全 文 ：第26卷 第10期
2014年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 10
Oct., 2014
文章编号：1004-0374(2014)10-1026-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014147
收稿日期：2014-07-02； 修回日期：2014-08-09
基金项目：国家自然科学基金项目(81360508)；内蒙
古民族大学博士启动基金(65313)
*通信作者：E-mail: huzongfusohu@163.com
DNA甲基化与衰老研究进展
胡宗福，赵静雯，杨景峰*
(内蒙古民族大学动物科技学院，通辽 028042)
摘　要：DNA甲基化与衰老的研究是近年来生命科学领域研究的热点之一。综述了 DNA甲基化理论研究
进展和探讨影响甲基化与衰老的主要因素，以揭示两者之间可能存在的联系。
关键词：DNA甲基化；衰老；CpG岛；甲基化衰老理论；老年性疾病
中图分类号：Q523；R333.98 文献标志码：A
Research progress in DNA methylation and aging
HU Zong-Fu, ZHAO Jing-Wen, YANG Jing-Feng*
(College of Animal Science and Technology, Inner Mongolia University for the Nationalities, Tongliao 028042, China)
Abstract: In recent years, the research of DNA methylation and aging is one of the hotspots in life sciences. This
paper reviews the progress of the theory of DNA methylation, the main factors affecting methylation and aging, and
reveals possible links between DNA methylation and aging.
Key words: DNA methylation; aging; CpG island; methylation theory of aging; aging diseases
DNA甲基化是一类基因组核酸序列未改变的
功能性修饰，它是一种常见的表观遗传学现象。在
过去的几十年中，人们对于产生 DNA甲基化的各
种遗传和环境因素及其生物学效应已经进行了广泛
而深入的研究。继人类基因组计划结束后，于
2003年，人类表观基因组协会 (Human Epigenome
Consortium, HEC)启动人类表观基因组计划 (human
epigenome project, HEP)，旨在识别和分类人类基因
组中甲基化变异位点 (methylation variable positions，
MVP)， 绘制人类基因组中甲基化变异位点图谱，同
时开发全自动的甲基化基因组学基础的技术平台，
以指导和系统地研究 DNA甲基化在人类表观遗传
学研究、胚胎和组织发育 [1]、基因印记和表型、肿
瘤及疾病发生 [2]中所起的重要作用。在众多 DNA
甲基化的研究领域中，DNA甲基化水平与衰老 研
究是目前表观遗传学的一个重要的研究方向。
1　DNA甲基化及CpG岛
DNA甲基化是指生物体在 DNA甲基转移酶
(DNA methyltransferase, Dnmts)的催化下，以 S-腺
苷甲硫氨酸 (SAM)为甲基供体，将甲基转移到特
定的碱基上的过程 (图 1)。DNA甲基化可以发生
在腺嘌呤的 N-6位、胞嘧啶的 N-4位、鸟嘌呤的 N-7
位或胞嘧啶的 C-5位等。但作为最具有特点的表观
遗传学修饰，真核生物的 DNA甲基化修饰几乎只
在胞嘧啶残基上出现，并且其紧邻鸟嘌呤。这种双
核苷酸单元通常被写作 CpG。这种 DNA修饰方式
并没有改变基因序列，但它调控了基因的表达 [3]，
很多情况下，这种修饰与基因沉默密切相关。由于
甲基基团较小，甲基化的检测是 DNA甲基化研究
的一个关键技术，目前在各个层面衍生出了大量的
检测方法，如敏感酶酶切法 [4]、甲基化特异性 PCR
法 (methylation-specific PCR, MSP) [5-6]、亚硫酸氢钠
