全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
文章编号：1004-0374(2013)01-0040-07
低氧诱导因子-1激活的调节
赵　琛，谭　斐*
(中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004)
摘　要：低氧诱导因子 -1(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)是细胞对缺氧反应的关键调节者，能激活 100
多种与缺氧条件下细胞存活有关的基因转录。它是由 α和 β两个亚基组成的异源二聚体，而 HIF-1α是决定
其活性的功能性亚基。HIF-1α的合成主要受 PI3K及MAPK通路调节。在常氧条件下，由于氧依赖性的及
氧非依赖性的通路 HIF-1α被降解，几乎没有活性。当细胞缺氧时，HIF-1α积累，然后通过输入蛋白的转
运进入细胞核，与 HIF-1β形成 HIF-1，后者与辅激活因子一起与靶定 DNA结合，从而发挥其转录激活功能。
就 HIF-1激活的调节作一综述。
关键词：低氧诱导因子 -1；细胞核转运；激活
中图分类号：Q256; Q257 文献标志码：A
The regulation of HIF-1 activation
ZHAO Chen, TAN Fei*
(Department of Neurology, Shengjing Affiliated Hospital, China Medical University, Shenyang 110004, China)
Abstract: Hypoxia-inducible factor-1 is a key regulator of the cellular response to hypoxia, activating the
transcription of more than 100 genes crucial for adaptation to hypoxia. It is a heterodimer of the regulated HIF-1α
subunit and the constitutively expressed HIF-1β subunit. The synthesis of HIF-1α is mainly regulated by the PI3K
and MAPK pathways. It is degraded through oxygen-dependent or oxygen-independent mechanisms under
normoxic condition. Under hypoxic condition, HIF-1α accumulates, translocates into the nucleus by importins, and
interacts with HIF-1β to form HIF-1. Together with coactivator, HIF-1 binds the targeted-DNA to exert the
transcriptional activation function. Here we reviewed the regulation of HIF-1 activation.
Key words: hypoxia-inducible factor-1; nuclear translocation; activation
收稿日期：2012-07-17； 修回日期：2012-08-25
基金项目：辽宁省科委社发基金项目(2012225016)
*通信作者：E-mail: tanf@sj-hospital.org
低氧诱导因子 -1 (hypoxia-inducible factor-1,
HIF-1)是细胞对缺氧应答的关键调节因子，其激活
与多种生理病理过程密切相关，包括血管重塑、肿
瘤生长、细胞代谢等。了解其激活的调节可以为许
多疾病的治疗提供思路。
1　HIF-1的结构
HIF-1是由 HIF-1α和 HIF-1β组成的异源二聚
体。HIF-1α是 HIF-1的功能性亚基，由 826个氨基
酸组成，相对分子质量约 120 kDa。 HIF-1α的 N-
端具有碱性螺旋 -环 -螺旋结构域 (basic-helix-loop-
helix domain, bHLH)和 PAS (Per-ARNT/Abr-Sim)结
构域，其功能是使 HIF-1α与 HIF-1β异二聚化形成
HIF-1，以及促进 HIF-1与靶基因 DNA上的缺氧反
