全 文 ：第26卷 第4期
2014年4月
Vol. 26, No. 4
Apr., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)04-0329-11
DOI: 10.13376/j.cbls/2014049
原发性心肌病的分子遗传学特性
赵　跃1,2，冯　悦1，丁筱雪2，夏雪山1，丁家桓1*，张　宏2*
(1 昆明理工大学生命科学与技术学院，昆明 650500；2 云南省第一人民医院，昆明 650032)
摘　要：心肌病 (cardiomyopathy)是由心脏心室的结构改变和心肌壁功能受损导致的心脏病变，具体表现
为心脏肌小节蛋白结构和功能的改变、离子通道结构和功能的改变、能量供给和调控受到影响、细胞膜成
分的改变等。原发性心肌病是心肌病的主要种类，病变部位主要局限于心肌，包括肥厚型心肌病、扩张型
心肌病、限制型心肌病、致心律失常型右心室心肌病和无类别心肌病 5大类。心肌病的发生主要与多种基
因的变异有关，这些基因主要编码肌节蛋白、桥粒蛋白、膜蛋白、钙结合蛋白和与线粒体氧化磷酸化有关
的蛋白等。对原发性心肌病的分子遗传学特性的研究进行概述，为该病的诊断、筛查、预防和治疗提供参考。
关键词：原发性心肌病；分子遗传学；基因突变
中图分类号：Q341；R541 文献标志码：A
The molecular genetic characteristics of human primary myocardial disease
ZHAO Yue1,2, FENG Yue1, DING Xiao-Xue2, XIA Xue-Shan1, DING Jia-Huan1*, ZHANG Hong2*
(1 Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China;
2 First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, China)
Abstract: Cardiomyopathy refers to the lesion of heart muscle, which is caused by the structural change of ventricle
and the dysfunction of myocardial wall. It is characterized by the changes of the structure and function of sarcomere
proteins and ion channels, the influence on the supply and regulation of energy, as well as the alteration of cell
membrane component. Primary myocardial disease is a main type of cardiomyopathy, with the lesion confined to
the myocardium. There are five subtypes of primary myocardial disease, including hypertrophic cardiomyopathy,
dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and classless
cardiomyopathy. It has been proved that the cardiomyopathy is mainly associated with the variations of multiple
genes that encode sarcomere proteins, desmosomes protein, membrane proteins, calcium binding proteins and
mitochondrial oxidative phosphorylated protein. This review summarizes the progress of the molecular genetics of
primary myocardial disease to provide a useful reference for its screening, diagnosis, prevention and treatment.
Key words: primary myocardial disease; molecular genetics; gene mutation
收稿日期：2013-9-3；修回日期：2013-10-25
基金项目：云南省应用基础研究计划重大项目
(2013FC007)
*通信作者：E-mail: ding2056@yahoo.com(丁家桓)；
zhanghongkh@163.com(张宏)
心肌病导致心脏结构和功能的异常，其主要症
状是心律失常、栓塞性中风、心悸和心源性猝死 [1]。
原发性心肌病 (primary myocardial disease, PMD)是
心肌病的主要类型，该病流行于全球，新生儿、儿
童和成年人均可患病。2011年，Wilkinson等 [2]对
全球大部分地区的肥厚型心肌病 (hypertrophic car-
diomyopathy, HCM)、扩张型心肌病 (dilated cardio-
myopathy, DCM)和限制型心肌病 (restrictive cardio-
myopathy, RCM)患者的患病率作了相关统计，高发
人群为新生儿和中老年人群，并且男性患病率大于
生命科学 第26卷330
女性。他们的患病与基因突变、自身免疫、病毒感
染等多种因素有关，其中基因突变已被证实是其主
要致病原因。基因突变也有多种方式，如剪切位点
突变、缺失突变、碱基替换、插入、重复等。已经
发现的致原发性心肌病的最主要的突变基因有 20
多个，这些突变的基因大部分是编码心脏肌节相关
的蛋白质，也有一些和磷酸激酶或钙结合蛋白有关。
对原发性心肌病的分子遗传学特性的深入了解，有
利于促进该病的诊断、筛查、预防和治疗。
1　原发性心肌病的分类与发病分子机制
对心肌病进行科学的分类，并用精确的语言进
行描述，是心肌病临床治疗及科学研究的前提。目前，
心肌病的分类方法有多种，但主要采用 1995年世界
卫生组织 (WHO)和国际心脏病联合会 (ISFC)所颁
布的标准，该标准从病理学角度把心肌病分为两种
大的类型：特发性心肌病和原发性心肌病 [3]。特发
性心肌病包括和心肌疾病有关的心肌炎、特殊的心
脏疾病等；原发性心肌病从形态和功能上分为肥厚
型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、致心律
