全 文 ：第26卷 第1期
2014年1月
Vol. 26, No. 1
Jan., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)01-0091-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014014
内皮细胞增殖抑制因子研究进展
何金蕾，车　倩，贾梦颖，张　力*
(重庆医科大学病理生理学教研室，重庆医科大学基础医学院，重庆 400016)
摘　要：内皮细胞过度增殖引起的病理性血管生成是肿瘤、类风湿性关节炎等发病的关键环节。内皮细胞
增殖由血管内皮细胞生长因子等促血管生成因子提供促增殖信号，而新近发现的多种内皮增殖抑制因子，
如血管内皮抑素、血管抑素、血小板反应蛋白 -1、微囊蛋白 1、某些 microRNAs和某些抑癌基因等，则通
过抑制促增殖信号、调节细胞周期、诱导细胞凋亡等途径下调内皮细胞的增殖及血管生成。内皮增殖抑制
因子可望成为病理性血管生成防治的新靶点。
关键词：内皮细胞；血管生成；负调控；抑制因子
中图分类号：R363；R730.231 文献标志码：A
Progress on the inhibitory factors of endothelial cells proliferation
HE Jin-Lei, CHE Qian, JIA Meng-Ying, ZHANG Li*
(Department of Pathophysiology College of Basic Medicine, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)
Abstract: Pathological angiogenesis induced by excessive proliferation of endothelial cells is a crucial step in the
progression of cancer, rheumatoid arthritis, etc. The pro-proliferation signals for the proliferation of endothelial cells
are provided by vascular endothelial growth factor as well as other growth factors. On the contrary, several
inhibitory factors were found recently, including endostatin, angiostatin, thrombospondin-1, caveolin-1, some
microRNAs and some anti-oncogenes. These inhibitory factors down-regulate proliferation and angiogenesis of the
endothelial cells through suppressing pro-proliferation signals, modulating cell cycle and inducing apoptosis of
endothelial cells. These inhibitory factors are emerging as novel targets for the therapy of pathological angiogenesis.
Key words: endothelial cell; angiogenesis; negative regulation; inhibitory factors
收稿日期：2013-06-28； 修回日期：2013-08-19
基金项目：国家自然科学基金项目(81071446)
*通信作者：E-mail: zhangli@cqmu.edu.cn
病理性血管生成 (pathological angiogenesis)是
关节炎、糖尿病视网膜病变和肿瘤等多种临床疾病
发生发展的关键机制，而血管内皮细胞的增殖是血
管新生的主要环节。内皮细胞的增殖过程受血管内
皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor,
VEGF)、成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor,
FGF)、促血管生成素 -1 (angiopoietin-1, Ang-1)和肝
细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF)等促
血管生成因子的调控。这些促血管生成因子通过与
内皮细胞表面特异性受体结合，激活胞内促增殖信
号、促进细胞增殖分裂、抑制内皮细胞凋亡，并在
内皮细胞的迁移、分化等过程中发挥重要调控作用，
拮抗这些促血管生成信号是目前防治病理性血管生
成的主要策略 [1]。然而，近年来的一系列研究发现
