全 文 ：第27卷 第2期
2015年2月
Vol. 27, No. 2
Feb., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)02-0161-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2015023
收稿日期：2014-08-27； 修回日期：2014-10-21
基金项目：国家重点基础研究发展计划 (“973”
项目) (2011CB964800-G)；国家自然科学基金项目
(81372928, 81072237)；协和青年基金和中央高校基本
科研业务费专项资金(3332013044)
*通信作者：E-mail: aiminmeng@irm-cams.ac.cn；Tel:
022-85682353
HSCs辐射损伤机制研究进展
路　璐，孟爱民*
(北京协和医学院中国医学科学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津 300192)
摘　要：HSCs (hematopoietic stem cells, HSCs)具有自我更新和定向分化能力。电离辐射通过诱导 HSCs细
胞死亡使 HSCs数量减少、诱导 HSCs衰老引起 HSCs自我更新能力的改变，以及诱导 HSCs分化异常进而
损伤 HSCs，深入研究 HSCs辐射损伤机制将为骨髓辐射损伤研究提供新思路。
关键词：HSCs；辐射损伤；电离辐射
中图分类号：R329.24；R331.22；R818 文献标志码：A
Hematopoietic stem cells injury induced by ionizing radiation:
a review of recent progress
LU Lu, MENG Ai-Min*
(Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine, Institute of Radiation Medicine,
Chinese Academy of Medical Science & Peking Union Medical College, Tianjin 300192, China)
Abstract: Hematopoietic stem cells (HSCs) has the potentiality to renew themselves and to differentiate into
different lineages of blood cells. Exposure to ionizing radiation (IR) causes HSCs damage, the mechanisms include:
induction of HSCs death that leading to the reduction in HSCs reserves, induction of HSCs senescence which
impairs HSCs self-renewal capacity, and promotion of HSCs differentiation that changes the banlance of
hematopoietic lineages. Mechanisms whereby IR damages HSCs will provide new opportunities for developing new
strategies to mitigate IR-induced bone marrow(BM) suppression.
Key words: hematopoietic stem cells; radiation injury; ionizing radiation