失常型右心室心肌病和无类别心肌病 5种类型 [4]。
1.1　肥厚型心肌病
肥厚型心肌病 (HCM)是原发性心肌病最主要
的病种，于 20世纪 60年代在一个常染色体显性遗
传的家族中发现 [5]，患者主要表现为左心室肥厚或
心肌壁增大，右心室肥厚或双心室肥厚较少见，其
病理变化为心肌细胞弥漫性肥大、核大、畸形、深染、
心肌纤维紊乱等。HCM是第一个从遗传角度阐明
病因的心脏病，该病是常染色体显性单基因遗传病，
大约有 50%的 HCM患者为家族性遗传 [6]。迄今发
现的 HCM致病基因大约有 30多个，包括 400余种
突变位点 [7-9]。2006年，美国心脏病协会把 HCM
列入遗传性心肌病的范畴，在美国，从基因遗传的
角度去筛查 HCM已经纳入医疗保险范围。HCM的
全球患病率约为 1/500，患者死亡率较高，年死亡
率大约为 1%[10-11]。2004年，Zou等 [12]对分布于中
国 9个省的成年人 (共 8 080人，其中男性 4 064人，
女性 4 016人 )随机抽查进行超声心动图检测，检
测出中国HCM的患病率大约为 0.8/500。依此推断，
中国人群中至少有 200万 HCM患者，该病也是青
少年和运动员猝死的最主要原因 (图 1)。
肌节蛋白基因变异是HCM的主要致病原因 [14]。
心脏肌节主要包括粗肌丝和细肌丝，肌节上的基因
相关位点的突变，破坏了肌球蛋白和肌动蛋白之间
的肌丝滑动，改变了心肌细胞内的钙信号通路，影
响了左心室的发育和心肌壁的结构，导致心脏的功
能不全 [15]。心脏肌节模型及其相关致病基因见图
2[16-18]。
已发现的 HCM的致病基因有 34个，较为常
见的基因主要有以下 6个，分别编码的蛋白质为：β-
肌球蛋白重链 (MYH7)、心肌肌球蛋白结合蛋白
C3(MYBPC3)、心肌肌钙蛋白 T(TNNT2)、心脏肌
球蛋白轻链 2(MYL2)、平滑肌磷酸激酶 (PRKAG2)
和 α-原肌球蛋白 (TPM1)。这 6个基因都位于心肌
的粗肌丝和细肌丝上 (图 2)，80%以上的 HCM是
由于以上 6个基因的相关位点突变所致 [19]。
1.1.1　β-肌球蛋白重链(MYH7)
MYH7基因主要在人的心室中表达，但也有一
些表达于富含 I型肌纤维的骨骼肌，具有沿着粗肌
丝聚合物和细肌丝轻链运动的功能。该基因位于染
色体 14q11.2-q12，全长 29.924 kb，共 40个外显子，
编码 1 935个氨基酸残基的 β- 肌球蛋白重链，是第
一个被发现的 HCM 致病基因，致病率占 HCM 病例
总 数 的 25%~30%[20]。2005 年，Song 等 [21] 对 我国
100多例 HCM患者进行MYH7基因突变筛查，发现
该基因在 HCM中的致病率高达 41%。2006年，郑
冬冬等 [22] 对 25例中国汉族人 HCM患者进行MYH7
基因扫描，在中国首次发现了 p.R723G突变，并证
实了MYH7是我国家族性肥厚型心肌病患者的热点
致病基因，而 p.R723G突变位点为我国家族性肥厚
型心肌病患者的热点致病位点。在该基因上已经发
现的突变位点近 200个，突变影响了MYH7球状头
端的 ATP分解位点和激动蛋白的结合位点，降低了
粗肌丝和细肌丝的亲和力，导致心肌收缩运动功能
下降 [23]。
1.1.2　心肌肌球蛋白结合蛋白C3(MYBPC3)
MYBPC3 位于横纹肌横桥区，是横纹肌粗肌
丝的重要组成部分，它调节肾上腺素刺激心脏的应
答反应，并对肌节的结构完整性有重要作用 [24]。
MYBPC3 基因位于染色体 11p11.2，全长 28.297 kb，
共 35个外显子，其中第一个外显子不参加编码蛋
白质，第 2~35个外显子参与编码 1 173个氨基酸残
基的蛋白质。MYBPC3 基因相关位点的突变影响了
肌小节的结构和功能，包括生化缺陷、ATP酶的活
性和 Ca2+的敏感性等 [16]。MYBPC3 基因突变致
HCM占 HCM患者的 20%~30%[25]，在我国大约为
赵跃，等：原发性心肌病的分子遗传学特性第4期 331
18%[21]。MYBPC3基因变异方式有多种，但剪接位
点的突变最为常见。MYBPC3基因突变使心源性猝
死的概率由约 1%上升到约 5%。
1.1.3　心肌肌钙蛋白T(TNNT2)
TNNT2 是肌钙蛋白复合体组分之一，与
TNNI3及 TNNC1结合成复合体 (图 2)，并与原肌
球蛋白和肌动蛋白结合，是钙离子依赖的肌肉收缩
过程所必需的，对心肌细胞的收缩舒张功能发挥调
节作用。TNNT2基因定位于 1q32，共 16个外显子，
全长 25.664 kb。TNNT2基因突变最早报道于 1994
年，已经发现有 31种突变与 HCM有关，该基因的
相关突变位点占 HCM患者的 3%~7%[26]，在我国相
对较少，大约为 2%左右 [21]。TNNT2基因的突变导
致的心肌肥厚非常容易引发心源性猝死 [27]。
1.1.4　心脏肌球蛋白轻链2(MYL2)
MYL2上存在一个结合Mg2+的功能域，对维
持心肌细胞的结构和功能有着重要意义。该基因定
位于 12q23-q24.3，长 16.733 kb，共 7个外显子，
编码 166个氨基酸残基的蛋白质，现已经发现 10
个突变位点，其中 p.A13T、p.E22K可引起心室中
部肥厚，p.F18L、p.R58Q和 p.P95A致 HCM表现 图1　年轻运动员猝死的原因[3,13]
图2　心脏肌节模型及其相关致病基因[16-18]
为经典的室间隔肥厚 [28-29]。
1.1.5　平滑肌磷酸激酶(PRKAG2)
2002年，Gollob等 [30]首次报道 PRKAG2基因
的突变能致 HCM，被称为代谢性肥厚型心肌病或
异常的心脏特异糖原累积综合征，属于一种少见的
生命科学 第26卷332
常染色体显性遗传性 (autosomal dominant inheri-
tance) 心脏病。PRKAG2 基因位于染色体 7q22-
q31.1，是一个高度保守的由 α、β 和 γ等 3个亚基
构成的复合体 (图 2)，其主要编码形式 PRKAG2b
含 16个外显子，编码 569个氨基酸的 AMP激活蛋
白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK)的 γ2
调节亚单位蛋白。AMPK是细胞内 ATP重要的代
谢传感器，当 ATP消耗转化为 ADP，AMP/ATP的
比率升高时，升高的 AMP通过其自动抑制区与 γ2
亚单位的相互作用活化上游的激酶 AMPK，激活细
胞内各种信号系统产生并利用 ATP。当 PRKAG2基
因发生突变时，钙调蛋白依赖性蛋白激酶不能和
PRKAG2蛋白的亚基结合，使 Ca2+的敏感性增强，
导致心肌细胞电生理异常，其结果是糖原不能被氧
化为 ATP，细胞缺少能量，特别是心肌细胞供能不
