estrogen
receptor, ER)基因 [21-22]的 DNA甲基化改变参与了
EH的发生发展，而且已有相关研究人员对这些基
因的甲基化与 EH间的关系做了深入的归纳整理，
在此本文不再赘述，而针对该系统新近的相关研究
综述如下。
1.1　去甲肾上腺素受体转运体(norepinephrine
transporter receptor, NET)基因
NET是一种 Na+/Cl-依赖性转运蛋白，分布在
去甲肾上腺素神经元。成熟的去甲肾上腺素神经元
中的 NET在维持去甲肾上腺素稳态中起着重要作
用，其功能是通过高亲和力的选择性摄取，将释放
到突触间隙的去甲肾上腺素再运回突触前神经元的
末梢内 [23]，从而清除释放到突触间隙的去甲肾上腺
素。已有相关高血压研究证实，NET功能的下降会
造成高血压患者交感神经系统 (sympathetic nervous
system, SNS)活性增强 [24]，这对高血压的发生起着
重要作用。近期有报道指出，在高血压患者中 NET
基因启动子区 DNA甲基化水平比健康受试者高，
同时伴有去甲肾上腺素再摄取的减少，导致细胞外
去甲肾上腺素水平升高、SNS活性增强，提示可能
是甲基化介导的基因沉默引起了 NET 功能的异
常 [25]；但也有研究表明，NET 基因启动子区 DNA
甲基化水平在病例组与对照组间的差异没有统计学
意义 [26]，这提示后续的研究需充分考虑入选人群特
征、样本的组织异质性等因素，并应当将时间因素
考虑在内，以前瞻性设计的思维进行更深层次的机
制探讨。
1.2　血管紧张素转换酶(angiotensin-converting
enzyme, ACE)基因
ACE作为肾素 -血管紧张素系统 (renin-angio-
tensinsystem, RAS)的关键酶，参与血管紧张素Ⅰ和
缓激肽代谢 [27]，催化血管紧张素Ⅰ转化为缩血管活
性物质血管紧张素Ⅱ，同时灭活缓激肽，增强血管
收缩，从而导致血压升高。Rangel等 [28]在 6~12岁
的低出生体重儿的甲基化研究中发现，ACE基因启
动子区 DNA甲基化程度与 ACE的活性及收缩压水
平均为负相关。此外，朱泽荣等 [29]选取经临床医
院确诊的 20例不同年龄的原发性高血压患者进行
研究，发现高血压患者 ACE基因的启动子的 CpG
岛处于较低的甲基化水平。并且，Goyal等 [30]在孕
期小鼠和胎鼠的低蛋白饮食实验中发现，ACE启动
子区 CpG岛低甲基化会导致 ACE上调，引起成年
鼠高血压。Rivière等 [31] 研究发现，ACE启动子甲
基化可抑制 ACE的表达，反之则 ACE分泌增加，
提示 ACE的低甲基化可能参与高血压的发生发展。
因此，ACE基因启动子低甲基化可能是 EH发生的
重要因素。
1 . 3　N a +- K +- 2 C l -共运转体 1 ( N a +- K +- 2 C l -
cotransporter 1, NKCC1)基因
NKCC1是一种细胞膜上的离子通道转运蛋白，
具有维持体内离子动态平衡的作用。NKCC1异常
将导致细胞内外离子平衡失调，出现机体水盐代谢
紊乱，引起血压增高。已有动物实验表明，在自发
性高血压大鼠的心脏组织及主动脉中，NKCC1基
因甲基化程度显著降低，继而 NKCC1表达上调，
这与自发性高血压大鼠血压升高密切相关 [32]。Cho
等 [33]通过对Wistar–Kyoto大鼠 (WKY大鼠 )和自
发性高血压大鼠 (spontaneously hypertension rat, SHR)
在 5周、10周和 18周时，NKCC1基因的表达和
DNA 甲基转移酶 (DNMT)活性的研究，发现在自
发性高血压发展过程中，NKCCl基因启动子低甲基
化能引起 NKCCl表达上调，引起血压升高。因此，
NKCCl基因启动子区的低甲基化可能是该蛋白导致
高血压的机制之一。
1.4　α-内收蛋白(alpha-adducin, ADD1)基因
内收蛋白是由 α亚基和 β亚基或 α亚基和 γ亚