结合酶切分析法 (combined bisulfite restriction analysis,
COBRA) [7]、微阵列分析法 (microarray for DNA methyla-
胡宗福，等：DNA甲基化与衰老研究进展第10期 1027
tion analysis) [8-9]、高效液相色谱法 (high-performance
liquid chromatography) [10]、免疫沉淀法 (immunoprecipita-
tion, MeDIP)[11]等。
在哺乳动物中，CpG序列在基因组中出现的频
率仅有 1%，远低于基因组中的其他类型的双核苷
酸序列。在基因组中，高含量的 CpG序列通常被
称为 CpG岛。这种结构在基因的启动子区域经常
出现 [2,12]，如人类基因组的 CpG岛几乎全部出现在
基因的启动子区域 [13]。CpG 岛序列大小为 500~
1 000 bp，约 56%的编码基因含此结构。在健康人
基因组中，重复序列和着丝粒序列上存在大量的
CpG岛，CpG岛中的 CpG位点通常是处于非甲基
化状态，而在 CpG岛外的 CpG位点则通常是甲基
化的 [14-15]。这种甲基化的形式在细胞分裂过程中能
够稳定地保留 [16]。此外，细胞在执行某种特定的功
能时，如 X染色体失活，CpG岛的胞嘧啶通常进
行甲基化。众多研究表明，当机体发生肿瘤时，抑
癌基因 CpG岛以外的 CpG序列非甲基化程度增加，
而 CpG岛中的 CpG则呈高度甲基化状态，以致染
色体螺旋化程度增加及抑癌基因表达的丢失，从而
诱发肿瘤出现 [17]。DNA甲基化模式很不稳定，受
机体营养、衰老、疾病、理化等因素的影响而发生
改变。
2　DNA甲基化与衰老理论
生物的衰老是一个极其复杂的生物化学过程，
它涉及蛋白质、脂类和核酸等显著性的改变。
Mazin[18]通过对 70个功能参数进行分析表明，人类
器官从 (20 ± 10)岁开始均会发生或多或少的呈线性
的老化。Hannum 等 [19]对 656人全血中 450 000多
个 CpG位点标记建立了量化模型 ，该模型通过甲
基化指标的变化可预测人类衰老速度及年龄相关的
疾病，如癌症等。根据衰老模型推定，在个体衰老
的过程中，DNA甲基化的酶促反应将 5-mC 转变为
胸腺嘧啶 T。这种 DNA 甲基化的生物学作用并不
是抑制了某些基因转录的活性，而是引起细胞突变
的发生。脊椎动物有 75%~80%的 CpG位点因此而
突变丢失。个体衰老是由于基因组中的突变逐渐累
积而最终导致细胞功能丧失而引起的。目前的研究
表明，年龄相关的大部分或全部的 5-mC的缺失与
细胞系的 Hayflick极限和不同物种最大的生命周期
相一致。DNA的低甲基化与细胞衰老率成正比。
所以，DNA甲基化是一种随着衰老而程序化积累
突变的机制以及检测衰老的生物标志 [18]。
3　DNA甲基化调节机制与衰老
3.1　DNA甲基化外源性调节与衰老
体内 DNA甲基化水平受外源性和内源性两种
因素的调节。外源性因素，如与衰老相关的营养因
素同样参与了 DNA低甲基化 [20]。食物对基因的影
响作用主要是通过影响转录和转录后修饰机制，机
体摄入的营养促进了基因表达谱的改变 [21]。同时，
营养还通过对参与代谢或其他生物网络的基因表达
调节的表观遗传标记进行瞬时或持久性改变 [22]。
当体内甲基基团供应不足时，将难以形成 5-
甲基胞嘧啶。通过基因 -营养的相互作用，DNA甲
基化在调解代谢和体重方面起了非常重要的作
用 [22]。对含有 Avy (viable yellow agouti)基因的小鼠
饲喂不同的甲基含量的日粮，可以清楚地观察到其
毛色和体重随着日粮中甲基含量的变化而发生改
变 [23]。该研究说明，饮食中甲基供体的摄入影响基
因组甲基化的水平。大鼠实验表明，所有的缺乏叶
图1　DNA甲基化过程
生命科学 第26卷1028
酸的饮食和甲基供体不足的饮食，均会导致甲
基 -CpG结合蛋白和 Dnmt的减少，从而引起肝脏
基因组 DNA低甲基化 [24-25]。
食物甲基化供体摄入的不足有可能导致某些基
因启动子发生去甲基化，而这些标记的改变可能会
导致病理情况的发生和发展，如肥胖 [26]、2型糖尿
病 [26]、癌症 [1]、心血管系统疾病 [27]、神经退行性
疾病 [28]和免疫性疾病 [29]等一系列老年性疾病。此
外，食物中微量元素的不足也会影响 DNA的甲基