内皮细胞增殖过程还受内皮增殖抑制因子的调控，
这些抑制因子可负调控血管内皮的增殖及血管生
成。血管生成正、负调节因子间的动态平衡关系才
是调控内皮增殖及血管新生的决定性因素，对内皮
增殖抑制因子的研究有助于更加全面地理解内皮增
殖调控机制，也为病理性血管生成的防治提供了新
思路，成为相关研究领域关注的新焦点 [2]。
1　血管内皮抑素
血管内皮抑素 (endostatin, ES)是胶原ⅩⅧ分子
生命科学 第26卷92
C末端的一个水解片段，相对分子质量为 2 × 104，
含 184个氨基酸，能够抑制内皮细胞的增殖、迁移、
成管以及诱导凋亡 [1]。ES能特异性地抑制内皮细
胞增殖，而对静止的细胞、正常的细胞及瘤细胞无
明显影响。ES主要是通过抑制促血管生成信号、
调控细胞周期和诱导凋亡来抑制内皮细胞增殖。
1.1　ES抑制促血管生成信号
ES对多种促血管生成因子包括 VEGF、FGF、
Ang-1和 HGF等的表达存在一定下调作用 [2]，但其
机制尚不清楚。Ling等 [3]在研究中还发现 ES能抑
制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞 (human umbilical
vein endothelial cell, HUVEC)的增殖和迁移 (图 1)。
吴静等 [4]研究表明，ES可在视网膜中通过抑制蛋
白激酶 C、酪氨酸激酶等 VEGF胞内信号相关的蛋
白激酶而阻断 VEGF的促增殖效应。
1.2　ES调控内皮细胞周期
Xu等 [5]采用流式细胞仪检测细胞周期分布，
发现 ES主要引起内皮细胞 G0/G1期阻滞，S期细胞
减少。ES可通过抑制周期蛋白 D1 (cyclin D1)的表
达，阻止G1→S期进程而抑制内皮细胞增殖
[6] (图1)。
王亮等 [7]的实验提示 ES还可能通过增加周期蛋白
依赖性激酶抑制剂 (cyclin dependent kinase inhibitor,
CKI) p21的表达，抑制 cyclin D1/CDK4的表达，使
人脐静脉内皮细胞 ECV-304 G1→S期进程受阻。
1.3　ES诱导内皮细胞凋亡
ES诱导内皮细胞凋亡也与 ES抑制内皮细胞增
殖密切相关。研究显示，ES可以通过诱导细胞色
素 C的释放和激活 caspase-9来启动内皮细胞的凋
亡 (图 1)，并且电压依赖性阴离子通道 1 (voltage-
dependent anion channel 1, VDAC1)在调控 ES诱导
的内皮细胞凋亡中发挥重要作用，但其具体作用机
制有待进一步研究 [8]。
2　血管抑素
血管抑素 (angiostatin, AS)是纤维蛋白溶解酶
原的降解产物，相对分子质量为 3.8 × 104，是最早
得到的由肿瘤诱导产生的内源性血管生成抑制物，
也是迄今发现的作用最强、实验效果最好的血管生
成抑制剂，它以高效的抗血管新生作用且无耐药性
等特点而倍受关注 [9]。正常生理状态下 AS并不产
生，而当原发肿瘤存在时，肿瘤产生或活化某些蛋
白酶使纤溶酶原分解而产生 AS片段 [10]。AS能直
接抑制内皮细胞增殖和通过调节血管生成因子而发
挥对内皮细胞增殖的抑制作用，此外还有研究发现
注：Akt，蛋白激酶B；AS，血管抑素；Cav-1，微囊蛋白1；eNOS，内皮型一氧化氮合酶；ES，血管内皮抑素；MAPK，丝
裂原活化蛋白激酶；PKC，蛋白激酶C；TSP-1，血小板反应蛋白-1；VEGF，血管内皮细胞生长因子；VEGFR2，血管内皮
细胞生长因子受体2。
图1 内皮细胞增殖抑制因子限制内皮增殖的分子机制
何金蕾，等：内皮细胞增殖抑制因子研究进展第1期 93
AS和 ES有协同作用 [1]。
2.1　AS直接抑制内皮细胞增殖
AS对内皮细胞增殖、迁移和成管等血管生成
的关键步骤具有抑制作用，但此过程的生物化学机
制及其在体内抑制血管生成的过程还不是十分清
楚，可能与内皮细胞上的膜联蛋白、整合素等蛋白
有关 [1]。Javaherian等 [1]研究发现，AS能影响线粒
体中的三羧酸循环，这可能也与 AS抑制内皮细胞
增殖有关。此外，AS还可与内皮细胞表面 ATP合
成酶的 α-、β-亚基结合，这种结合可能也与其抑制
内皮细胞增殖的效应有关 [11]。
2.2　AS抑制促血管生成信号
在各种促血管生成因子如 VEGF、bFGF等的
刺激下，内皮细胞内的丝裂原活化蛋白激酶
(motigen-activated protein kinase, MAPK)/细胞外信
号调节蛋白激酶 (extracelluar signal-regulated protein
kinase, ERK)信号通路被激活，进而促进内皮细胞
的增殖；而 AS可作用于内皮细胞的 ERK，使其暂
时脱磷酸化而阻断MAPK/ERK信号通路，从而抑
制内皮细胞的增殖 [10,12]。AS还能与内皮细胞表面
高表达的特异性黏附分子受体 (如整合素 )相互作
用，而整合素在血管新生中起着重要作用，AS与
整合素的相互作用可干扰 VEGF、bFGF 等促内皮
细胞增殖因子的促增殖信号 [9] (图 1)。
3　血小板反应蛋白-1