基构成的异源二聚体 [34]，三种亚基分别由 ADD1、
ADD2、ADD3三种基因编码。内收蛋白调控机体
内 Na+-H+交换、Na+-K+-2Cl-协同转运，从而介导
膜离子转运 [35]，其在高血压的发生机制中发挥着重
要作用 [36]。Zhang 等 [37]通过焦磷酸测序，首次从
DNA甲基化角度研究 ADD1基因和原发性高血压
的关系，发现 ADD1启动子区 CpG岛的低甲基化
会增加 EH的发病风险，并具有明显的性别差异，
即女性的 CpG1位点与 CpG2-5位点甲基化水平显
生命科学 第27卷592
著高于男性。该研究提示 ADD1启动子区甲基化程
度降低会增加 EH的风险，ADD1启动子低甲基化
可在一定程度上阐释高血压的发病机制，是高血压
潜在的新的分子标志物。
1.5　ATP结合盒转运蛋白G4 (ATP-binding cassette
transporter G4, ABCG4)基因
ABCG4作为细胞膜运转蛋白 -ATP的Ｇ族中第
四个成员，该基因受肝Ｘ受体调节并参与胆固醇代
谢调节 [38]。郭军等 [39] 通过对正常对照组和 EH组
的外周血单核细胞全基因组 DNA甲基化芯片高通
量筛选后，共发现 627个基因的甲基化水平在组间
存在差异，然后对 FZD7、 LRP、TTBK1、 USFP1、
SYCE1、NDUSF8、ZNF540和 ABCG4共 8个可能
与高血压相关的基因进行后续分析，结果发现 EH
组 ABCG4基因启动子区甲基化率为 18.3%，正常
组为 32.4%，两者差异具有统计学意义 (P < 0.01)，
提示 ABCG4基因启动子低甲基化可能在 EH的发
病机制中起到一定的作用。
1.6　脂肪酸结合蛋白3 (fatty acid-binding protein 3,
FABP3)基因
脂肪酸结合蛋白 ( fatty acid-binding proteins, FABPs)
广泛存在于动物肠、心、脑、脂肪、骨骼肌等多种
实质细胞内，是一族同源性较高的小分子细胞内蛋
白质。FABPs能够特异性地结合脂肪酸，被认为是
细胞内运输脂肪酸的重要蛋白。由此可见，FABPs，
尤其是由 FABP3 基因编码的心脂肪酸结合蛋白
(heart fatty acid binding-protein, H-FABP)对脂肪代
谢有重要作用；并且，有研究表明 H-FABP与高血
压也有关联 [40]。通过研究，Zhang等 [41]发现 FABP3
基因甲基化与收缩压相关 (P < 0.0028)，这提示
FABP3 基因甲基化对高血压等心血管疾病的发病机
制有重要意义。
1.7　硫酸酯酶1 (sulfatase 1, SULF1)基因
SULF1基因定位于 8号染色体长臂 8q13.3，该
基因表达产物分布于细胞膜表面，它能够使硫酸肝
素蛋白多糖 (HSPGs)脱硫酸化，从而抑制 HSPGs
介导的肝素结合细胞生长因子受体酪氨酸激酶的激
活，下调肝素结合细胞生长因子受体信号通路的活
性，抑制细胞的增殖。 Wang等 [42]先对年龄匹配的
8个高血压病例和 8个对照采用 Illumina 公司的
人 27 k 甲基化微珠芯片进行基因组检测，发现了
10个最有意义的 CpG位点，分别位于以下基因：
SULF1、PRCP、NEUROG1、PITPNA、SLC26A10、
CDC34、C9orf95、YWHAQ、SIRT7、CLDN5，但经
多重假设检验调整后没有一个位点有意义，这可能
是由于样本量太小、遗传背景不同、白细胞样本细
胞成分复杂和检测的CpG位点过多导致。尽管如此，
根据未经多重假设检验调整前的 P值，选取了最有
意义的两个基因即 SULF1、PRCP，用焦磷酸测序
进行了首次验证，之后又对 SULF1进行了再次验证，
最终发现 SULF1基因上的一个 CpG位点在年龄
≤ 30 岁的病例组和对照组间存在差异，并且病例
组甲基化程度高于对照组 (P = 0.011)。该发现表明，
SULF1基因高甲基化在高血压的发病机理中起着重