应元件 (hypoxic responsive elements, HRE)结合。HIF-
1α的 C- 端包括两个反式激活区 (transactivation
domain, TAD)， 即 N-TAD (531~575 aa) 和 C-TAD
(786~826 aa)。这两个 TAD之间的区域为抑制性结
构域 (inhibitory domain, ID; 576~785 aa)，能抑制
HIF-1α在常氧条件下的反式激活作用。此外，HIF-
1α还存在两个核定位信号 (nuclear localization signal,
NLS)及一个细胞核输出信号 (nuclear export signal,
赵　琛，等：低氧诱导因子-1激活的调节第1期 41
NES)，分别位于 N-端 17~33 aa、C-端 718~ 721 aa
及 632~639 aa，其中 C-NLS和 NES在介导 HIF-1α
进出细胞核的过程中起着关键作用。在常氧条件
下 HIF-1α能很快被降解，与降解有关的结构域即
氧依赖性降解结构域 (oxygen-dependent degra dation
domain, ODDD; 401~603 aa)(图 1)，它含有两个类
PEST结构域 (499~518 aa和 581~600 aa)，即富含
脯氨酸 (P)、谷氨酸 (E)、丝氨酸 (S)和苏氨酸 (T)
的一段氨基酸序列，该结构域被发现存在于半衰
期不到 2 h的蛋白质中，与蛋白质在细胞内迅速降
解有关 [1]。HIF-1β亚基又称芳香烃受体核转运蛋
白 (ary1 hydrocarbon receptor nuclear trans locator,
ARNT)，是HIF-1的结构性亚基，不受氧浓度的影响，
在细胞核内稳定表达。
图1　HIF-1α的结构
2　HIF-1的调节
HIF-1是在生理和病理条件下维持氧稳态的关
键调节因子，其生理学功能由 HIF-1α决定，而
HIF-1α激活的调节是一个多步骤的过程，涉及到
HIF-1α稳定、细胞核转运、异二聚化，以及与辅激
活因子一起结合到靶基因 DNA的 HRE上发挥转录
激活功能。
2.1　HIF-1α的合成
常氧条件下 HIF-1α蛋白的合成主要受磷脂酰
肌醇 -3 激酶 (phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)
及促分裂源活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein
kinase, MAPK)通路调节。PI3K通路能通过 Akt
(protein kinase B)及 mTOR (mammalian target of ra-
pa mycin)介导 HIF-1α的翻译，而MAPK通路 (RAS-
MEK-ERK)能通过细胞外信号调节激酶 (extra-
cellular regulated protein kinases, ERK) 启动 HIF-1α
的翻译。mTOR和 ERK能通过灭活翻译抑制因子
即真核起始因子 4E-结合蛋白 (4E-BP)或者激活核
糖体蛋白 6S激酶 (p70S6K)来激活特异的 mRNA
序列的翻译 [2-3]。真核起始因子 4E (eukaryotic
initiation factor 4E, eIF4E)是一种帽结合蛋白，可以
与 eIF4G、eIF4A共同组成真核细胞翻译启动因子
(eukaryotic initiation factor 4F, eIF4F)，后者与 mRNA
的 5 端帽子结合，从而启动 HIF-1α翻译的开始。
目前普遍认为 eIF4E在帽依赖性翻译的起始阶段起
中心调节作用。4E-BP 可以与 eIF4E 结合抑制
eIF4F复合体的形成。低磷酸化的 4E-BP与 eIF4E
有高亲和力，可以与 eIF4G竞争 eIF4E结合位点，
因此能阻止 eIF4F复合体的形成及翻译的起始。当
4E-BP磷酸化时，释放 eIF4E，使之与 eIF4G、eIF4A
结合形成 eIF4F，提高蛋白质的翻译效率。mTOR
及 ERK的激活可以在多个位点上使 4E-BP磷酸化，
进而释放 eIF4E,允许 eIF4F复合体形成及随后的帽
依赖的翻译 [4]。而且，MAPK通路也可以激活MAPK
信号 -融合激酶 (MAPK signal inte grating kinase, MNK)，
后者能够发挥 eIF4E激酶活性，从而促进 eIF4F复
合体的形成 [5](图 2)。
p70S6K介导的 HIF-1α的翻译机制目前尚有争
议，但 p70S6K的激活与增加的 HIF-1α翻译之间的
图2　mTOR/ERK介导的HIF-1α的合成