核事故或恐怖袭击引起的辐射暴露对生命造成
严重危害。辐射暴露后导致死亡的首要原因是造血
干细胞 (hematopoietic stem cells, HSCs)损伤。保护
HSCs免受辐射损伤是辐射损伤救治中迫切需要解
决的问题。现就 HSCs在凋亡、分化和衰老等方面
的辐射损伤机制研究进展做一综述 (图 1)。
1　HSCs
HSCs是存在于造血组织中的一群特殊细胞，
绝大部分存在于骨髓组织，少部分存在于外周血循
环中。HSCs具有自我更新以及分化生成造血系统
中各类成熟血细胞的原始祖细胞的能力。小鼠
HSCs不表达系特异性抗原 Lin，即 B细胞分化抗
原 B220、粒细胞分化抗原 Gr-1、单核细胞分化抗
原 Mac-1、T细胞分化抗原 CD4和 CD8等，而高
水平表达干细胞抗原 1 (stem-cell antigen 1, Sca1)和
干细胞生长因子受体 /细胞表面分化抗原抗体
(c-Kit)，简称 LSK (Lin-Sca1+c-Kit+)[1]。根据 HSCs
自我更新能力的差异，可将其分成 3个不同亚群：
长期HSCs (long term hematopoietic stem cells, LT-HSCs)、
短期HSCs (short term hematopoietic stem cells, ST-HSCs)
和多能祖细胞 (multipotent progenitor cells, MPPs)。
LT-HSCs的自我更新能力可以保持在整个生命过程
生命科学 第27卷162
中，能够使受到致死剂量照射的小鼠终身重建造血，
它通过不对称分裂的方式实现自我更新或分化成
ST-HSCs，但是数量很少，一般为 1/105~1/104骨髓
有核细胞；而 ST-HSCs能使受到亚致死剂量照射的
小鼠重建造血，但只能维持约两个月的时间，进而
产生无自我更新能力的MPPs [2]。通过流式分选技
术，目前根据小鼠 HSCs的表面标记主要有 3种不
同分选方法可将 LT-HSCs、ST-HSCs和MPP分离，
常见的是基于 LKS (Lin-c-kit+Sca-1+)的 Flk2/CD34
(LT-HSCs: Flk2-CD34-LSK cells; ST-HSCs: Flk2-
CD34+LSK cells; MPP: Flk2+CD34+LSK cells) 或
CD150/CD48 (HSCs: CD150+CD48- LSK cells; MPPs:
CD150+/-CD48+ LSK cells)，以及旁群细胞 (side popula-
tion, SP)方法。
稳态条件下 HSCs是静止的，作为储备防止各
种应激条件下造血系统耗竭。HPCs具有有限的增
殖能力，但不具有自我更新能力，HPCs的增殖和
分化可以满足正常的造血功能需求，同时也使造血
系统在失血、溶血和感染等造血应激状态下迅速和
有效地反应，以满足产生成熟细胞的需求。如果电
离辐射或化疗等外源性应激使 HPCs耗尽，就会发
生急性骨髓抑制。在这种情况下，HSCs可以进行
自我更新、增殖和分化补充 HPCs，并且恢复动态
平衡。当 HSCs损伤或其自我更新能力受损时，造
血系统会产生长期或永久性损伤和骨髓衰竭，并有
可能导致死亡 [3]。
2　HSCs辐射损伤机制
大剂量电离辐射照射后，机体会产生一系列复
杂的损伤效应，称为急性辐射综合征 (acute radiation
syndrome, ARS)，症状可持续多达数月。照射剂量
较小或造血组织仅部分受照射时，造血损伤可以在
机体统一调控下被体内正常的造血组织修复。受到
致死剂量的辐射照射后，会出现骨髓或造血综合征。
造血组织在机体内承担着重要的生理功能，一旦其
功能低下或缺失，将产生严重后果，甚至导致机体
死亡。
暴露于中或高剂量电离辐射，引起 HSCs损伤