足，最终产生心肌肥厚、房颤等综合性症状。
AMPK不仅是心房纤维性颤动和心脏传导阻滞的分
子基础，也可能是治疗心律紊乱的靶标 [31-32]。到目
前为止已经报道了 9种 PRKAG2基因突变，包括 8
种错义突变和 1种移码突变，如错义突变 p.R531G
能导致房颤、心室预激综合征和心肌肥厚等症状，
错义突变 p.R302Q、p.T400N和 p.N488I能引起心
肌细胞的扩大和间质纤维化 [31-33]。
1.1.6　α-原肌球蛋白(TPM1)
TPM1基因变异致HCM占HCM患者的1%~3%，
该基因突变范围较小，到目前为止发现了突变位点
11个。TPM1基因位于 15q22.1，全长 36.227 kb，共
14个外显子。2003年，Jongbloed 等 [34]通过连锁分
析发现了突变位点 p.E62Q；2005年，Sipola 等 [35]从
11名男性和 13名女性 HCM患者中筛查到位于 5号
外显子的 p.D175N突变位点，已被证实为热点突变。
1.2　扩张型心肌病
扩张型心肌病 (DCM)是导致充血性心衰最常
见的原因，是一种以单侧或双侧心室扩张和心室收
缩功能减弱的心肌疾病，病理特征为心肌壁变薄、
心室腔显著扩大并伴有血栓的形成 [4]。其临床表现
为心律失常、心力衰竭、动脉栓塞等，在美国发病
率大约为 1/2 500[3]。扩张型心肌病发病达到晚期时，
除心脏移植外，没有彻底的治疗方法。该病死亡率
较高，5年内病死率 15%~50%[36]。DCM与多种因
素有关，常见的为以下 3种：基因突变产生的扩张
型心肌病、病毒感染产生的扩张型心肌病和自身免
疫反应产生的扩张型心肌病。基因突变引起的扩张
型心肌病，常呈现家族聚集的方式发病，称为家族
性扩张型心肌病 (familial DCM, FDCM)，但也有散
发病例。当有些散发病例从零突变时，也能传给后
代，随着时间的推移也可能朝着家族聚集趋势发展，
高达 35%的 DCM患者有家族史。该病的遗传模式
也有多种，有常染色体显性遗传、常染色体隐形遗
传、X连锁遗传和线粒体 DNA遗传 [37]，其中最常
见的是常染色体显性遗传和隐性遗传。到目前为止，
已经发现 38个基因相关位点的突变能致 DCM。主
要致病基因编码的蛋白质有核纤层蛋白 (LMNA)、
肌钙蛋白 I(TNNI3)、α-原肌球蛋白 (TPM1)、α-心
脏肌动蛋白 (ACTC)、受磷蛋白 (PLN)、Tafazzin蛋
白 (TAZ)、肌营养不良蛋白 (DMD) 和线粒体
DNA(mitochondrial DNA)编码的蛋白。
1.2.1　常染色体显性遗传
1.2.1.1　受磷蛋白(PLN)
PLN基因编码受磷蛋白。受磷蛋白为一种跨膜
蛋白，是心肌收缩的重要调节因子，在非磷酸化状
态下，能够抑制心脏肌质网 Ca2+-ATP酶，降低其
亲和力。该基因定位于 6q22.31，全长 19.146 kb，
共 2个外显子，编码 52个氨基酸的残基。2003年，
Kamisago等 [38]发现 PLN基因 c.25C>T、p.R9C的
错义突变可以致家族性扩张型心肌病。构建 PLN-R
9C转基因小鼠，在细胞和生化水平发现 PLN-R9C
转基因小鼠不能直接抑制心脏肌质网 Ca2+-ATP酶，
并且 PLN-R9C转基因小鼠早死。
1.2.1.2　α-心脏肌动蛋白(ACTC)
ACTC基因是人的六大肌动蛋白基因之一，编
码的蛋白十分保守，其极化的一个末端通过横桥和
肌球蛋白相连，另一个固定的末端和 Z带或肌间盘
相连，是细肌丝肌节的重要组成部分。该基因是世
界上第一个被确认的 DCM和 HCM的共有致病基
因 [39]，定位于 15q11-q14，共 6个外显子，编码
337个氨基酸残基的 α-心脏肌动蛋白，是最常见的
FDCM致病基因。现已经在 Exon5和 Exon6上分别
发现了 p.A312H和 p.E361G两个突变位点与 FDCM
有关 [40-41]，这两个位点的突变改变了肌动蛋白和 Z
带及肌间盘结合域的保守氨基酸，从而影响心肌的
结构和功能。
1.2.1.3　核纤层蛋白(LMNA)
LMNA位于核膜内，由一个二维的矩阵蛋白构
成 (图 2)，通过结蛋白 (desmin)和粗肌丝及细肌丝发
生作用。编码核纤层蛋白的 LMNA基因定位于 1q22，
赵跃，等：原发性心肌病的分子遗传学特性第4期 333
相关突变位点致病率占 DCM患者的约 10%[42]。该基
因变异不仅能导致骨骼肌和心脏传导阻塞 [43]，而且
能致营养不良症和家族性部分脂肪酸代谢障碍等。
1.2.2　常染色体隐性遗传
1.2.2.1　肌钙蛋白I(TNNI3)
TNNI3基因编码心脏特异性蛋白，只在心肌中
表达，是第一个被发现的 DCM常染色体隐性致病
基因。该基因定位于 19q13.4，8个外显子共编码
210个氨基酸残基的肌钙蛋白，作为心肌肌钙蛋白
复合物的亚单位之一，与 TNNT2和 TNNC1结合
在一起组成横纹肌肌钙蛋白复合物。肌钙蛋白是抑
制亚基，它阻止肌动蛋白 -肌球蛋白相互作用，介
导横纹肌松弛，从而调节心肌细胞的收缩活动。
Murphy等 [44]通过对 235位 DCM患者的基因筛查，
在 TNNI3基因的 Exon1上发现一个新的错义突变
位点 c.4C>T、p.A2V，证实了 TNNI3为 DCM的常
染色体遗传的致病基因。
1.2.3　X连锁遗传
在 DCM中，X连锁遗传的特点是女性携带
DCM相关突变基因但不发病，患者全为男性。已
经现发现的 X连锁隐性遗传能致 DCM的基因有两
个：TAZ和 DMD。
1.2.3.1　Tafazzin蛋白(TAZ)
TAZ基因定位于 Xq28，共 11个外显子，编码
Tafazzin蛋白，在心肌和骨骼肌中高度表达。目前
已经发现该基因有 4种不同的转录形式，翻译后能
产生 4种大小不同的亚型蛋白 [45]。该基因的突变不
仅能导致 DCM，而且能致心内膜弹力纤维增生症。
1.2.3.2　肌营养不良蛋白(DMD)
DMD基因定位于 Xp21.2，共 85个外显子，
编码 3 685个氨基酸的抗肌营养不良蛋白。DMD基
因的相关位点突变，致使抗肌营养不良蛋白减少，
细胞膜不稳定和信号转导缺陷，从而使细胞变性坏
死 [46]。Ortiz-Lopez等 [47]于 1997年从 DCM患者的
心肌细胞和淋巴细胞中提取全基因组，进行 DMD
基因的突变筛查，在 9号外显子发现了一个错义突
变 p.T279A，使该蛋白在进化上相对保守的 H1区
域的β-折叠片层改变为α-螺旋，蛋白极性发生变化。
1.2.4　线粒体DNA
线粒体 DNA(mitochondrial DNA, mtDNA) 位于
线粒体基质中，为一条轻链和一条重链组成的全长
约 16.5 kb的环状 DNA分子，它具有自主复制转录
和翻译功能，能编码 22种 tRNA和氧化磷酸化复
合体系中的多种亚单位 (图 3) [48]，通过氧化磷酸化