血小板反应蛋白 -1 (thrombospondin-1, TSP-1)
是由 3条相同肽链构成的同源三聚体的多功能基质
糖蛋白，相对分子质量为 4.5 × 105，主要存在于血
小板 -α 颗粒和细胞外基质中。TSP-1通过结合基质
蛋白、血清蛋白和细胞因子等产生多种作用，其生
物学功能很复杂，在肿瘤的生长、迁移、炎症和血
管生成等方面起重要作用 [13]。现已发现包括成纤维
细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和单核 -巨噬细胞等
许多正常细胞可合成和分泌 TSP-1，而一些肿瘤细
胞系，如鳞状细胞癌、黑色素瘤、骨肉瘤和乳腺癌
等也可合成 TSP-1[14]。目前已确认，TSP-1可在多
种肿瘤中发挥抑制血管生成的作用，其机制与抑制
促血管生长因子、诱导内皮细胞凋亡和抑制内皮细
胞周期的进程有关 [15]。
3.1　TSP-1抑制促血管生成信号
研究发现 TSP-1可通过其受体 CD36和整合素
来抑制 VEGFR-2的酪氨酸磷酸化，这可降低 Akt
的磷酸化水平及其介导的细胞生存信号 [15] (图 1)。
TSP-1也可直接与 VEGF结合，随后在低密度脂蛋
白受体相关蛋白 1 (low-density lipoprotein receptor-
related protein, LRP-1) 的介导下，VEGF 与 TSP-1
一起被细胞摄取内化，这可降低细胞外液中 VEGF
的水平，阻碍其促增殖效应的发挥 [15]。还有研究发
现，TSP-1和 bFGF-2与肝磷脂有高度的亲和力，
TSP-1可能通过与 bFGF-2竞争内皮细胞表面的肝
磷脂来抑制 bFGF-2促内皮细胞增殖的作用 [14]。此
外，TSP-1 C末端 4N1K多肽可抑制 bFGF诱导的
角膜血管新生 [14]。
3.2　TSP-1诱导内皮细胞凋亡
TSP-1对内皮细胞增殖的抑制作用也与其诱导
内皮细胞凋亡有关。TSP-1可通过抑制 CD36来促
进细胞色素 C释放并连续活化 caspase-9和 caspase-3
来诱导内皮细胞凋亡 [15] (图 1)。TSP-1可通过下调
bcl-2和上调 bax来促进内皮细胞的凋亡 [16]。此外，
TSP-1的衍生物 ABT-510在体外能够提高 CD95的
死亡受体 CD95L的水平来杀死内皮细胞，在体内
可增强小剂量环磷酰胺和顺铂等诱导内皮细胞凋亡
的效应 [14]。Freyberg等 [17]发现不规则血流可通过
TSP-1和整合素 αvβ3/整合素相关蛋白 (integrin-asso-
ciated protein, IAP)复合物诱导血管内皮细胞凋亡。
4　微囊蛋白1
微囊是细胞表面特异性的内陷区，广泛存在于
各种类型的细胞中。微囊蛋白 1 (caveolin-1, Cav-1)
是胞膜上的一种整合膜蛋白，也是微囊表面的一种
标记蛋白，在内皮细胞中表达丰富。近年来研究表
明，细胞多条信号转导途径在微囊中发生交联，而
Cav-1氨基酸序列的N端脚手架区 (caveolin scaffolding
domain, CSD)能直接与多种信号分子 (如 eNOS、G
蛋白 α亚单位等 )上存在的特异性序列结合，调控
这些信号分子的活性状态 [18]。Cav-1参与了胞膜微
囊的形成以及细胞增殖、分化、凋亡和血管生成信
号通路的调控，与肿瘤的发生、发展和转移有密切
关系 [18]。
4.1　Cav-1抑制促血管生成信号
房凯和刘军 [19]用腺病毒介导内皮细胞高表达
Cav-1蛋白，发现 Cav-1抑制内皮细胞内 p42/44-
MAPK的磷酸化水平，而 VEGF等促血管生成因子
则能激活 p42/44MAPK信号通路；活化的 p42/44-
MAPK进入胞核内，激活 Elk等转录因子的活性，
从而促进内皮细胞的增殖。因此，Cav-1通过抑制
p42/ 44MAPK信号通路而下调 VEGF等促血管生成
生命科学 第26卷94
因子的作用 [20]。另一方面，VEGF刺激内皮细胞时，
Cav-1蛋白表达下调，提示 Cav-1是 VEGF的重要
调控因子。
4.2　Cav-1的其他调控机制
Cav-1除了能抑制血管生成因子外，还能通过
阻碍内皮细胞进入 S期来抑制内皮细胞增殖 [19]。
Cav-1还可以与蛋白激酶 C的活性部位直接结合，
负调控蛋白激酶 C的活性来抑制内皮细胞增殖 [17]
(图 1)。研究表明，内皮型一氧化氮合酶 (endothelial
nitric oxide synthase, eNOS)通过某些细胞因子的激
活产生一氧化氮 (nitric oxide, NO)，NO能调控内皮
细胞生长、迁移以及血管重塑和血管新生 [22]。而内
皮细胞中 Cav-1与 eNOS作用后，eNOS发生酪氨
酸磷酸化，活性降低，导致 NO生成减少，其促血
管生成效应受抑制 [23]。
5　MicroRNAs
MicroRNAs (miRNAs)是一类高度保守的内源
性非编码单链小分子 RNA，通过降解 mRNA或抑
制蛋白质翻译的方式调节基因的表达，在各种生理
和病理过程中扮演着重要角色 [24]。研究发现，某些