化。在老年人中，微量元素锌、硒等的缺乏会导致
一碳代谢的改变，从而也会引起基因组 DNA的低
甲基化 [30]。
3.2　DNA甲基化内源性调节与衰老
DNA甲基化的内源性调节因素主要指机体内
DNA甲基转移酶和去甲基化酶的活性水平和体内
其他因素对 DNA甲基化水平的调节。在胚胎发育
期，每个细胞、组织和器官获得了由 DNA甲基化
等表观遗传修饰调节的不同的基因表达模式。实际
上，哺乳动物在生殖细胞和早期的植入胚胎中，其
基因组 DNA甲基化模式进行了重编程 [14]。当受精
时，来源于亲本配子的甲基化模式通过一个基因组
范围的去甲基化事件被抹去，并且在植入过程中甲
基化模式通过全新甲基化 (de novo methylation)而
建立 [31]。这些胚胎标记对于早期胚胎的发育以及全
能性和多能性的建立是十分重要的 [32-33]。研究表明，
衰老和 DNA甲基化变化的相关性可能存在以下三
种潜在的机制。
3.2.1　DNA甲基化酶活性改变
随着年龄的增加，对于保持异染色质 DNA超
甲基化状态起重要作用的 Dnmt1活性逐渐降低，引
起被动去甲基化，进而引起在衰老过程中，基因组
的 DNA甲基化被逐渐消耗 [34]。从出生到衰老的过
程中，Dnmt1的表达量显著减少，并且 Dnmt1的活
性降低可能导致在有丝分裂过程中甲基化模式复制
减少 [35]。Connelly等 [36]报道，Dnmt1的表达降低
与平滑肌细胞的复制衰老和动脉粥样硬化有关。
Elsner等 [37]在对 3到 20月龄的Wistar鼠的一项研
究中发现，Dnmt1和 H3-K9甲基化水平的不平衡可
能与脑部的衰老进程存在关系。
3.2.2　叶酸代谢的障碍
随着年龄的增加，作为甲基供体之一的叶酸的
摄入及其可利用率降低，叶酸也逐渐减少 [38]。在对
希腊 65岁以上老人的一项研究发现，血清中低水
平的叶酸会对老人的认知产生损害 [39]。而叶酸的消
耗导致了老年妇女 DNA低甲基化 [40-41]。衰老时由叶
酸调节一碳代谢通路中的高半胱氨酸含量增加 [42]。
而一碳代谢中甲基转移的紊乱是引起血液中高同型
半胱氨酸增加的一个主要原因，这也同时增加细胞
的 S-腺苷高半胱氨酸，进而抑制 DNA甲基转移酶
活性，导致基因组低 DNA甲基化状态 [43]。
3.2.3　激素水平的改变
随着年龄的增大，动物机体内的激素水平也相
应地发生一系列的变化。这些激素对于基因组的
DNA甲基化状态也产生了一定的影响。Friso等 [44]
报道，雌激素替代治疗绝经女性减少了血浆高半胱
氨酸浓度和增加了外周单核细胞基因组 DNA甲基
化。这项研究表明，随着年龄的增加，性激素的减
少可能会引起低 DNA甲基化。通过对 3、12、24
月龄的侏儒长寿鼠和正常小鼠分析表明，在侏儒鼠
中 Dnmt蛋白及其转录物的表达与正常个体存在极
显著的不同。其中，Dnmt1蛋白的表达与正常个体
相比，极显著地下降。同时，Dnmt3a蛋白水平和
活性与正常的也不相同。进一步的研究表明，生长
激素可能在调解 Dnmt1和 Dnmt3a的活性、衰老相
关的进程中起了重要作用 [45]。此外，众多的研究表
明，类胰岛素生长因子 2 (insulin-like growth factors-2,
IGF2)也随衰老发生相应的变化。随着年龄的增加，
人类结肠中 IGF2基因的启动子呈现甲基化增加的
现象 [46]，而在人类的成纤维细胞中 IGF2启动子表
现为超甲基化状态 [35]。在大鼠大脑中，该基因
mRNA水平发生下降，其启动子甲基化模式也发生
改变，这可能也反映了随着年龄的增加，基因组水
平的改变和脑部功能的下降 [47]。
4　DNA甲基化水平与衰老
4.1　全基因组甲基化水平与衰老
通过众多的对衰老与 DNA甲基化研究表明，
衰老与特定组织中基因组 DNA甲基化状态的改变
存在密切关系 [48-52]。对于多数脊椎动物的组织，其
基因组中总甲基胞嘧啶的含量随衰老而倾向于减
少，从而引起基因组中低甲基化。Wilson 和 Jones[52]
发现，在小鼠、仓鼠和人的二倍体成纤维细胞体外
培养过程中，随培养代数增加，基因组 5-mC含量
都显著降低。其中，小鼠细胞系的 5-mC降低速度
最快，其存活的细胞也是最少的。而在小鼠的永生
细胞系中，则会存在更稳定的甲基化率。Golbus
等 [53]发现年龄相关的 T细胞 DNA甲基化减少可能
对于发生在老年人中的 T细胞功能的改变发挥作
胡宗福，等：DNA甲基化与衰老研究进展第10期 1029