代谢途径为细胞提供 ATP。由于其编码蛋白缺乏组
蛋白的保护和高效的修复系统，容易受到自由基的
侵害，mtDNA的突变频率远高于细胞核。心肌细
胞中的 mtDNA突变后导致 mRNA和 tRNA的结构
或功能不全，蛋白质功能异常，从而导致呼吸链中
多种酶活性降低，ATP生成减少，最终导致心肌细
胞供能不足。Li等 [49]通过扩增 40个 DCM患者的
心内膜心肌的 mtDNA的全基因组，发现 14种缺失，
缺失范围为 3.3~12.6 kb。在 DCM 患者中，其
mtDNA碱基的缺失频率远高于正常人，这些缺失
促进了 DCM的发展，DCM病情的发展又促进了
mtDNA的损伤。Cardena等 [50]在一个心衰的 DCM
患者中检测到 mtDNA基因组中 15 bp的一个重复
突变，该突变改变了线粒体 tRNA脯氨酸基因的二
级结构，使细胞失去了调节活性氧平衡的作用。
1.3　限制型心肌病
RCM是心肌病中最严重的一种类型，临床特
征为心脏心室充盈受损、舒张功能障碍、呼吸困难
和肺水肿。由于病因不同，RCM通常是通过心肌
细胞浸润或心内膜纤维化使心脏变得僵硬，虽然心
脏心肌壁厚度正常，但心室体积缩小，并且很容易
发展为心力衰竭 [51]。从遗传因素来讲，该病以常染
色体占优势的方式遗传 [4]。遗传性限制型心肌病和
很多基因突变有关，如 TNNT2和 TNNI3。TNNI3
为 RCM最常见的致病基因之一，超过 50%的
RCM患者是由该基因的突变所致。Mogensen等 [52]
在一个患有 RCM的大家族中把 TNNI3作为 RCM
的致病基因进行筛查，发现该家族中 6个 RCM患
者携带有 TNNI3基因新的突变位点 p.R192H和 p.
R145W，确认了 TNNI3相关位点的突变能致 RCM。
Peddy等 [53]在一个患有 RCM的 1岁小女孩身上发
现 TNNT2基因在 9号外显子上有一个新的突变位
点 p.G96del，第一次筛查出了 TNNT2基因能致
RCM。TNNT2相关位点的突变，增加了 Ca2+的敏
感性，降低了 pCa50和细肌丝的协同作用。
1.4　致心律失常型右心室心肌病
致心律失常型右心室心肌病 (arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy, ARVC)于 1998年，在一
个印度家庭中首次发现，是一种常染色体显性遗传
病 [54]，只要父母双亲其中一个带有致病突变，下一
代携带突变的风险为 50%。其主要特征是心肌细胞
萎缩，纤维脂肪逐步积累，逐渐从心外膜进展到心
生命科学 第26卷334
内膜，导致右心室游离壁变薄、扩张并形成室壁瘤，
最终心肌细胞坏死，破坏了心肌的结构。该病是诱
发年轻人及运动员心室心动过速和猝死的主要原因
之一，主要累及部位为右心室，但随着时间的推移
也会累及左心室，发病率大约为 1/5 000[55]。主要临
床症状表现为心室颤动、心悸、晕厥等，其致病的
分子基础也和基因突变有关，家族性遗传致病原因
大约占到了 50%[56]。到目前为止已经发现了 8个基
因和 ARVC的致病有关，但桥粒斑蛋白 (DSP)和斑
菲素蛋白 2(PKP2)基因致 ARVC率分别占据该类疾
病的 6%~16%和 10%~43%，为 ARVC的主要致病
基因 [57-58]。
1.4.1　桥粒斑蛋白(DSP)
DSP基因编码桥粒斑蛋白，定位于染色体
6p24.3，桥粒斑蛋白是桥粒的重要组成成分之一，
其 N末端和斑菲素蛋白及桥粒斑珠蛋白发生交互作
用，C末端和中间丝链接，能调节细胞生长、分化
和发展，起到稳定细胞和细胞间信号转导的作用。
Alcalai等 [59]从一个患有 ARVC的家族患者血液的
全基因组中通过 PCR扩增包括 DSP在内的 11个编
码桥粒的基因，运用单链构象多态性和直接测序分
析发现了 DSP基因的 24号外显子发生错义突变
p.G2375R，证明桥粒斑蛋白维持细胞间缝隙连接的
正常功能，对心肌膜的结构和功能具有重要作用。
1.4.2　斑菲素蛋白2(PKP2)
PKP2 基 因 编 码 斑 菲 素 蛋 白 2， 定 位 于
12p11.21，该蛋白在细胞骨架中担任着连接钙黏蛋
白和中间丝的角色，具有调节 β-连环蛋白的作用。
PKP2基因有两种转录本，分别编码不同的蛋白亚
型，PKP2基因突变在 ARVC患者中是很常见的。
Gerull等 [57]在 120个 ARVC患者中发现 32人带有
PKP2 基因的突变。Grossmann 等 [60] 通过构建
PKP2基因缺失的小鼠实验发现，与野生型小鼠相
比，PKP2基因缺失小鼠不能形成正常的桥粒，最
图3　人类线粒体DNA[48]
赵跃，等：原发性心肌病的分子遗传学特性第4期 335
终死于恶性心律失常。
2　HCM、DCM、RCM遗传和表型之间的重叠
尽管原发性心肌病各亚型之间能从临床特征
(心室结构的形态和功能 )上完全进行辨别，但它
们本质上有着基因和表型的重叠，如表 1[4,14,61-62] 所
示，从遗传的角度来看，HCM、DCM、RCM之间
的共有致病基因都是编码心脏肌节的基因，其遗传
方式都为常染色体显性遗传；从病理学的角度来看，
有 5%~10%的 HCM患者心脏功能变坏，左心室过
度膨胀，其形态和 DCM十分相似 [15]。在 DCM患
者中，虽然能像 HCM患者一样观察到心肌细胞肥
大，但 DCM患者的心肌细胞并不混乱 [63]。尽管现
在已经知道同一个基因突变能导致不同种类的心肌
病，但在 HCM和 DCM患者中发生相同的突变时，
其潜在的致病分子机制是不相同的 [64-65]。虽然
RCM患者的心室壁厚度正常，但最终有些 RCM患
者会与 HCM和 DCM一样发展为心力衰竭 [66]。
表1　HCM、DCM、RCM肌节蛋白致病基因[4,14,61-62]
基因 染色体定位 HCM(频率) DCM(频率) RCM(频率) 遗传方式 受累部位 参考文献
MYH7 14q11.2-q12 25%~30% ~4%) AD 肌节 [20,67-68]
MYBPC3 11p11.2 20%~30% ~2% AD 肌节 [25,68]
TNNT2 1q32 3%~7% ~3% ~3% AD 肌节 [26,67]
TNNI3 19q13.4 ~5% <1% ~50% AD 肌节 [69-70]
TNNC1 3p21.1 <1% <1% AD 肌节 [67]
ACTC 15q11-q14 <5% <1% AD 肌节 [71-72]
TPM1 15q22.1 ~5% <1% AD 肌节 [64,73]
3　原发性心肌病的分子诊断
在国外，对那些可能患有可遗传的离子通道疾
病或心肌病的临床基因检测已经开始走向商业化 [61]。
目前已经有 13家经过临床实验室改进修正案
(GLIA)批准的对家族性心肌病临床检测的商业化实
验室，其中有 6家分布在美国 [74]。虽然每个临床检
测实验室所检测的基因数目、价格和检测的技术平