miRNAs参与调节内皮细胞的增殖和血管新生，而
在某些以病理性血管生成为基础的疾病中 miRNAs
的表达可出现异常 [24]。目前发现的具有抑制血管生
成效应的 miRNAs概况如下 (表 1)，其中研究较多
的代表性 miRNAs包括 miR-221/222和 miR-17-92
家簇的 miRNAs。
5.1　MiR-221/222
MiR-221/222由位于人 X染色体上的一个共同
的多聚腺苷酸前体 miRNA转录而来，在生长因子
刺激后或静止状态下的内皮细胞中高表达 [25]。外源
性 miR-221/222在人静脉和淋巴管的内皮细胞中通
过靶向调控许多mRNAs来抑制内皮细胞的增殖 [25]。
体外实验发现，miR-221/222可通过下调靶细胞的
干细胞生长因子受体 c-kit，或直接负调控 eNOS的
表达 , 来抑制内皮细胞的增殖和血管新生 [24]。此外，
miR-221/222在内皮细胞中还能靶向调控转录因子
ETS1和转录抑制子 ZEB2来发挥作用 [25]。
5.2　MiR-17-92基因簇
MiR-17-92基因簇编码 6种成熟的 miRNAs：
miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b 和
miR-92a[25]。在内皮细胞中这些 miRNAs的高表达
表现出抗血管生成的作用 [25]。其中 miR-17a、miR-
18a、miR-19a和 miR-20b在异位表达时可抑制内皮
细胞的生长，miR-92a则通过靶向调控整合素 α5
(integrin α5，ITGA5)和直接抑制 eNOS的产生来抑
制血管网的形成 [25]。
6　抑癌基因
癌基因和抑癌基因不仅与肿瘤细胞的增殖与凋
亡有关 , 而且许多癌基因和抑癌基因还通过调控促
血管生成因子的产生，影响细胞周期和凋亡，从而
对内皮细胞的增殖进行调控。其中抑癌基因 p53、
p21、p27等可对内皮增殖起负调控作用 [30-32] (图 1)。
p53基因的表达产物 p53蛋白可明显诱导肿瘤细胞
的凋亡，当其高表达时可调控细胞凋亡并有抗血管
生成的作用 [30]。在体内低氧环境中，p53可抑制低
氧诱导因子 1α (hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α)
和 VEGF等促血管生成因子的表达 [30]，从而抑制
内皮增殖。此外，叶酸能激活 cSrc/ERK2/NF-κB/
p53信号通路，上调 p21和 p27的表达，而 p21和
p27都是周期蛋白依赖性激酶抑制剂，最终使细胞
周期停滞在 G0/G1期，从而抑制内皮细胞的有丝分
裂 [31]。p53还可调控 Fas和死亡受体 DR4/DR5信
号促进 HUVEC的凋亡 [32]。癌基因和抑癌基因调控
内皮细胞增殖的作用还有待进一步的研究，但这些
基因及其表达产物的发现将为从分子水平上调控内
皮增殖提供更多有效的方法。
表1 抑制血管生成的miRNAs
miRNAs 靶基因 在内皮细胞中的表达情况 参考文献
miR-221/222 c-kit、eNOS 高表达 [24]
miR-92a ITGA5、eNOS 高表达 [25]
miR-24 GATA2、Pak1 高表达 [25]
miR-328 CD44 尚不清楚 [26]
miR-214 eNOS 尚不清楚 [27]
miR-15/16 VEGF、cyclin E 表达 [24,28]
miR-424 VEGFA、VEGFR-2、FGFR1 表达 [29]
miR-93、200b VEGFA 表达 [29]
何金蕾，等：内皮细胞增殖抑制因子研究进展第1期 95
7　结语
综上所述，在血管生成过程中，内皮细胞的增
殖由多种因子调控，可以认为内皮细胞增殖的促进
或抑制是由正、负调控的平衡来决定。可以通过加
强负调控和减弱正调控抑制内皮增殖来治疗相关疾
病，而内皮细胞的增殖受到多种抑制因子的限制，
这些抑制因子在调控内皮的适度增殖、血管的有序
新生中发挥重要作用。临床研究也初步表明，这些
抑制因子的表达或者效应异常与病理性血管生成过
度密切相关，提示内皮增殖的抑制因子有望成为相
关疾病防治的新靶点 [9]。然而，目前对于内皮增殖
抑制因子的研究还存在许多尚未揭示的问题，例如：
ES抑制 VEGF基因表达的机制还不十分清楚；AS
抑制新血管生成的分子机制也有待进一步研究；如
何安全、高效、特异地调控相关 miRNAs和抑癌基
因的表达尚需探索。进一步深入研究内皮细胞增殖
负调控的分子信号机制，不仅有助于揭示相关疾病
的发病机制，也将为相关疾病的防治提供更多有效
的策略。
[参　考　文　献]
[1] Javaherian K, Lee TY, Tjin Tham Sjin RM, et al. Two
endogenous antiangiogenic inhibitors, endostatin
and angiostatin, demonstrate biphasic curves in their
antitumor profiles. Dose Response, 2011, 9(3): 369-76