此图是参考HSCs辐射损伤相关研究报道进行归纳总结。电离辐射通过p53-puma途径诱导HSCs凋亡；通过ROS-p38途径诱导
HSC衰老；通过激活G-CSF/Stat3/BATF依赖分化检查点，促进HSCs分化
图1 HSCs辐射损伤机制
路　璐，等：造血干细胞辐射损伤机制研究进展第2期 163
导致 HSCs数量减少和自我更新能力下降，进而导
致骨髓远期损伤即持久性抑制 [4]。与急性骨髓损伤
不同，骨髓远期损伤是潜在性的。骨髓持久性抑制
是辐射远期损伤的主要表现，尽管骨髓远期损伤的
患者和动物 HSCs储量减少，但造血稳态和血细胞
计数通常已恢复正常 [4]。由于迟发、起病隐匿，骨
髓持久性抑制在临床上常被忽视，特别是在使用造
血生长因子治疗骨髓损伤时，由于外周血细胞计数、
骨髓细胞结构和细胞集落形成单位的数量均已基本
恢复，骨髓持久性抑制的重要性进一步被忽视。事
实上，使用造血生长因子可能加重放疗和化疗引起
的骨髓远期损伤，主要是由于造血生长因子在促进
HSCs和 HPCs的增殖和分化的同时消减了 HSCs的
自我更新能力 [5]，这可能会导致 HSCs的加速耗竭，
并进一步危及骨髓造血机能的长期恢复。
2.1　电离辐射对HSCs凋亡的影响
细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制
的细胞自主的有序死亡。细胞凋亡与细胞增殖和分
化共同调节造血分化，维持造血稳态。
造血细胞凋亡异常会导致多种病变。电离辐射
通过诱导细胞凋亡损伤 HSCs。bcl-2基因是一种原
癌基因，它具有抑制凋亡的作用。Domen等 [6]研
究发现，过表达抗凋亡蛋白 bcl-2可以通过保护小
鼠造血系统抵抗电离辐射引起的造血功能衰竭和个
体死亡。从 bcl-2转基因小鼠中分离的 HSCs对电
离辐射引起的损伤更耐受。这提示减少电离辐射诱
导的细胞凋亡可以降低电离辐射对 HSCs的损伤。
p53能够诱导细胞凋亡。Lee和 Bernstern等 [7]
研究证明，从 p53基因敲除小鼠中分离得到的
HSCs与野生型小鼠 HSCs比较，辐射敏感性降低；
通过使用 p53抑制剂抑制 p53依赖的细胞凋亡可以
保护电离辐射诱导的小鼠免于致死性损伤。
Annexin V 作为一种磷脂结合蛋白，与磷脂
酰丝氨酸有高度亲和力，它通过细胞外侧暴露的
磷脂酰丝氨酸与凋亡早期细胞的胞膜结合。因此，
Annexin V 是检测细胞早期凋亡的灵敏指标。
Annexin V/7-AAD是用来检测细胞凋亡的常用方法。
使用流式细胞术分析 Annexin V/7-AAD染色 LSK
细胞群，证明了电离辐射主要通过细胞凋亡而不是
坏死诱导 LSK细胞死亡 [5]。
p53正向细胞凋亡调控因子 (p53 up-regulated
modulator of apoptosis protein, PUMA)是 p53诱导凋
亡作用的靶蛋白。2010年，Shao等 [8]和 Yu等 [9]
报道，p53和促凋亡蛋白 BH3-only的下游靶标 PUMA
在电离辐射诱导的 HSCs凋亡和 ARS 中起着关键作
用。他们发现，电离辐射选择性调节 LSK细胞中
PUMA，PUMA基因敲除小鼠的 LSK细胞对电离
辐射诱导的细胞凋亡不敏感。因此，PUMA缺陷小
鼠 HSCs可以以细胞自治方式抵抗高剂量辐射。研
究证明，PUMA可以阻断凋亡通路中 Bax和 Bak
蛋白之间的相互作用，进而损坏线粒体完整性并导
致线粒体释放的 caspase活化因子 (如细胞色素 c
和 APAF-1)中断。PUMA基因敲除小鼠具有很强的
辐射抗性 [8]。caspase级联作为 PUMA下游，也可
以在电离辐射诱导 HSCs凋亡中发挥重要作用，研
究者使用 caspase抑制剂 Z-VAD抑制 caspase活性，
阻断电离辐射诱导的 LSK细胞凋亡，Z-VAD处理