用。以上研究说明，基因组 DNA甲基化水平降低
的趋势在衰老中是普遍存在的。
但也有少量组织的基因组 DNA甲基化变化不
大或稍增强，如老年大鼠与青年大鼠肝细胞基因组
总 DNA甲基化程度差异无显著性 [36]，这种组织间
DNA 甲基化水平差异可能与组织的增殖修复能力
有关。Zykovich 等 [54]对老年人的骨骼肌 DNA甲基
化的动态进行了研究，发现与年轻人相比，老年人
的骨骼肌基因组存在超甲基化现象。肝细胞具有强
大的修复能力，可通过细胞的增殖来保持总体甲基
化水平，而增殖能力低的脑细胞则表现为增龄性低
甲基化现象。Raddatz等 [55]对人表皮进行转录组测
序和 Bisulfite测序发现，整个基因组并没有全局性
的改变，而在某些特定的局部区域上，特别是增强
子和启动子序列上发生较为明显的改变，这说明在
衰老进程中，人皮肤的核心发育进程仍旧保持稳定
状态，而衰老只是与一些特定基因的调节元件的有
限的不稳定性存在相关。
4.2　单基因的甲基化水平与衰老
虽然衰老对于整个基因组而言，可能会引起其
基因组 DNA甲基化程度的改变，而对于单个基因而
言，衰老细胞中的甲基化水平是不均一的。在基因
组甲基化降低的同时，某些基因的启动子区域倾向
于超甲基化，如 ERα[56-58]、IGF2[35,46,47]、p16INK4a[59]等。
目前，对于年龄相关的启动子的超甲基化机制尚不
清楚，但有研究表明，在衰老中所表现出来的基因
特异性启动子超甲基化可能与产生全新甲基化的其
他 Dnmts活性增加有关 [60]，如 Dnmt3在衰老和永
生细胞系中表现为活性增强 [61]。这也同样说明，在
衰老的过程中，异染色质侵入常染色质可能会对毗
邻基因的启动子区域进行甲基化 [62]。
然而，并不是所有的基因在衰老的过程中均表
现为高甲基化状态。某些基因在特定的组织或细胞
中会呈现出低甲基化现象，如 ERα在人类的结肠 [56]、
心脏 [57-58]和前列腺 [63-64]中呈现高甲基化，而在大
鼠的乳腺中则随着年龄的增加和肿瘤的发生呈现低
甲基化 [65]，这也说明了年龄依赖的某些基因的低甲
基化可能和病理情况有关 [20]。
5　结语
尽管目前要确定人类的衰老基因和长寿基因还
为时尚早，但科学家在衰老的研究方面取得了尚为
可观的进展，为衰老的理论发展提供了方向。众多
的研究已经证实，DNA甲基化模式的改变与衰老
存在相关性，而 CpG岛的甲基化是癌变发生的一
个早期步骤。然而，当前的研究还存在很多的未知
现象，很多研究还有待更进一步地深入，如随机
DNA甲基化漂移与衰老的研究等。而 DNA甲基化
水平改变与个体年龄的相关性尚处于试验阶段，但
已引起许多学者的关注。在不久的将来，人类对于
DNA甲基化和衰老的相关机制将会得到更为清晰
的阐述。
[参　考　文　献]
[1] Shames DS, Minna JD, Gazdar AF. DNA methylation in
health, disease, and cancer. Curr Mol Med, 2007, 7(1): 85-
102
[2] Riggs AD, Jones PA. 5-methylcytosine, gene regulation,
and cancer. Adv Cancer Res, 1983, 40: 1-30
[3] Dahl C, Guldberg P. DNA methylat ion analysis
techniques. Biogerontology, 2003, 4(4): 233-50
[4] Klose RJ, Bird AP. Genomic DNA methylation: the mark
and its mediators. Trends Biochem Sci, 2006, 31(2): 89-97
[5] Gebhard C, Schwarzfischer L, Pham TH, et al. Genome-
wide profiling of CpG methylation identifies novel targets
of aberrant hypermethylation in myeloid leukemia. Cancer
Res, 2006, 66 (12): 6118-28
[6] Schilling E, Rehli M. Global, comparative analysis of