[2] Abdollahi A, Hahnfeldt P, Maercker C, et al. Endostatin’s
antiangiogenic signaling network. Mol Cell, 2004, 13 (5):
649-63
[3] Ling Y, Yang Y, Lu N, et al. Endostar, a novel recombinant
human endostatin, exerts antiangiogenic effect via
blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/
Flk-1 of endothelial cells. Biochem Biophy Res Commun,
2007, 361(1): 79-84
[4] 吴静, 张美霞, 张军军, 等. 内皮抑素对视网膜新生血管
中血管内皮细胞生长因子表达的影响. 国际眼科杂志,
2009, 9(1): 25-7
[5] Xu WJ, Huang C, Wang J, et al. Comparison of the effects
of recombinant human endostatin and docetaxel on human
umbilical vein endothelial cells in different growth states.
Chin Med J: Engl, 2011, 124(18): 2883-9
[6] Hanai J, Dhanabal M, Karumanchi SA, et al. Endostatin
causes G1 arrest of endothelial cells through inhibition of
cyclinD1. J Biol Chem, 2002, 277(19): 16464-9
[7] 王亮, 金锡御, 潘进洪,等. 内皮抑制素抑制内皮细胞增
殖的细胞周期调控机制 . 中华实验外科杂志 , 2003,
20(9): 821-2
[8] Yuan S, Fu Y, Wang X, et al. Voltage-dependent anion
channel 1 is involved in endostatin- induced endothelial
cell apoptosis. FASEB J, 2008, 22(8): 2809-20
[9] Szekanecz Z, Besenyei T, Paragh G, et al. Angiogenesis in
rheumatoid arthritis. Autoimmunity, 2009, 42(7): 563-73
[10] 吴扬兰, 王远亮. 肿瘤新生血管抑制剂—血管抑素和内
皮抑素. 重庆大学学报, 2003, 26 (10): 72-5
[11] Fu Y, Zhu Y. Ectopic ATP synthase in endothelial cells: a
novel cardiovascular therapeutic target. Curr Pharm
Des, 2010, 16(37): 4074-9
[12] Sheikh AQ, Taghian T, Hemingway B, et al. Regulation of
endothelial MAPK/ERK signalling and capillary
morphogenesis by low-amplitude electric field. J R Soc
Interface, 2013, 10(78): 20120548
[13] Lopez-Dee Z, Pidcock K, GutierrezLS. Throm-
bospondin-1: multiple paths to inflammation. Mediators
Inflamm, 2011, 2011: 296069
[14] 曹玉堂, 王晓毅. 黏液表皮样癌中血小板反应蛋白-1与
血管生成. 国际口腔医学杂志, 2009, 36(4): 435-7
[15] Lawler PR, Lawler J. Molecular basis for the regulation of
angiogenesis by thrombospondin-1 and -2. Cold Spring
Harb Perspect Med, 2012, 2(5): a006627
[16] 黄小玲, 顾立萍, 骆元斌. 血小板反应蛋白-1在肿瘤血管
生成中的作用. 兰州大学学报, 2011, 37(2): 74-8
[17] Freyberg MA, Kaiser D, Graf R, et al. Proatherogenic
flow conditions initiate endothelial apoptosis via
thrombospondin-1 and the integrin-associated protein.