也可以缓解电离辐射诱导的 LSK细胞数量的减少，
并且减少电离辐射诱导的第 28天和 35天鹅卵石区
细胞形成数量，鹅卵石区细胞形成数量与原始
HSCs长期再植能力相关 [5]。总之，这些发现提示，
促进 HSCs凋亡不是电离辐射诱导 HSCs消耗的主
要原因之一。
2.2　电离辐射对HSCs分化的影响
HSCs具有自我更新和分化生成全血细胞的功
能。这两个功能都必须严格调控：因为抑制 HSCs
分化可以增强 HSCs的自我更新，可能会导致
HSCs异常扩增和白血病；促进 HSCs分化可降低
HSCs的自我更新，同时会导致 HSCs过早耗竭和
骨髓抑制 [10]。
Wang 等 [11]发现，端粒功能障碍引起 HSCs
DNA损伤，辐射暴露后 HSCs向淋系分化增强，耗
尽 HSC。淋系分化增强是由于 HSCs中粒细胞集落
刺激因子 (G-CSF)/Stat3/BATF依赖分化检查点的活
化。G-CSF基因敲除，Stat3敲降，或者 BATF缺
失可以改善 HSCs响应电离辐射或端粒缩短时的自
我更新能力。进一步研究发现，电离辐射激活G-CSF/
Stat3/BATF依赖分化检查点后，淋巴偏向的 HSCs
较髓系偏向的 HSCs敏感，导致辐射小鼠骨髓髓系
分化偏移。这些结果表明，通过 G-CSF/Stat3/BATF
途径诱导 HSCs分化不仅在调节辐射诱导 HSCs损
伤中起重要作用，而且是电离辐射诱导髓系分化偏
移的致病因素。虽然针对 G-CSF/Stat3/BATF通路
可以通过抑制电离辐射诱导 HSCs分化缓解 HSCs
辐射损伤，但同时也会造成HSCs DNA损伤的积累 [11]，
这可能会增加电离辐射后白血病发生的风险。因
此，这条通路的抑制剂可能具有有限的辐射防护
效用。
生命科学 第27卷164
DNA损伤应答 (DNA damage response, DDR)在
调节干细胞分化中发挥重要的作用。Desai等 [12]研
究证明，Exo1介导的同源重组修复 (HR)在静态
HSCs中对干细胞发挥功能是可有可无的，而它是
HSCs响应 DNA损伤应答后进入细胞周期必不可少
的，并且它的缺失不能由非同源末端连接 (non-
homologous end joining, NHEJ)补偿。
共济失调毛细血管扩张症突变 (ataxia telangiec-
tasia-mutated gene, ATM)激酶在维持基因组稳定性
中起重要作用。ATM缺陷 (ATM−/−)小鼠表现出
HSCs (HSC)功能障碍，恶性淋巴瘤高发。Gadd45a
蛋白控制细胞周期阻滞、细胞凋亡和 DNA修复，
并参与了 ATM相关的 p53介导的 DNA损伤反应。
Chen等 [13]研究证明，Gadd45a 基因缺陷不能改
善 ATM−/−小鼠 T细胞和 B细胞的发育缺陷。相反，
HSCs移植实验研究表明，ATM和 Gadd45a双基因
敲除 (ATM−/−Gadd45a−/−)小鼠 HSCs的自我更新能
力较 ATM−/− 小鼠严重。 进一步的实验研究表明，
ATM−/−Gadd45a−/−小鼠 HSCs损伤严重是由于细胞
增殖的减少，与 DNA损伤积累相关，其激活的
DNA损伤反应包括上调 p53-p21信号通路。总之，
ATM−/−小鼠 Gadd45a蛋白缺失会加重其 HSCs DNA
损伤的积累，并进一步损伤其自我更新能力。
2.3　电离辐射对HSC衰老的影响
2.3.1　细胞衰老
细胞衰老有复制性衰老 (replicative senescence)
和早熟性衰老 (premature senescence)两种类型。复
制性衰老是指细胞不断分裂到一定期限后出现的衰
老，主要与细胞 DNA复制、分裂引起的端粒缩短
和端粒酶活性的表达有关。早熟性衰老或早衰是由
于受到各种应激或相关信号通路的异常活化出现的
细胞衰老。早衰是细胞固有复制寿命缩短而与端粒
