全 文 ：第27卷 第7期
2015年7月
Vol. 27, No. 7
Jul., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)07-0903-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2015124
收稿日期：2015-02-02； 修回日期：2015-03-12
基金项目：国家自然科学基金项目（81473461）
*通信作者：E-mai l : 610238286@qq.com; Te l :
13581499903
microRNA对衰老相关分子SIRT1调控作用的研究进展
杨　婕，刘朝奇*
(三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002)
摘　要：沉默信息调节因子 1 (silent information regulator 1, SIRT1)是 NAD+依赖的 III类组蛋白去乙酰化酶，
是衰老相关信号通路中的重要分子，参与细胞衰老过程。微小 RNA (microRNA, miRNA)是一类长度约为
22 nt的内源性非编码小分子 RNA，通过影响靶 mRNA的稳定性或抑制其翻译从而对基因进行转录后表达
的调控。研究表明，miRNAs可以通过调控 SIRT1的表达，促进细胞衰老。现就 miRNA对衰老相关分子
SIRT1的调控作用进行概述。
关键词：沉默信息调节因子 1；miRNA；细胞衰老
中图分类号：Q291；Q522；R329.2 文献标志码：A
Research progress on the role of miRNAs in the regulation of SIRT1
YANG Jie, LIU Chao-Qi*
(Institute of Molecular Biology, China Three Gorges University, Yi Chang 443002, China)
Abstract: SIRT1 is a class III histone NAD+ dependent deacetylase, which is an important molecule in aging-
related signaling pathway, and plays a pivotal role in the cell aging process. MicroRNAs (miRNAs) are endogenous,
~22 nucleotides, small non-coding RNAs which typically regulate gene expression after transcription by affecting
the stability or translation of targeted mRNA. Studies have shown that miRNAs can promote cellular senescence by
regulating the expression of SIRT1. This review describes the potential functions of miRNAs in the regulation of
SIRT1.
Key words: SIRT1; miRNA; cellular senescence
1　概述
SIRT1是哺乳动物中发现的与酵母染色质沉默
因子 (silent information regulator 2, Sir2)同源性最高
的同系物，是 NAD+依赖的 III类组蛋白去乙酰化
酶 [1]。它的生理功能是除去乙酰基，使 DNA链能
够紧密缠绕在一起，达到基因沉默的功能。衰老是
随着时间的推移，生物体的结构和机能逐渐老化、
衰退的复杂生物学过程，伴随着细胞和组织器官的
损伤，最终导致生物体的死亡 [2-3]。细胞衰老表现
为细胞生长抑制和增殖潜能衰竭，细胞的表型、结
构和功能等方面发生许多不可逆的改变 [4]。在酵母
和线虫中过表达 Sir2可以延长寿命 [5-6]，而在哺乳
动物中，SIRT1在细胞衰老过程中发挥了重要的作