要作用，但其具体机制还需进一步探索。
2　免疫系统相关基因DNA甲基化与EH
目前，有研究表明，机体免疫功能紊乱是 EH
发病机制之一，EH与血清炎症因子的水平密切相
关；并且，在一些炎症基因的研究中，证实了特定
基因的去甲基化会增强该基因的表达及所表达蛋白
质的活性。因此，促炎基因的甲基化也许会通过调
控炎症通路与心血管健康相关联。 Alexeeff等 [43]
通过对凝血因子 3 (F3)、 糖皮质激素受体 (GCR)、 诱
生型一氧化氮合酶 (iNOS)、 细胞间黏附分子 (ICAM-
1)、 干扰素 -g (IFN-g)、 白介素 -6 (IL-6)和 Toll样受
体 -2 (TLR2)等促炎基因的研究发现，TLR2和 iNOS
的甲基化程度与收缩压 (SBP)、舒张压 (DBP)均呈
正相关，IFN-g甲基化程度与收缩压 (SBP)、舒张
压 (DBP)均呈负相关。此外，通过将环境流行病学
与潜在暴露模型相结合的贝叶斯混合效应结构方程
模型 [44]这种统计分析方法，对每个基因检测的甲
基化位点与潜在的未检测的甲基化位点间的异质性
进行分析，通过该模型获取每个基因总的甲基化水
平的模拟值，将该模拟值与 SBP、DBP进行关联性
分析，结果与上述 SBP、DBP 和 TLR2、iNOS、
IFN-g甲基化间的关联分析相似。以上表明这些促
炎基因的 DNA甲基化变化与血压相关联，可能是
EH的病因之一。
3　全基因组甲基化分析
高血压的病理变化过程同样也可以体现在全基
因组的 DNA甲基化水平上。对高血压患者的外周
血细胞的全基因组 DNA甲基化水平分析发现，随
着高血压等级的改变，高血压患者的外周血细胞全
基因组 DNA甲基化水平逐渐降低 [45]。此外，也有
证据表明，高血压脑卒中大鼠的全基因组 DNA甲
基化水平低于正常大鼠，前者经治疗后，两者的
范　瑞，等：有关DNA甲基化修饰与原发性高血压发病关联的研究第5期 593
DNA甲基化水平相当，提示全基因组 DNA甲基化
水平与高血压的发病机制可能密切相关 [46]。
4　展望
EH的发病机制涉及遗传、环境以及人体的各
个方面，加之各种危险因素之间互相交织影响，使
得目前 DNA甲基化修饰在该领域的研究仍处于探
索阶段。Padmanabhan等 [47]研究表明，表观遗传
是连接基因与环境的桥梁，环境因素会改变甲基化
等表观遗传性状，进而对基因的表达调控和生理途
径产生影响，导致血压波动。 Bellavia等 [48]发现，
15名健康成年志愿者暴露于环境颗粒物后，Alu元
件 (属于非自主的逆转录转座子，是人类基因组中
的一组散在分布的相关序列 )[43,49]甲基化程度的降
低与暴露后舒张压的升高相关，而 Toll样受体 4
(TLR4)基因甲基化程度降低既与暴露后收缩压的升
高相关，又与暴露后舒张压的升高相关，这表明环
境颗粒物诱导的 DNA低甲基化与血压相关，这为
环境颗粒物对血压的影响提供了新的证据；但
Alexeeff等 [43]却发现，随着 Alu甲基化程度的增加，
血压也相应增加。导致这些结果差异的原因有待进
一步探讨。
DNA甲基化修饰与 EH密切相关，而相关研
究对 EH的诊断、临床分型、指导治疗以及预后评
估等方面具有重要意义。然而，由于各种客观因素
的影响，如甲基化的组织特异性、在不同人群中的
可重复性以及 EH形成机制的复杂性，阻碍了研究
的进展。此外，目前国内外 DNA甲基化研究主要
局限于单一因素甲基化程度的探讨，而高血压病是
多因素疾病，研究单一基因甲基化改变难以揭示高
血压疾病发生发展的全面机制，所以在今后的研究
中，应重视各危险因素间的共同作用与 DNA甲基
化水平关系的探讨，在多基因水平上进行研究，注
重研究的整体性，以便深入了解 DNA甲基化调控
在 EH发病过程中的分子机制，为更好地预防、治
疗 EH提供依据、开辟道路。
[参　考　文　献]
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