无关。
细胞发生早衰与复制衰老在表现上没有区别，
均表现出细胞停止分裂并不可逆地停留在 G1期，
细胞大而扁平，衰老相关 β-半乳糖苷酶 (senescence-
associated β-galactosidase, SA-β-gal)活性增加，p16
表达升高 [14]。
2.3.2　HSCs衰老
HSCs中端粒酶活性的表达是中等水平的 [15]。
HSCs正常功能的维持需要端粒酶活性，如在端粒
酶 RNA组分 TERC缺失小鼠后代中，端粒酶活性
的缺乏可导致端粒缩短和 HSCs移植能力下降 [15]。
此外，由于端粒酶逆转录酶 TERT或 TERC的突变，
在端粒酶不足患者中观察到再生障碍性贫血或骨髓
衰竭 [16]。虽然 TERT在 HSCs过表达可以维持 HSCs
端粒的长度，但在骨髓移植中不能延长 HSCs的
寿命。
在 Bmi1-/-小鼠中观察到 HSCs衰老。缺乏 Bmi1
基因的小鼠出现进行性骨髓发育不全，并在出生后
不到 2个月就死亡 [17]。虽然 Bmi1-/-小鼠有正常的
胎肝 HSCs，移植胎肝 HSCs至接受致死剂量照射
受体后，受体的造血系统仅出现瞬态重建 [17]，这表
明该突变胚肝 HSCs具有增殖和分化为多潜能
HPCs的能力，并能瞬态重构骨髓，但不具有自我
更新和产生 HSCs的能力，不能确保造血细胞的长
期植入。缺乏 Bmi1的神经和白血病干细胞不能自
我更新，提示 Bmi1是干细胞自我更新的调节子 [17]。
Bmi1是多梳基因家族 (polycomb)的一员，其下游
靶标包括 p16和 Arf。从 Bmi1-/-小鼠中分离的 HSCs
高表达 p16和 Arf [17]。p16和 Arf在 HSCs中高表
达诱导细胞周期阻滞和凋亡，而 p16基因敲除能够
部分恢复 Bmi1-/-小鼠干细胞的自我更新能力。
研究证明，HSCs辐射暴露或化疗后出现细胞
衰老。在这些研究中，我们发现，暴露于电离辐射
或 busulfan处理诱导体外和体内 HSCs衰老 [5]。电
离辐射和 busulfan诱导 HSCs衰老后，克隆形成能
力降低、SA-β-gal表达升高、p16和 Arf高表达。
进一步研究表明，辐射暴露后，HSCs自我复制能
力降低或自我更新能力丧失不会影响 HSCs耗竭前
分化为MPPs和成熟子代的能力。此外，从辐射暴
露小鼠中分离的 HPCs无异常表现且不出现出衰老
的迹象。这些结果表明，电离辐射选择性诱导
HSCs衰老。
在衰老的过程中，干细胞的功能会逐渐减退。
像其他的长寿命干细胞一样，随着衰老 HSCs 往往
会累积 DNA损伤。这样的损伤会降低 HSCs再生
血细胞谱系的能力，提高白血病等疾病的风险。
Flach等 [18]通过比较年轻和老龄小鼠骨髓的 HSCs
证明，相比年轻 HSCs，老化的 HSCs显示功能衰
退并表达 DNA损伤信号γH2AX。进一步比较年
轻和老化 HSCs的基因表达谱，发现与年轻 HSCs
相比，老化 HSCs中编码 MCM4和MCM6的基因
表达减少。MCM4和MCM6是正确复制必需的一
种 MCM蛋白复合物的两个组成元件。低水平的
MCM4和 MCM6与复制压力会引起 HSCs功能衰
退，但辐射损伤是否通过此方式引起 HSCs衰老还
有待进一步研究。
路　璐，等：造血干细胞辐射损伤机制研究进展第2期 165
2.3.3　ROS
2.3.3.1　ROS对HSC衰老的影响
需氧细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇
(reactive oxygen species, ROS)。电离辐射诱导 HSCs
活性氧产量增加，ROS升高导致造血系统应激能力
下降而出现 HSC衰老 [19]。HSCs内调控 ROS生成
的信号分子包括负调控信号分子 ATM[20]、FoxO[21]、