用 [7]。
miRNA是近年来发现的一类长度约 22 nt，广
泛存在于真核生物中的内源性非编码单链 RNA。
miRNA与靶 mRNA 的 3′端非翻译区相结合，通过
影响靶 mRNA的稳定性或抑制其翻译，从而对靶
基因进行转录后表达的调控 [8]。研究表明，miRNA
作为一种重要的转录后调控因子可对 SIRT1进行调
控，从而影响细胞衰老过程 [9-10]。因此，miRNA可
作为一种生物标志物为衰老相关疾病提供新的诊断
依据和治疗途径。本文简要概述了 miRNA对衰老
相关分子 SIRT1的调控作用。
生命科学 第27卷904
2　SIRT1在细胞衰老中的作用
SIR2蛋白具有多种同源类似物，它在哺乳动
物中的同源蛋白为依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
(NAD)的组蛋白去乙酰化酶 Sirtuins家族，该家族
包含 7个成员 (SIRT1~SIRT7)，是感知细胞代谢状
态的重要效应因子 [11]。过量表达 Sirtuins可以部分
减缓由于进食高脂肪含量食物引起的寿命缩短 [12]。
SIRT1是与 SIR2同源性最高的同系物，俗称长寿
基因。SIRT1蛋白的相对分子量约 1.2 × 105，主要
分布在细胞核中，其功能是催化组蛋白的赖氨酸 ε
位去乙酰化，去乙酰化酶的活性可以被尼克酰胺、
sirtinol、cambinol等抑制，也可以被白黎芦醇、内
皮素等激活 [13-14]。SIRT1通过其对组蛋白和非组蛋
白的去乙酰化作用调节基因转录和靶蛋白活性，发
挥着一系列生理作用，与细胞衰老密切相关 [15-30]。
Sirtuins的下游效应分子包括组蛋白、叉头转
录因子 (forkhead box class O, FOXO)、p53和 Rb [15]。
SIRT1可去乙酰化 H1组蛋白 26位点赖氨酸、H3
组蛋白 9位点赖氨酸以及H4组蛋白 16位点氨基酸，
从而使癌基因转录和细胞 mRNA翻译抑制进而导
致细胞衰老 [16-17]。FOXO定位于细胞核内，包括
FOXO1、FOXO3a、FOXO4和 FOXO6，主要参与
调控细胞周期和 DNA损伤修复过程中所涉及的一
系列基因的表达 [18-19]。在线虫的肠道和神经细胞中，
Sir2可通过激活 DAF-16延长线虫寿命 [20]。DAF-16
在哺乳动物中的同源基因为 FOXO，SIRT1可通过
去乙酰化作用直接作用于 FOXO3a蛋白，促进抗应
激基因的转录，从而延缓细胞衰老 [19]。在内皮细
胞 (ECs)中，增强 SIRT1的活性可逆转高糖条件下
FOXO1的 DNA结合能力减弱、抗氧化靶基因表达
降低的状况，表明高糖血症促进衰老的过程与下调
SIRT1，并通过 FOXO1有关通路减少线粒体抗氧
化酶有关 [21]。这些结果提示，SIRT1-FOXO信号通
路参与了衰老过程的调节。
Rb蛋白是视网膜母细胞瘤基因 (Rb基因 )的
表达产物，主要调节细胞周期的进程。细胞周期蛋
白依赖性激酶 (cyclin dependent kinase, CDK)通过
抑制 Rb的活性，促进细胞周期各时相的转换。p16
蛋白能与细胞周期蛋白D (cyclinD)竞争结合 CDK4/6，
通过 p16-cyclinD/CDK-Rb途径来调控细胞周期，
过表达 p16可抑制细胞增殖，诱导细胞衰老的发
生 [22]。Huang等 [23]报道，WI-38和 2BS细胞中 SIRT1
基因的过表达可以显著降低 p16基因的活性，增加
Rb的磷酸化，使 G1期细胞的比例增加，衰老相关 β-
半乳糖苷酶的活性降低以及推迟衰老相关异染色质
聚集的形成，进而延长了WI-38和 2BS细胞的传
代寿命。Li和 Tollefsbol[24]研究发现，在能量限制
条件下，WI-38、IMR-90和 MRC-5细胞中的 p16
表达下调，SIRT1表达上调，细胞传代寿命延长；
敲除 SIRT1后，可以逆转能量限制对 p16表达的抑
制，提示 SIRT1可能通过直接去乙酰化作用抑制了
p16的表达，从而延缓了细胞衰老。
p53 是重要的肿瘤抑制因子，在机体处于应激
状态下，具有广泛的抗增殖效应，高表达 p53基因