生命科学 第25卷42
关系是广泛被接受的。起初，研究推测 p70S6K能
通过激活 HIF-1α mRNA序列上的 5-寡嘧啶序列 (5
TOP)对核糖体的亲和力来刺激 HIF-1α的翻译。但
是新的研究发现 HIF-1α mRNA并不一定存在 5
TOP序列 [6-7]。因此，其具体机制有待于进一步研究。
在缺氧条件下，尽管大部分蛋白质的合成下降，
但是 HIF-1α mRNA的翻译是连续的，因此，允许
缺氧细胞在恶劣的条件下，激活对细胞存活有关
键作用的必要基因的转录。这种整体翻译被抑制
而 HIF-1α的翻译却连续进行的机制并不清楚。一
种可能的机制是与内部核糖体进入位点 (internal
ribosome entry site, IRES)有关。IRES不需要 eIF4F
翻译起始复合体存在就可以启动翻译 [8]。它是一段
较短的位于 HIF-1α 5 端的 RNA序列 (150~250 bp)，
能折叠成类似于起始 tRNA的结构，从而介导核糖
体与 HIF-1α mRNA结合，通过帽 -非依赖的方式
启动其翻译。但是 Young等 [9]在评估缺氧条件下
IRES介导的 HIF-1α翻译时，发现只有 <1%的转
录活性是由 IRES介导的，这暗示 IRES的作用并
不是主要的。另一种机制与 RNA结合蛋白 PTB
(polypyrimidine tract-binding protein)和HuR有关。Galban
等 [10]发现，在 COCL2处理的缺氧模型中，PTB和
HuR能分别与 HIF-1α的 3 非翻译区 (untranslated
region, UTR)和 5 UTR结合，相互协同共同促进
HIF-1α的翻译。
MicroRNAs (miRNAs)在调节 HIF-1α翻译方面
的作用也越来越引起重视。MiRNAs是一种小的内
源性非编码 RNA分子，由 21~25 nt组成。这些小
的 miRNAs通过与靶基因 mRNA 碱基配对，利用
RNA诱导沉默复合体 (RNA-induced silencing complex,
RISC) 来降解 mRNA 或阻碍其翻译。目前发现，
miRNA-17-92 簇、-155、-199 及 -519c 等可以直
接与 HIF-1α的mRNA碱基配对来抑制其翻译 [11-14]。
miRNA-21可以间接增强 HIF-1α的表达，主要是
通过靶定肿瘤抑制因子 PTEN (phosphatase and
tension homolog)使其表达减少；而 PTEN减少可
以激活 AKT和 ERK，从而增加 HIF-1α的表达 [15]。
2.2　HIF-1α的降解及稳定
2.2.1　氧依赖性的降解及稳定
在常氧条件下，HIF-1α迅速被降解，其半衰
期很短，几乎不能被检测到。常氧时脯氨酸羟化酶
(proly1 hydroxylases domain-containing protein, PHD)
能使 HIF-1α ODDD区 564位 (Pro564)和 (或 )402
位的脯氨酸 (Pro402)发生羟基化，羟基化的 HIF-1α
为肿瘤抑制蛋白 VHL (von Hippel-Lindau tumour
suppressor protein, pVHL)与 ODDD区结合提供了
识别信号 [16]。pVHL具有 E3泛素蛋白酶活性，一
旦 HIF-1α被羟基化，它就会与 HIF-1α的 ODDD区
域结合，并募集 elonginB、elonginC、cullin-2 和
RBX1 (ring-box 1)形成 E3泛素连接酶复合体，使
HIF-1α泛素化，然后被 26S蛋白酶体结合并降解。
乙酰基转移酶 (acetyl-transferase named arrest-defective-1,
ARD1)能通过催化 HIF-1α 532位的赖氨酸 (Lys532)
乙酰化来促进 pVHL与 HIF-1α结合，从而加速
HIF-1α的降解 [17](图 3通路 1)。
PHDs是 2-酮戊二酸依赖性的双加氧酶，其催
化过程需要 O2 、Fe
2+和维生素 C 。在哺乳动物细
胞中发现 3种脯氨酸羟化酶——PHD1/EGLN2、
PHD2/EGLN1和 PHD3/EGLN3。它们的相对活性
大小为 PHD2 > PHD3 > PHD1。常氧时，用特异性
的小干扰 RNA(siRNA)敲除 PHD2可以有效地稳定
HIF-1α的水平，然而用同样的方法处理 PHD1或
PHD3都不能对 HIF-1α产生类似的影响 [18]。由此
可见，PHD2是常氧条件下体内控制 HIF-1α循环的
关键限制酶 [19]。pVHL是一种肿瘤抑制因子，其突