Bmi1[22]等和正调控信号分子 mTOR[23]、AKT[24]等。
其他一些病理条件下也观察到与 HSCs缺陷关
联的 ROS生成增多，如MDM2 (murine double minute2)
缺失，以及老龄化。Wang等 [25]研究发现，小鼠暴
露于亚致死剂量辐射后诱导 HSCs内 ROS的产生持
续增加，慢性氧化应激与 HSCs DNA氧化损伤、
HSCs的克隆形成功能抑制和诱导 HSC衰老相关；
电离辐射后使用 NAC治疗经照射的小鼠可以显著
降低电离辐射诱导的 HSCs克隆形成功能抑制并增
强移植后 HSC的长期增殖能力。这些发现为证明
电离辐射导致长期骨髓抑制和 HSCs衰老，至少部
分通过诱导 HSCs的氧化应激提供了最重要的直接
证据。另外，这提示抗氧化剂如 NAC可作为减轻
电离辐射诱导的残余骨髓损伤的治疗药物。
2.3.3.2　HSC中ROS的来源
ROS是线粒体呼吸中产生的一个副产物，通
常认为线粒体是细胞产生活性氧的主要来源。研究
表明，HSCs主要利用糖酵解而非线粒体氧化磷酸
化生产 ATP [26]。一些研究证明，线粒体促进病理条
件下 HSCs内 ROS的产生增加。从 Bmi1-/-小鼠中
分离出的细胞包括 HSCs中，由于线粒体功能异常，
活性氧的生成增多 [22]。
2007年，Lambeth [27]研究证明，细胞是通过
NADPH氧化酶 (NOXs)产生 ROS，NOXs是噬菌
细菌氧化酶 PHOX或 NOX2的同系物。通过 NOXs
产生的 ROS参与许多细胞功能的调节，并且与多
种疾病的发病机制相关。5个不同 NOXs在不同的
组织或细胞中表达，均具有独特的功能、组织或
细胞特异性方式调控机制 [27]。在人类 HSCs中，已
检测到 NOX1、NOX2、NOX4和 NOXs的各种调
节亚基的表达 [26]。我们最近的研究表明，NOX1、
NOX2、NOX4在小鼠 LSK细胞中表达，而在 HPCs、
Lin-细胞和骨髓单核细胞中仅表达 NOX1、NOX2，
不表达 NOX4，这提示 NOX4的表达下调 HSCs分
化，NOX4在 HSC功能调节中起着重要的作用 [28]。
进一步研究发现，电离辐射后 HSCs的 NOX4表达
上调，而 NOX1、NOX2表达没有变化。电离辐射
上调 HSCs中 NOX4表达提示，NOX4可能主要介
导电离辐射 -诱导增加 HSCs 中 ROS产生，锰超氧
化物歧化酶 (MnSOD)和过氧化氢酶在 HSCs中的
异位表达可以缓和 HSCs的辐射损伤 [28]。
2.3.4　p38 MAPK通路与HSC
ROS累积导致HSCs损伤，部分是由于 p38MAPK
通路被激活 [29]。p38MAPK是丝裂原活化激酶 (mitogen-
activated protein kinase, MAPK)家族的一员，它可
被应激因素激活，细胞外信号与受体特异性结合后，
通过磷酸化 PAK和MLK，促进MKK3/6基因表达，
进而诱导 p38基因转录 [30] 。另外，氧化应激也可
以通过激活细胞凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) [31]或
失活蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPs)，如 MAPK磷酸酶
来激活 p38。通常情况下，ASK1在细胞中与抑制
蛋白硫氧还蛋白形成无活性复合物。这种复合物的
形成依赖于还原形式存在的硫氧还蛋白中两个半胱
氨酸残基之间的二硫键。 ROS介导的硫氧还蛋白
氧化使 ASK1从硫氧还蛋白解离，从而通过寡聚化
导致 ASK1的活化，与肿瘤坏死因子受体相关因子
2/6的相互作用和苏氨酸的自磷酸化 [32]。研究证明，
从 NOX4产生的 ROS可以通过活化 ASK1激活
p38[33]，通过 ROS引起的 PTPs活化催化半胱氨酸