会促进细胞衰老凋亡 [25]。p53蛋白是 SIRT1的底物
之一，在细胞处于氧化应激和 DNA损伤时，p53
的表达增强，使得 p53蛋白 C端的多个位点被乙酰
化。体内外实验都表明，SIRT1可以脱去 p53蛋白
C端的赖氨酸 382位的乙酰基，使 p53蛋白成为无
活性形式，进而减少衰老发生的可能性 [26]。p21基
因是位于p53基因下游的CDK抑制因子。研究表明，
p53可以激活 p21，抑制 cyclinA/E-CDK2的活性，
阻止 Rb的磷酸化，最终导致细胞周期停滞，引起
细胞衰老 [27]。然而，在鼠胚胎成纤维细胞中，较低
浓度的 H2O2激活的 p53则会激活 Sesn2等抗氧化
基因，增加细胞的抗氧化损伤能力，阻止细胞衰
老和凋亡的发生 [28]。也有研究发现，p53可以激活
MDM2和 BAX基因转录，而 SIRT1可以通过去乙
酰化作用降低 p53的活性进而延缓细胞衰老 [29-30]。
因此，SIRT1在一定程度上延缓细胞衰老的原因是
它降低了 p53基因的活性。
3　miRNAs对衰老相关分子SIRT1的调控作用
3.1　miR-34对衰老相关分子SIRT1的调控作用
在目前发现的通过调控 SIRT1表达影响细胞衰
老的 miRNAs中，miRNA-34是研究得最为广泛的
miRNA。Zovoilis等 [31]研究发现，miR-34c在阿尔
兹海默病小鼠模型和人类患者中表达升高，提示
miR-34c可能加速了神经细胞衰老，引起脑组织的
神经退行性病变。还有研究发现，在衰老的人类脐
带静脉内皮细胞、心脏及年纪较大的小鼠脾脏内皮
细胞中，miR-34a的表达增加，而且它的过表达可
以抑制细胞增殖，诱导内皮细胞衰老 [32-33]。miR-
杨　婕，等：microRNA对衰老相关分子SIRT1调控作用的研究进展第7期 905
34a常常以依赖 p53的方式发挥作用，在 miR-34a/
SIRT1/p53信号通路中，p53、miR-34a 和 SIRT1三
者之间构成了一个正反馈环：p53蛋白激活 miR-
34a表达，miR-34a表达后靶向抑制 SIRT1基因，
进一步抑制了SIRT1介导的 p53蛋白去乙酰化反应，
从而增强了 p53蛋白的活性 [34]。例如，在 p53 野生
型的前列腺癌、神经胶质瘤和胰腺癌细胞中，miR-
34a可抑制 SIRT1的表达并诱导细胞衰老，但在
p53缺失的上述细胞中并不能产生这一效应 [35-36]。
这些研究提示，miR-34a能抑制 SIRT1的表达，并
以依赖 p53的方式使细胞停滞在 G1期，诱发细胞
衰老。
微粒体谷胱甘肽 S-转移酶 1 (microsomal glutathione
S transferase 1, MGST1)在氧化防御反应中发挥着重
要的作用，其表达量在肝脏衰老过程中下降 [37]。Li
等 [38]对大鼠肝脏的研究发现，miR-34a 和 miR-93
的表达量随着大鼠肝脏的衰老发生上调，它们共同
作用于MGST1和SIRT1，这些靶基因随年龄的增长，
表达量逐渐下降，在抗氧化应激反应中发挥着重要
的作用。Zhao等 [39]研究发现，miR-34a可以通过
抑制 SIRT1，诱导内皮祖细胞衰老，并导致乙酰化
的 FOXO1水平升高，使细胞核内 FOXO1转录活
性不再受到抑制。Choi等 [40]还发现，miR-34a可
以通过调控 NAD+合成途径的限速酶即烟酰胺磷酸
核糖转移酶 (NAMPT)的活性，降低肥胖症小鼠
SIRT1的表达。因此，miR-34a/NAMPT/ SIRT1作用
途径可以作为治疗衰老相关的脂肪变性疾病和 II型
糖尿病的新靶标。
3.2　其他miRNAs对SIRT1衰老相关分子的调控作用
除了 miR-34外，miR-217、miR-449、miR-22、
miR-486-5p、miR-138、miR-181a、miR-181b 和
miR-199a也能通过调控 SIRT1的表达诱导细胞衰
老 [41-46]。miR-217的功能主要体现在血管内皮细胞
上。Rossella等 [41]研究发现，随着年龄增加，表达
于血管内皮细胞中的 miR-217也随之增加，而且
miR-217能够通过抑制 SIRT1的表达使 FOXO1的