变可以引起一种显性遗传的肿瘤综合征，常见发生
肿瘤有中枢神经系统和视网膜成血管细胞瘤、肾透
明细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤和附睾囊肿
等 [20]。在缺乏野生型 pVHL的细胞中，HIF-1α在
常氧条件下能够保持稳定且有活性，这导致了缺氧
诱导基因的过表达。在缺氧条件下，PHDs没有活性，
脯氨酸残基没有发生羟基化，pVHL不能结合，这
导致 HIF-1α的稳定及累积。这种对氧气的绝对需
要说明 PHDs是细胞内的氧传感器。
2.2.2　HIF-1α氧非依赖性的降解及稳定
氧依赖的 pVHL通路不是导致 HIF-1α降解的
唯一通路，还有一些蛋白可以影响 HIF-1α的稳定。
小泛素蛋白样修饰蛋白 (small ubiquitin-like
modifier, SUMO)是泛素样蛋白家族的一员，可共
价结合许多靶底物蛋白 ,并对其进行翻译后修饰，
该过程称为 SUMO化。起初发现，SUMO-1可以
使 HIF-1α发生 SUMO化，在常氧和缺氧情况下过
表达 SUMO-1，能增加 HIF-1α的稳定性及其转录
活性 [21]，其机制可能是由于 HIF-1α的 ΨKxE(Ψ代
表大的疏水性残基；x代表任意氨基酸 )序列中第
391位和 477位赖氨酸 (Lys391和 Lys477) 残基是
SUMO 化的修饰位点，SUMO 化可能与泛素化共同
竞争 HIF-1α的同一修饰位点：Lys391和 Lys477，
赵　琛，等：低氧诱导因子-1激活的调节第1期 43
阻碍 HIF-1α通过泛素化蛋白酶体系统的途径降解，
进而增加 HIF-1α的稳定性及转录活性 [22]。但是新
的证据表明，HIF-1α的 SUMO化能导致 HIF-1α降
解。缺氧时 SUMO化的 HIF-1α通过与 pVHL的 β
亚基结合，形成氧非依赖性的 HIF-1α-pVHL-E3连
接酶复合体，导致 HIF-1α泛素蛋白化及降解 [23](图
3通路 2)。当脯氨酸羟基化缺失时，pVHL也能通
过以上途径与 HIF-1α结合。因此，SUMO对 HIF-
1α的作用是有争议的，有待于进一步研究。
PI3K/Akt信号通路不仅参与 HIF-1α的合成，
也能通过不同的机制来调节 HIF-1α的降解。一种
机制是通过糖原合成酶激酶 3 (GSK3)来介导的。
GSK3由 α和 β两个亚基组成，有两种存在形式：
丝氨酸 -9 (Ser-9)磷酸化是其失活形式，酪氨酸 -216
(Tyr-216)磷酸化是其活性形式。活性的 GSK3能使
HIF-1α 上 551 位丝氨酸 (Ser551)、555 位苏氨酸
(Thr555)、589位丝氨酸 (Ser589)磷酸化，磷酸化
后HIF-1α发生泛素蛋白化并且降解 [24] (图3通路3)。
短暂的缺氧能激活 PI3K-Akt通路，后者能使 GSK3
以失活的 Ser-9磷酸化形式存在，从而阻止 HIF-1α
降解；而长期缺氧能抑制 PI3K/Akt通路，GSK3上
Ser-9磷酸化减少进而允许 GSK3以酪氨酸 -216
(Tyr-216)磷酸化的活性形式存在，后者诱导 HIF-
1α降解 [25]。另一种机制是通过叉头样转录因子
(fork-head box O4, FOXO4)来实现的。PI3K-Akt能
使 FOXO4磷酸化从而阻止其进入细胞核，而
FOXO4进入细胞核后可以诱导 HIF-1α泛素蛋白化
及降解 [26]。
此外，接头蛋白 RACK1 (receptor for activated
protein C kinase 1)和热休克蛋白 90(heat shock protein
90, HSP90)也可以通过类似 pVHL通路的方式来调
节 HIF-1α的稳定性。RACK1同源二聚化后可以与
HIF-1α的 PAS区域结合，然后募集 elongin C及 E3
连接酶复合体的其他成分，导致 HIF-1α泛素蛋白
化及降解 (图 3通路 4)。而 HSP90可以与 RACK1
竞争结合 HIF-1α的 PAS区域，阻止 HIF-1α的泛素
化降解 [27]。
总之，通过翻译后的降解对 HIF-1α蛋白质水
平的调节非常复杂，包括许多通路和调节因子，有
一些还没有完全证明，还需要更进一步的工作来为
这些通路提供一个清晰地思路。
2.3　HIF-1α的细胞核转运
一种蛋白在细胞核积累的程度依赖于其细胞核
输入和输出的相对比例 [28]。经典的 HIF-1α的细胞
图3　HIF-1α的降解
生命科学 第25卷44
核输入是通过细胞核输入蛋白 (importin)介导的。
Importin是一种 NLS的受体蛋白，有 α和 β两种亚