的氧化能可逆地灭活 PTPs，反过来又可以增加 p38
的活性。ROS是否通过这样的机制激活 HSCs内
p38信号还需要进一步研究。
p38在调节 HSC自我更新中起着重要作用，
通过氧化应激激活 p38能通过上调 p16诱导 HSC
衰老 [32]。HSCs早衰 /耗竭与持续升高的 ROS选择
性地激活 p38和上调 p16基因相关。我们研究发现，
在辐射暴露造血细胞中，利用骨髓长期培养法观察
到 p38信号被选择性地活化并且在电离辐射后至少
持续激活 5周 [34-35]。使用 p38抑制剂 SB203580减
少电离辐射诱导骨髓造血细胞功能抑制，p16表达
降低，SA-β-gal活性降低。体内研究数据显示，抑
制 p38可以削减电离辐射引起的残余骨髓抑制。这
些结果表明，p38的活化在介导电离辐射诱导的造
血细胞衰老和骨髓抑制中发挥着重要作用，p38途
径特定的抑制剂可以用于改善电离辐射诱导的残余
骨髓损伤 [34-35]。
近期的研究报道，p38调控 GATA-3影响 HSC
自我更新和分化的调节。GATA-3全称 GATA结合
转录因子 3，是 GATA锌指转录因子家族成员。在
稳态骨髓中处于长期休眠的干细胞，GATA-3存在
于其细胞质中。当 HSC循环时，GATA-3又迁移到
生命科学 第27卷166
细胞核 , 迁移过程取决于 p38信号通路。该基因转
入辐射损伤小鼠后 , 减弱了其长期重建能力。去除
GATA-3能够提高 LT-HSC的增殖能力，促进自我
更新，且不影响细胞周期 [36]。
2.3.5　Ink4a和Arf与HSC衰老
细胞衰老发生主要由两条信号通路介导：一是
p53-p21通路，由 DNA损伤或端粒缩短激发；另一
是 p16-Rb通路，主要由 p38 MAPK级联反应激活。
任一通路激活均可诱导衰老，这两条通路可以通过
形成复合物而相互联系 [30]。
Ink4a-Arf基因编码两种肿瘤抑制蛋白 p16和
Arf。p16和 Arf的上调介导多种细胞的衰老，包括
HSCs。研究显示，同时敲除 p16和 Arf基因的小鼠
HSCs的体外克隆形成能力显著增加，且促进体内
HSC自我更新 [37]。然而，仅敲除 Arf基因对 HSCs/
HPCs扩增和自我更新影响不大 [37]。与此相反，敲
除 p16基因通过促进 HSCs的自我更新增加了
HSCs的寿命。此外，ATM基因突变也会导致 HSCs
中 p16和 Arf表达上调。通过 HPV E7蛋白的逆转
录病毒转染失活 p16-Rb通路，可以恢复 ATM-/-
HSCs增殖功能，而用 E6 转染抑制 Arf-p53 通路
就没有这样的效果 [37]。这些结果表明，在调节
HSCs自我更新和诱导 HSC衰老中，p16的作用比
Arf更显著，尽管这两种蛋白质在衰老 HSCs中均
过度表达。然而，它们在调节电离辐射诱导 HSCs
衰老和长期骨髓抑制中的作用却不明显 [3]。
3　结语与展望
总之，HSCs辐射损伤机制已经进行了广泛研
究，电离辐射可以通过 p53-puma途径诱导 HSC凋
亡，通过激活 G-CSF/Stat3/BATF依赖分化检查点，
促进 HSCs分化以及通过 ROS-p38途径诱导 HSC
衰老，但仍然还有一些问题尚需探讨：同时抑制多
条信号通路是否可以更好地减缓 HSCs辐射损伤；
辐射损伤 HSCs中 ROS的具体调节机制如何；p16-
Arf在调节 HSCs衰老和长期骨髓抑制中是否发挥
重要作用。通过对电离辐射引起的 HSCs损伤机制
的深入研究，不仅能够为预防和治疗电离辐射导致
的 HSCs损伤的相关系统疾病提供重要的思路和靶
点，而且还可以针对相应的机制研制出造血系统辐
射损伤的靶向防护药物。
[参　考　文　献]
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