Biochem Biophys Res Commun, 2001, 286(1):141-9
[18] Bernatchez P, Sharma A, Bauer PM, et al. A noninhibitory
mutant of the caveolin-1 scaffolding domain enhances
eNOS-derived NO synthesis and vasodilation in mice. J
Clin Invest, 2011, 121 (9): 3747-55
[19] 房凯, 刘军. Caveolin-1 对内皮细胞增殖的抑制作用研
究. 中华肿瘤防治杂志, 2007, 14(9): 660-1
[20] Shigeishi H, Yoneda S, Taki M, et al. Correlation of
human Bub1 expression with tumor- proliferating activity
in salivary gland tumors. Oncol Rep, 2006, 15(4): 933-8
[21] Wang XQ, Yan Q, Sun P, et al. Suppression of epidermal
growth factor receptor signaling by protein kinase C-α
activation requires CD82, caveolin-1, and ganglioside.
Cancer Res, 2007, 67(20): 9986-95
[22] Mehta VB, Zhou Y, Radulescu A, et al. HB-EGF
stimulates eNOS expression and nitric oxide production
and promotes eNOS dependent angiogenesis. Growth
Factors, 2008, 26(6): 301-15
[23] Arora R, Hare DL, Zulli A. Simvastatin reduces
endothelial NOS: caveolin-1 ratio but not the phosphory-
lation status of eNOS in vivo. J Atheroscler Thromb, 2012,
19 (8): 705-11
[24] Urbich C, Kuehbacher A, Dimmeler S. Role of
microRNAs in vascular diseases, inflammation, and
angiogenesis. Cardiovasc Res, 2008, 79(4): 581-8
[25] Santoro MM, Nicoli S. MiRNAs in endothelial cell
signaling: the endomiRNAs. Exp Cell Res, 2013, 319(9):
1324-30
[26] Wang CH, Lee DY, Deng Z, et al. MicroRNA miR-328
regulates zonation morphogenesis by targeting CD44
expression. PLoS One, 2008, 3(6): e2420
[27] Chan LS, Yue PY, Mak NK, et al. Role of microRNA-214
in ginsenoside-Rg1-induced angiogenesis. Eur J Pharm
Sci, 2009, 38(4): 370-7
生命科学 第26卷96
[28] Ofir M, Hacohen D, Ginsberg D. MiR-15 and miR-16 are
direct transcriptional targets of E2F1 that limit E2F-
induced proliferation by targeting cyclin E. Mol Cancer
Res, 2011, 9 (4): 440-7
[29] Dang LT, Lawson ND, Fish JE. MicroRNA control of
vascular endothelial growth factor signaling output during
vascular development. Arterioscler Thromb Vasc Biol,
2013, 33(2): 193-200
[30] Yang J, Ahmed A, Poon E, et al. Small-molecule activation
of p53 blocks hypoxia-inducible factor 1α and vascular
endothelial growth factor expression in vivo and leads to
tumor cell apoptosis in normoxia and hypoxia. Mol Cell
Biol, 2009, 29(8): 2243-53
[31] Lin SY, Lee WR, Su YF, et al. Folic acid inhibits
endothelial cell proliferation through activating the cSrc/
ERK 2/NF-κB/p53 pathway mediated by folic acid
receptor. Angiogenesis, 2012, 15(4): 671-83
[32] Chiang JH, Yang JS, Lu CC, et al. Newly synthesized
quinazolinone HMJ-38 suppresses angiogenetic responses
and triggers human umbilical vein endothelial cell
apoptosis through p53-modulated Fas/death receptor
signaling. Toxicol Appl Pharmacol, 2013, 269(2): 150-62