台都有所不同，但心脏科医生和 (或 )遗传学家规
划出的为临床服务的指标是 [75-76]：(1)该家族性心肌
病的致病性突变位点已经被报道；(2)该突变位点为
物种之间保守性氨基酸发生的非同义突变；(3)该突
变位点在对照健康人群中不存在，并且较小等位基
因频率 <1%。基因检测具有较高的准确性和经济性，
可以在症状发生前检测，做出患病风险预测及预后
评估，检测时不需要对受累器官或组织进行取样等。
通过基因检测在一个家庭的成员中发现致病基因的
突变位点时，这对家庭中的其他成员进行家族筛查
具有较大的参考价值。因此，美国心律协会和欧洲
心律协会于 2011年颁布了国际上首部《遗传性心
脏离子通道病与心肌病》基因检测专家共识 [77]。该
共识把基因检测分为 4个等级，I类推荐：基因检
测结果阳性率较高，大于 40%，能影响患者治疗策
略、生活方式的选择； IIa类推荐：推荐或可能获益；
IIb类推荐：可以考虑；III类推荐：不推荐，基因
检测没有任何额外的好处。
虽然原发性心肌病的致病基因较多，但在大多
数人群中主要的致病基因相对较少 (图 4)，对不同
的原发性心肌病，我们可以偏重性地采取检测不同
的基因，从而达到分子诊断的目的。
(1) 基于 HCM患者的临床史、家族史、心电图
等资料，可进行基因检测和家族筛查。虽然到目前
为止，HCM的致病基因已经被发现 30多个，但致
病率高的基因有以下几个基因：MYBPC3、 MYH7、
TNNI3、TNNT2、TPM1、PRKAG2，对以上 6个致病
基因进行检测，HCM阳性率可以达到 70%以上 [78]，
所以我们可以对大多数的 HCM患者进行基因检测，
对有家族史的 HCM家庭其他成员进行家族筛查。
(2) 通过家族史或先证者对 DCM患者进行家
族筛查或基因检测，最后对基因突变阳性者进行预
防和避开发病因素，从而降低 DCM的发病率。常
见的筛查基因有 LMNA、MYH7、mtDNA、MYB-
PC3、ACTC[62]。
生命科学 第26卷336
(3) RCM发病十分罕见，在了解患者的家族史、
心电图或超声心动图的基础上，可以明确诊断，筛
选出高危患者，从而对高危患者进行预防和及早治
疗。最常见的致病基因为 TNNT2和 TNNI3，仅
TNNI3基因致 RCM率就大于 50%[52]。
(4) 在发现 ARVC先证者家族中，可以对家族
成员进行特定基因的突变检测，检测结果具有重要
的参考价值，对于无先证者的家族不推荐进行基因
检测。
4　展望
原发性心肌病属于慢性病的范畴，传统的心肌
病诊断方式主要是通过心电图、超声心动图等医学
影像学的手段进行患病后的诊断，并且大多数患者
都是到了中晚期才去医院就诊，不仅造成了个人的
生命危险，而且耗费了巨大的医疗费用。如今，虽
然越来越多的致病基因及其突变位点被发现，其功
能也得到不同程度的了解，但要更好地理解原发性
心肌病致病的分子基础，还需要加强研究以发现更
多的致病基因和致病性突变位点。特别是在中国，
由于中国人群和西方人群的遗传异质性，对原发性
心肌病致病基因相关的研究相对较少，因此，有待
进一步加强。
在西方很多国家，通过对患者或其一级亲属进
行咨询一些相关的临床征兆或特征，如晕厥、胸闷、
呼吸困难、心力衰竭、心脏骤停和家族性心源性猝
死史等，从基因角度来对可能的原发性心肌病患者
进行临床前期的基因检测和家族筛查已经商业化。
在我国，心肌病的诊断大部分仍然还是传统的患病
后的诊断方式。应该充分认识到基因检测和家族筛
查对临床前的指导作用，可设立多学科门诊，整合
心脏病学和临床遗传学，这样能及时发现原发性心
肌病患者，对患者进行早期的危险分层，在生活中
避免发病的不利因素，提高患者的生存质量，降低
原发性心肌病患者的死亡率，这也能为将来实现个
体化医疗和个体化用药打下一个坚实的基础，这已
经成为全球原发性心肌病诊断、预防和治疗的主要
趋势。
[参　考　文　献]
[1] Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary
definitions and classification of the cardiomyopathies: an
图4　原发性心肌病的主要致病基因[4,62]
赵跃，等：原发性心肌病的分子遗传学特性第4期 337
American Heart Association Scientific Statement From the
Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Trans-
plantation Committee; Quality of Care and Outcomes Re-
search and Functional Genomics and Translational Biolo-
gy Interdisciplinary Working Groups; and Council on
Epidemiology and Prevention. Circulation, 2006, 113(14):
1807-16
[2] Wilkinson JD, Zebrowski JP, Hunter JA, et al. Assessing
the global and regional impact of primary cardiomyopa-
thies: the Global Burden of Diseases, Injuries and Risk
Factors (GBD 2010) Study. Prog Pediatr Cardiol, 2011,
32(1): 55-63
[3] Maron BJ, Thompson PD, Ackerman MJ, et al. Recom-
mendations and considerations related to preparticipation
screening for cardiovascular abnormalities in competitive
athletes: 2007 update: a scientific statement from the
American Heart Association Council on Nutrition,
Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the
American College of Cardiology Foundation. Circulation,
2007, 115(12): 1643-55
[4] Hughes SE, McKenna WJ. New insights into the pathology
of inherited cardiomyopathy. Heart, 2005, 91(2): 257-64