乙酰化水平升高，进而影响血管内皮细胞的生成，
诱导内皮细胞早衰，促进动脉粥样硬化的发生发展。
因此，miR-217为治疗人类动脉粥样硬化疾病提供
了一种新靶标。miR-449可调控许多与细胞周期相
关的靶基因，SIRT1即是其中的一个。miR-449通
过直接与 SIRT1的 3′UTR结合沉默 SIRT1的表达，
同时能间接上调 p53基因和其下游基因 p21的表达
从而抑制细胞的增殖。例如，Bou等 [42]研究发现，
在胃癌细胞系或胃癌组织中，过表达的 miR-449能
够抑制 SIRT1的表达，导致 p53蛋白的乙酰化水平
和 p21的表达增加，抑制细胞周期，并促进了细胞
衰老。
miR-22是新发现的一个衰老相关的 miRNA。
Xu等 [43]研究发现，miR-22在人类衰老的成纤维细
胞和上皮细胞中表达上调，但在各种癌细胞系中表
达下调；而且 SIRT1、CDK6和 SP1均是 miR-22
的靶基因，miR-22可通过抑制 SIRT1的表达使 pRb
去磷酸化，进而引起细胞衰老。最近的研究发现，
人类脂肪组织间充质干细胞 (hAT-MSCs)中 miR-
486-5p随着年龄增加而表达增加，而且 SIRT1是
miR-486-5p的靶基因，过表达 miR-486-5p可以抑
制 SIRT1的去乙酰化酶活性，进而诱导细胞衰老 [44]。
研究还发现，miR-138、miR-181a和 miR-181b可
直接抑制 SIRT1的表达，促进角化细胞衰老 [45]；
miR-199a可直接抑制 SIRT1的表达，促进大鼠神
经细胞衰老 [46] (图 1)(表 1)。
4　展望
衰老是由许多细胞信号通路共同作用的复杂生
物学过程，SIRT1在细胞衰老过程中发挥着重要的
作用，而且许多 miRNAs对衰老相关分子 SIRT1都
具有调控作用。目前，我们对 miRNAs 表达调控的
机制知之有限，深入研究这些 miRNAs的表达与调
控方式，将进一步揭示它们影响衰老和衰老相关疾
病的分子机制。同时，作为一种生物标志物，miRNAs
在衰老相关性疾病的诊断、预防和治疗方面也将拥
有十分广阔的应用前景。
图1 miRNAs对SIRT1衰老相关分子的调控作用
生命科学 第27卷906
[参　考　文　献]
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表1 参与SIRT1衰老相关信号通路的miRNAs
miRNAs 调节SIRT1衰老相关信号通路的机制 参考文献
miR-34a/c miR-34a抑制SIRT 1，进一步抑制SIRT1介导的p53 蛋白去乙酰化反应，从而增强p53 蛋白的 [31-40]
活性，使细胞停滞在G1期，诱发正常细胞或肿瘤细胞衰老；miR-34a 抑制SIRT1，导致乙
酰化的FOXO1 水平升高，使细胞核内FOXO1 转录活性不再受到抑制，从而诱导内皮祖细
胞衰老； miR-34a 通过调控NAD+合成途径的限速酶，即烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)
的活性，降低肥胖症小鼠SIRT1 的表达，诱导由于进食高脂肪含量食物引起的寿命缩短；
miR-34c可加速神经细胞衰老。
miR-217 miR-217能够通过抑制SIRT1的表达使FOXO1的乙酰化水平升高，从而诱导血管内皮细胞衰老。 [41]
miR-449 miR-449能够抑制SIRT1 的表达，导致p53 乙酰化水平和p21 的表达增加，并促进癌细胞衰老。 [42]
miR-22 miR-22通过抑制SIRT1 的表达使pRb去磷酸化，进而引起细胞衰老。 [43]
miR-486-5p miR-486-5p可以抑制SIRT1 的去乙酰化酶活性，并诱导细胞衰老。 [44]
miR-138、 miR-138、miR-181a和miR-181b可直接抑制SIRT1的表达，促进角化细胞衰老。 [45]
miR-181a、
miR-181b
miR-199a miR-199a可直接抑制SIRT1的表达，促进大鼠神经细胞衰老。 [46]
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