tissue-specific promoter CpG methylation. Genomics,
2007, 90(3): 314-23
[7] Ballestar E, Wolffe AP. Methyl-CpG-binding proteins.
targeting specific gene repression. Eur J Biochem, 2001,
268(1): 1-6
[8] Shi H, Maier S, Nimmrich I, et al. Oligonucleotide-base
microarrary for DNA methylation analysis: principles and
applications. J Cell Biochem, 2003, 88(1): 138-43
[9] Mund C, Beier V, Bewerunge P, et al. Array-based analysis
of genomic DNA methylation patterns of the tumour
suppressor gene p16INK4A promoter in colon carcinoma
cell lines. Nucleic Acids Res, 2005, 33( 8): e73
[10] Betz B, Florl AR, Seifert HH, et al. Denaturing high-
performance liquid chromatography (DHPLC) as a
reliable high-throughput prescreening method for aberrant
promoter methylation in cancer. Hum Mutat, 2004, 23(6):
612-20
[11] Vucic EA, Wilson IM, Campbell JM, et al. Methylation
analysis by DNA immunoprecipitation (MeDIP). Methods
Mol Biol, 2009, 556: 141-53
[12] Bird AP. CpG-rich islands and the function of DNA
methylation. Nature, 1986, 321(6067): 209-13
[13] Lu H, Liu X, Deng Y, et al. DNA methylation, a hand
behind neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci,
2013, 5: 85
[14] Reik W, Dean W, Walter J. Epigenetic reprogramming in
mammalian development. Science, 2001, 293(5532):
1089-93
[15] Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory.
Genes Dev, 2002, 16(1): 6-21
生命科学 第26卷1030
[16] Cottrel SE. Molecular diagnostic applications of DNA
methylation technology. Clin Biochem, 2004, 37(7): 595-
604
[17] Jones PA, Baylin SB. The fundamental role of epigenetic
events in cancer. Nat Rev Genet, 2002, 3(6): 415-28
[18] Mazin AL. Enzymatic DNA methylation as an aging
mechanism. Mol Biol, 1994, 28(1): 21-51
[19] Hannum G, Guinnev J, Zhao L, et al. Genome-wide
methylation profiles reveal quantitative views of human
aging rates. Mol Cell, 2013, 49(2): 359-67
[20] Richardson B. Impact of aging on DNA methylation.