[5] Hollman A, Goodwin JF, Teare D, et al. A family with
obstructive cardiomyopathy (asymmetrical hypertrophy).
Br Heart J, 1960, 22(4): 449
[6] Maron BJ, McKenna W, Danielson GK, et al. American
College of Cardiology/European Society of Cardiology
clinical expert consensus document on hypertrophic
cardiomyopathy: a report of the American College of
Cardiology foundation task force on clinical expert con-
sensus documents and the european Society of cardiology
committee for practice guidelines. Eur Heart J, 2003,
24(21): 1965-91
[7] Pinto YM, Wilde AA, van Rijsingen IA, et al. Clinical
utility gene card for: hypertrophic cardiomyopathy (type
1-14). Eur J Hum Genet, 2011, 19(8): 1-4
[8] ICIN working group on Heriditary Heart Diseases. Genetic
diagnostics and genetic counselling in Hypertrophic Car-
diomyopathy (HCM). Neth Heart J, 2010, 18(3): 144-59
[9] Alcalai R, Seidman JG, Seidman CE. Genetic basis of
hypertrophic cardiomyopathy: from bench to the clinics. J
Cardiovasc Electrophysiol, 2008, 19(1): 104-10
[10] Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, et al. Prevalence of
hypertrophic cardiomyopathy in a general population of
young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects
in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development
in (Young) Adults. Circulation, 1995, 92(4): 785-9
[11] Hershberger RE, Cowan J, Morales A, et al. Progress with
genetic cardiomyopathies: screening, counseling, and
testing in dilated, hypertrophic, and arrhythmogenic right
ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circ Heart Fail,
2009, 2(3): 253-61
[12] Zou Y, Song L, Wang Z, et al. Prevalence of idiopathic
hypertrophic cardiomyopathy in China: a population-
based echocardiographic analysis of 8080 adults. Am J
Med, 2004, 116(1): 14-8
[13] Dadlani GH, Harmon WG, Perez-Colon E, et al. Diagnosis
and screening of hypertrophic cardiomyopathy in children.
Prog Pediatr Cardiol, 2011, 31(1): 21-7
[14] Seidman CE, Seidman JG. Molecular genetic studies of
familial hypertrophic cardiomyopathy. Basic Res Cardiol,
1998, 93(3): 13-6
[15] Fatkin D, Graham RM. Molecular mechanisms of inherited
cardiomyopathies. Physiol Rev, 2002, 82(4): 945-80
[16] Morita H, DePalma SR, Arad M, et al. Molecular
epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy. Cold
Spring Harbor Symp Quant Biol, 2002, 67: 383-8
[17] http://www.genedx.com/test-catalog/cardiology/hypertro-
phic-cardiomyopathy/
[18] Viollet B, Lantier L, Devin-Leclerc J, et al. Targeting the
AMPK pathway for the treatment of type 2 diabetes. Front
Biosci (Landmark Ed), 2009, 14: 3380-400
[19] Lind JM, Chiu C, Semsarian C. Genetic basis of hypertro-
phic cardiomyopathy. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2006,
4(6): 927-34
[20] Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, et al. A
molecular basis for familial hyper trophic cardiomyopathy:
a β cardiac myosin heavy chain gene missense mutation.