Ageing Res Rev, 2003, 2(3): 245-61
[21] Romagnolo DF, Dashwood R, Stover PJ, et al. Nutritional
regulation of epigenetic changes. Adv Nutr, 2012, 3(5):
749-50
[22] Mansego ML, Milagro FI, Campion J, et al. Techniques of
DNA methylation analysis with nutritional applications. J
Nutrigenet Nutrigenomics, 2013, 6(2): 83-96
[23] Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI, et al. Epigenetic
inheritance at the agouti locus in the mouse. Nat Genet,
1999, 23(3): 314-8
[24] Esfandiari F, Green R, Cotterman RF, et al. Methyl
deficiency causes reduction of the methyl-CpG-binding
protein, MeCP2, in rat liver. Carcinogenesis, 2003, 24(12):
1935-40
[25] Ghoshal K, Li X, Datta J, et al. A folate- and methyl-
deficient diet alters the expression of DNA methyltransferases
and methyl CpG binding proteins involved in epigenetic
gene silencing in livers of F344 rats. J Nutr, 2006, 136(6):
1522-7
[26] Drong AW, Lindgren CM, McCarthy MI. The genetic and
epigenetic basis of type 2 diabetes and obesity. Clin
Pharmacol Ther, 2012, 92(6): 707-15
[27] Udali S, Guarini P, Moruzzi S, et al. Cardiovascular
epigenetics: from DNA methylation to microRNAs. Mol
Aspects Med, 2013, 34(4): 883-901
[28] Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetic
mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes,
and therapies. Lancet Neurol, 2009, 8(11): 1056-72
[29] Richardson B. Primer: epigenetics of autoimmunity. Nat
Clin Pract Rheumatol, 2007, 3(9): 521-7
[30] Cooney CA. Dietary selenium and arsenic affect DNA
methylation. J Nutr, 2001, 131(6): 1871-2
[31] Tang WY, Ho SM. Epigenetic reprogramming and
imprinting in origins of disease. Rev Endocr Metab
Disord, 2007, 8(2): 173-82
[32] Morgan HD, Santos F, Green K, et al. Epigenetic
reprogramming in mammals. Hum Mol Genet, 2005,
15(14): 47-58
[33] Leitch HG, Tang WW, Surani MA. Primordial germ-cell
development and epigenetic reprogramming in mammals.
Curr Top Dev Biol, 2013, 104: 149-87
[34] Fraga MF, Agrelo R, Esteller M. Cross-talk between aging
and cancer: the epigenetic language. Ann N Y Acad Sci,
2007, 1100: 60-74
[35] Vertino PM, Issa JP, Pereira-Smith OM, et al. Stabilization
of DNA methyltransferase levels and CpG island
hypermethylation precede SV40-induced immortalization
of human fibroblasts. Cell Growth Differ, 1994, 5(12):
1395-402
[36] Connelly JJ, Cherepanova OA, Doss JF, et al. Epigenetic
regulation of COL15A1 in smooth muscle cell replicative
aging and atherosclerosis. Hum Mol Genet, 2013, 22(25):
5107-20
[37] Elsner VR, Lovatel GA, Moysés F, et al. Exercise induces
age-dependent changes on epigenetic parameters in rat
hippocampus: a preliminary study. Exp Gerontol, 2013,
48(2): 136-9
[38] Choi SW, Mason JB. Folate and carcinogenesis: an
integrated scheme. J Nutr, 2000, 130(2): 129-32
[39] Michelakos T, Kousoulis AA, Katsiardanis K, et al. Serum
folate and B12 levels in association with cognitive
impairment among seniors: results from the VELESTINO
study in Greece and meta-analysis. J Aging Health, 2013,
25(4): 589-616
[40] Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, et al. Genomic
DNA methylation decreases in response to moderate folate
depletion in elderly women. Am J Clin Nutr, 2000, 72(4):
998-1003
[41] Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, et al. Moderate folate
depletion increases plasma homocysteine and decreases
lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women.
J Nutr, 1998, 128(7): 1204-12
[42] Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW, et al. Determinants
of plasma total homocysteine concentration in the
Framingham Offspring cohort. Am J Clin Nutr, 2001,
73(3): 613-21
[43] Yi P, Melnyk S, Pogribna M, et al. Increase in plasma
homocysteine associated with parallel increases in plasma
S-adenosylhomocyste ine and lymphocyte DNA
hypomethylation. J Biol Chem, 2000, 275(38): 29318-23
[44] Friso S, Lamon-Fava S, Jang H, et al. Oestrogen
replacement therapy reduces total plasma homocysteine
and enhances genomic DNA methylation in postmenopausal
women. Br J Nutr, 2007, 97(4): 617-21
[45] Armstrong VL, Rakoczy S, Rojanathammanee L, et al.