Cell, 1990, 62(5): 999-1006
[21] Song L, Zou Y, Wang Z, et al. Mutations profile in Chinese
patients with hypertrophic cardiomyopathy. Clin Chim
Acta, 2005, 351(1): 209-16
[22] 郑冬冬, 杨俊华, 董宁, 等. 中国汉族家族性肥厚型心肌
患者群MYH7基因Arg723Gly突变分析. 中华心血管病
杂志, 2006, 34(3): 208-11
[23] Purushotham G, Madhumohan K, Anwaruddin, M, et al.
The MYH7 p. R787H mutation causes hypertrophic
cardiomyopathy in two unrelated families. Exp Clin
Cardiol, 2010, 15(1): e1-4
[24] Simonson TS, Zhang Y, Huff CD, et al. Limited distribution
of a cardiomyopathy associated variant in India. Ann Hum
Genet, 2010, 74(2): 184-8
[25] Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S. Mutations in
the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-
onset familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J
Med, 1998, 338(18): 1248-57
[26] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi? book=
gene&part=hyper-card
[27] Garcı́a-Castro M, Reguero JR, Batalla A, et al. Hypertrophic
cardiomyopathy: low frequency of mutations in the
β-myosin heavy chain (MYH7) and cardiac troponin t
(TNNT2) genes among spanish patients. Clin Chem, 2003,
49(8): 1279-85
[28] Hunter JJ, Tanaka N, Rockman HA, et al. Ventricular
expression of a MLC-2v-ras fusion gene induces cardiac
hypertrophy and selective diastolic dysfunction in
transgenic mice. J Biol Chem, 1995, 270(39): 23173-8
[29] Szczesna-Cordary D, Guzman G, Ng SS, et al. Familial
hypertrophic cardiomyopathy linked alterations in Ca2+
binding of human cardiac myosin regulatory light chain
affect cardiac muscle contraction. J Biol Chem, 2004,
279(5): 3535-42
[30] Gollob MH, Green MS, Tang AS, et al. PRKAG2 cardiac
syndrome: familial ventricular preexcitation, conduction
生命科学 第26卷338
system disease, and cardiac hypertrophy. Curr Opin
Cardiol, 2002, 17(3): 229-34
[31] Gollob MH, Seger JJ, Gollob TN, et al. Novel PRKAG2
mutation responsible for the genetic syndrome of
ventricular preexcitation and conduction system disease
with childhood onset and absence of cardiac hypertrophy.
Circulation, 2001, 104(25): 3030-3
[32] Blair E, Redwood C, Ashrafian H, et al. Mutations in the
γ(2) subunit of AMP- activated protein kinase cause
familial hypertrophic cardiomyopathy: evidence for the
central role of energy compromise in disease pathogenesis.
Hum Mol Genet, 2001, 10(11): 1215-20
[33] Arad M, Benson DW, Perez-Atayde AR, et al. Constitu-
tively active AMP kinase mutations cause glycogen
storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy.
J Clin Invest, 2002, 109(3): 357-62
[34] Jongbloed RJ, Marcelis CL, Doevendans PA, et al.
Variable clinical manifestation of a novel missense mutation
in the α-tropomyosin (TPM1) gene in familial hypertrophic
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2003, 41(6): 981-6
[35] Sipola P, Lauerma K, Jääskeläinen P, et al. Cine MR imag-
ing of myocardial contractile impairment in patients with
hypertrophic cardiomyopathy attributable to Asp175Asn
mutation in the α-tropomyosin gene. Radiology, 2005,
236(3): 815-24
[36] Komajda M, Jais JP, Reeves F, et al. Factors predicting
mortality in idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart
J, 1990, 11(9): 824-31
[37] Towbin JA, Bowles NE. An excellent up-to-date review
of the identification of the genes responsible for cardio-
myopathies providing further insights into the pathogenesis
of these disorders. Nature, 2002, (415):227-33
[38] Schmitt JP, Kamisago M, Asahi M, et al. Dilated cardio-
myopathy and heart failure caused by a mutation in phos-
pholamban. Science, 2003, 299(5611): 1410-3
[39] Gollob MH, Green MS, Tang AS, et al. Identification of
a gene responsible for familial Wolff–Parkinson–White
syndrome. N Engl J Med, 2001, 344(24): 1823-31
[40] Olson TM, Michels VV, Thibodeau SN, et al. Actin mutations
in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure.
Science, 1998, 280(5364): 750-2
[41] Wong WW, Doyle TC, Cheung P, et al. Functional studies of
yeast actin mutants corresponding to human cardiomyopathy
mutations. J Muscle Res Cell Motil, 2001, 22(8): 665-74
[42] Zeller R, Ivandic BT, Ehlermann P, et al. Large-scale
mutation screening in patients with dilated or hypertrophic
cardiomyopathy: a pilot study using DGGE. J Mol Med
(Berl), 2006, 84(8): 682-91
[43] Mestroni L, Miyamoto SD, Taylor MR. Genetics of dilated
cardiomyopathy conduction disease. Prog Pediatr Cardiol,
2007, 24(1): 3-13
[44] Murphy RT, Mogensen J, Shaw A, et al. Novel mutation
in cardiac troponin I in recessive idiopathic dilated cardio-
myopathy. Lancet, 2004, 363(9406): 371-2
[45] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6901
[46] Cox GF, Kunkel LM. Dystrophies and heart disease. Curr
Opin Cardiol, 1997, 12(3): 329-43
[47] Ortiz-Lopez R, Li H, Su J, et al. Evidence for a dystrophin
missense mutation as a cause of X-linked dilated cardio-
myopathy. Circulation, 1997, 95(10): 2434-40
[48] Bellance N, Lestienne P, Rossignol R. Mitochondria: from
bioenergetics to the metabolic regulation of carcinogenesis.
Front Biosci (Landmark Ed), 2009, 14(11): 4015-34
[49] Li YY, Hengstenberg C, Maisch B. Whole mitochondrial
genome amplification reveals basal level multiple deletions
in mtDNA of patients with dilated cardiomyopathy.