Expression of DNA methyltransferases is influenced by
growth hormone in the long-living ames dwarf mouse in
vivo and in vitro. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2014,
69(8): 923-33
[46] Issa JP, Vertino PM, Boehm CD, et al. Switch from
monoallelic to biallelic human IGF2 promoter methylation
during aging and carcinogenesis. Proc Nati Acad Sci USA,
1996, 93(21): 11757-62
[47] Kitraki E, Bozas E, Philippidis H, et al. Aging-related
changes in IGF-II and c-fos gene expression in the rat
brain. Int J Dev Neurosci, 1993, 11(1): 1-9
[48] Hamatani T, Falco G, Carter MG, et al. Age-associated
alteration of gene expression patterns in mouse oocytes.
Hum Mol Genet, 2004, 13(19): 2263-78
[49] Ono T, Takahashi N, Okada S. Age-associated changes in
DNA methylation and mRNA level of the c-myc gene in
spleen and liver of mice. Mutat Res, 1989, 219(1): 39-50
[50] Xu J. Age-related changes in Usp9x protein expression
胡宗福，等：DNA甲基化与衰老研究进展第10期 1031
and DNA methylation in mouse brain. Brain Res Mol
Brain Res, 2005, 140(1-2): 17-24
[51] Richardson BC. Role of DNA methylation in the
regulation of cell function: autoimmunity, aging and
cancer. J Nutr, 2002, 132(8): 2401S-5S
[52] Wilson VL, Jones PA. DNA methylation decreases in
aging but not in immortal cells. Science, 1983, 220(4601):
1055-7
[53] Golbus J, Palella TD, Richardson BC. Quantitative
changes in T cell DNA methylation occur during
differentiation and ageing. Eur J Immunol, 1990, 20(8):
1869-72
[54] Zykovich A, Hubbard A, Flynn JM, et al. Genome-wide
DNA methylation changes with age in disease free human
skeletal muscle. Aging Cell, 2014, 13(2): 360-6
[55] Raddatz G, Hagemann S, Aran D, et al. Aging is
associated with highly defined epigenetic changes in the
human epidermis. Epigenetics Chromatin, 2013, 6(1): 36
[56] Issa JP, Ottaviano YL, Celano P, et al. Methylation of the
oestrogen receptor CpG island links ageing and neoplasia
in human colon. Nat Genet, 1994, 7(4): 536-40
[57] Post WS, Goldschmidt-Clermont PJ, Wilhide CC, et al.
Methylation of the estrogen receptor gene is associated
with aging and atherosclerosis in the cardiovascular
system. Cardiovasc Res, 1999, 43(4): 985-91
[58] Kim J. Kim JY, Song KS, et al. Epigenetic changes in
estrogen receptor b gene in atherosclerotic cardiovascular
tissues and in-vitro vascular senescence. Biochim Biophys
Acta, 2007, 1772(1): 72-80
[59] Keyes MK, Jang H, Mason JB, et al. Older age and dietary
folate are determinants of genomic and p16-specific DNA
methylation in mouse colon. J Nutr, 2007, 137(7): 1713-7
[60] Kim KC, Friso S, Choi SW. DNA methylation, an
epigenetic mechanism connecting folate to healthy
embryonic development and aging. J Nutr Biochem, 2009,
20(12): 917-26
[61] Lopatina N, Haskell JF, Andrews LG, et al. Differential
maintenance and de novo methylating activity by three
DNA methyltransferases in aging and immortalized
fibroblasts. J Cell Biochem, 2002, 84(2): 324-34
[62] Grewal SI, Jia S. Heterochromatin revisited. Nat Rev
Genet, 2008, 8(1): 35-46
[63] Kwabi-Addo B, Chung W, Shen L, et al. Age-related DNA
methylation changes in normal human prostate tissues.
Clin Cancer Res, 2007, 13(13): 3796-802
[64] Li LC, Shiina H, Deguchi M, et al. Age-dependent
methylation of ESR1 gene in prostate cancer. Biochem
Biophys Res Commun, 2004, 321(2): 455-61
[65] Yenbutr P, Hilakivi-Clarke L, Passaniti A. Hypomethylation
of an exon I estrogen receptor CpG island in spontaneous
and carcinogen-induced mammary tumorigenesis in the
rat. Mech Ageing Dev, 1998, 106(1-2): 93-102