Biochem Biophys Res Commun, 1995, 210(1): 211-8
[50] Cardena MM, Mansur AJ, Pereira Ada C, et al. A new
duplication in the mitochondrially encoded tRNA proline
gene in a patient with dilated cardiomyopathy. Mitochon-
drial DNA, 2013, 24(1):46-9
[51] Rivenes SM, Kearney DL, Smith EO, et al. Sudden death
and cardiovascular collapse in children with restrictive
cardiomyopathy. Circulation, 2000, 102(8): 876-82
[52] Mogensen J, Kubo T, Duque M, et al. Idiopathic restric-
tive cardiomyopathy is part of the clinical expression of
cardiac troponin I mutations. J Clin Invest, 2003, 111(2):
209-16
[53] Peddy SB, Vricella LA, Crosson JE, et al. Infantile restrictive
cardiomyopathy resulting from a mutation in the cardiac
troponin T gene. Pediatrics, 2006, 117(5): 1830-3
[54] Valente M, Calabrese F, Thiene G, et al. In vivo evidence
of apoptosis in arrhythmogenic right ventricular cardio-
myopathy. Am J Pathol, 1998, 152(2): 479-84
[55] Norman MW, McKenna WJ. Arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy/dysplasia: perspectives on
diseases. Z Kardiol, 1999, 88(8): 550-4
[56] Thiene G, Corrado D, Basso C. Arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Orphanet J Rare
Dis, 2007, 2(45): 1-16
[57] Gerull B, Heuser A, Wichter T, et al. Mutations in the
desmosomal protein plakophilin-2 are common in
arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Nat
Genet, 2004, 36(11): 1162-4
[58] Bauce B, Basso C, Rampazzo A, et al. Clinical profile
of four families with arrhythmogenic right ventricular
cardiomyopathy caused by dominant desmoplakin
mutations. Eur Heart J, 2005, 26(16): 1666-75
[59] Alcalai R, Metzger S, Rosenheck S, et al. A recessive
mutation in desmoplakin causes arrhythmogenic right
ventricular dysplasia, skin disorder, and woolly hair. J
Am Coll Cardiol, 2003, 42(2): 319-27
[60] Grossmann KS, Grund C, Huelsken J, et al. Requirement
of plakophilin 2 for heart morphogenesis and cardiac
junction formation. J Cell Biol, 2007, 167(1): 149-60
[61] Ackerman MJ, Marcou CA, Tester DJ. Personalized
medicine: Genetic diagnosis for inherited cardio-
myopathies/channelopathies. Rev Esp Cardiol, 2013,
66(4): 298-307
[62] Miller EM, Wang Y, Ware SM. Uptake of cardiac screen-
ing and genetic testing among hypertrophic and dilated
cardiomyopathy families. J Genet Couns, 2013, 22(2):
258-67
[63] Schönberger J, Seidman CE. Many roads lead to a broken
赵跃，等：原发性心肌病的分子遗传学特性第4期 339
heart: the genetics of dilated cardiomyopathy. Am J Hum
Genet, 2001, 69(2): 249-60
[64] Hershberger RE, Norton N, Morales A, et al. Coding
sequence rare variants identified in MYBPC3, MYH6,
TPM1, TNNC1, and TNNI3 from 312 patients with
familial or idiopathic dilated cardiomyopathy. Circ
Cardiovasc Genet, 2010, 3(2): 155-61
[65] Mirza M, Robinson P, Kremneva E, et al. The effect of
mutations in α-tropomyosin (E40K and E54K) that cause
familial dilated cardiomyopathy on the regulatory
mechanism of cardiac muscle thin filaments. J Biol Chem,
2007, 282(18): 13487-97
[66] Sen-Chowdhry S, Syrris P, McKenna WJ. Genetics of
restrictive cardiomyopathy. Heart Fail Clin, 2010, 6(2):
179-86
[67] Hershberger RE, Parks SB, Kushner JD, et al. Coding
sequence mutations identified in MYH7, TNNT2, SCN5A,
CSRP3, LBD3, and TCAP from 313 patients with familial
or idiopathic dilated cardiomyopathy. Clin Transl Sci,
2008, 1(1): 21-6
[68] Daehmlow S, Erdmann J, Knueppel T, et al. Novel mutations
in sarcomeric protein genes in dilated cardiomyopathy.
Biochem Biophys Res Commun, 2002, 298(1): 116-20
[69] Kimura A, Harada H, Park JE, et al. Mutations in the car-
diac troponin I gene associated with hypertrophic cardio-
myopathy. Nat Genet, 1997, 16(4): 379-82
[70] Carballo S, Robinson P, Otway R, et al. Identification and
functional characterization of cardiac troponin I as a novel
disease gene in autosomal dominant dilated cardio-
myopathy. Circ Res, 2009, 105(4): 375-82
[71] Mogensen J, Klausen IC, Pedersen AK, et al. α-cardiac
actin is a novel disease gene in familial hypertrophic cardio-
myopathy. J Clin Invest, 1999, 103(10): R39-43
[72] Taylor MR, Slavov D, Ku L, et al. Prevalence of desmin
mutations in dilated cardiomyopathy. Circulation, 2007,
115(10): 1244-51
[73] Thierfelder L, Watkins H, MacRae C. α-tropomyosin and
cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic
cardiomyopathy: a disease of the sarcomere. Cell, 1994,
77(5): 701-12
[74] Ware SM. Genetic diagnosis in pediatric cardiomyopathy:
clinical application and research perspectives. Prog
Pediatr Cardiol, 2011, 31(2): 99-102
[75] Maron BJ, Semsarian C. Prevention of sudden death for
patients with cardiomyopathies another step forward. J
Am Coll Cardiol, 2012, 59(5): 501-2
[76] Chiu C, Tebo M, Ingles J, et al. Genetic screening of
calcium regulation genes in familial hypertrophic cardio-
myopathy. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43(3): 337-43
[77] Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA
expert consensus statement on the state of genetic testing
for the channelopathies and cardiomyopathies: this
document was developed as a partnership between the
Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart
Rhythm Association (EHRA). Europace, 2011, 13(8):
1077-109
[78] Richard P, Charron P, Carrier L, et al. Hypertrophic
cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum
of mutations, and implications for a molecular diagnosis
strategy. Circulation, 2003, 107(17): 2227-32