基组成，可与核蛋白上的 NLS结合，帮助核蛋白
进入细胞核。细胞质中的HIF-1α能通过其C端 -NLS
与 importin α/β结合进入细胞核，而 N端 -NLS则
无此功能 [29]。Chachami等 [30]发现除了经典的 C-NLS-
importinα/β通路外，importin 4和 7也可以介导 HIF-
1α的细胞核输入。它们可以直接与 HIF-1α结合，
促进其进入细胞核。两条通路的不同在于 importin
α/β可能是在内层核膜的周围释放 HIF-1α；而
importin 4和 7是在细胞核的里面释放 HIF-1α，即
importin 4和 7只有遇到 ARNT和 (或 )HRE结合
位点时才会释放 HIF-1α，这与一项研究结果相一致：
importin7是与 HIF-1α的 1~251 aa结合，而这部分
氨基酸包含 bHLH和 PAS区域，后两者介导 HIF-
1α的异二聚化及与靶基因结合 [30]。
HIF-1α的细胞核输出涉及到MAPK通路。起
先有学者发现 HIF-1α蛋白在 SDS-PAGE 胶上总是
出现相对分子质量比预期大小 104 kDa多 20 kDa
的弥散条带。随后发现，无论在常氧还是低氧条件
下，磷酸化都能改变 HIF-1α在胶上的迁移率，并
证实是 P42/P44 MAPK在起作用，它能在体内外磷
酸化 HIF-1α并增加其转录激活活性，而且不同细
胞具有不同的 P42/P44 MAPK活性基础水平，这与
磷酸化的 HIF-1α水平变化具有相关性。在大多数
文献报道中，MAPK 并不改变 HIF-1α蛋白表达、
稳定性及 DNA 结合活性，而是促进 HIF-1α的转录
活性。MAPK使 HIF-1α转录活性增加涉及到不同
机制，其中一种机制涉及到 HIF-1α 的细胞核输
出。HIF-1α细胞核输出的主要成分位于 HIF-1α C
端 -NES，它是一种不典型的疏水性的细胞核输出
因子 1(nuclear exporting factor 1, CRM1)-依赖的信
号。细胞核内的 HIF-1α可以通过其 NES与 CRM1
结合，使其从细胞核中输出；但是当 NES邻近的
641 (Ser641)和 (或 ) 643位丝氨酸 (Ser643)位点被
MAPK磷酸化时，NES就被掩盖起来，不能与
CRM1结合，从而使得磷酸化的 HIF-1α在细胞核
积累 [31](图 4)。
2.4　HIF-1α的异二聚化、转录激活及与其他蛋白
质相互作用
HIF-1α的稳定及细胞核移位对其功能的发挥
是必要的，但是仅仅有这些是不够的。磷酸化的
HIF-1α 必须与 HIF-1β 异二聚化形成 HIF-1，然
后通过其活性区域 N-TAD和 C-TAD与 P300/CBP
(CREB-binding protein)等辅激活因子结合形成活性
复合体，后者与靶基因上的 HRE结合，从而发挥
其转录激活活性。P300/CBP 有较强的组蛋白乙酰
化功能，能调节局部染色质的结构重塑及增加
DNA与其他调节因子的结合 [32]。
常氧条件下，低氧诱导因子 -1抑制因子 (factor
图4　HIF-1α的细胞核转运
赵　琛，等：低氧诱导因子-1激活的调节第1期 45
inhibiting HIF-1, FIH-1) 的 N 端能与 HIF-1α 的 ID
区域结合，而其 C端虽不能与 HIF-1α结合但具有
天冬酰胺羟化酶活性，能催化 C-TAD上的 803位
天冬酰胺 (Asn803)羟基化，这可以阻止 HIF-1α与
P300/CBP结合 [33]。缺氧能取消 Asn803羟基化，进
而允许 P300/CBP与 HIF-1α的 C-TAD有效结合，
激活靶基因的转录。
与 PHDs一样，FIH-1也是一个 2-酮戊二酸依
赖的，需要 O2 、Fe
2+及维生素 C作为辅助因子的双
加氧酶，但是它们对于维持活性的氧浓度需求是不
同的。在体外，PHDs对氧的米氏常数 (Km)是 FIH-1
的 3倍多。因此，在轻度缺氧条件下 (1%~5% O2)
PHDs即可灭活，而此时 FIH-1仍有活性。只有在严
重缺氧条件下，FIH-1才会被灭活 [34]。而且，PHDs
和 FIH-1引起的三个位点的羟基化 (Pro402、Pro564、
Asn803)对缺氧的敏感性也有显著不同，它们被缺
氧抑制的顺序是 Pro402 > Pro564 > Asn803[35]。
Li等 [36]发现，pVHL也能调节 FIH-1的活性，
且 FIH-1 能与 pVHL 的 β 区域 (63~155 aa) 结合。
在常氧条件下， HIF-1α C-TAD的 Asn803被 FIH-1
羟基化，而 pVHL与 FIH-1的结合能增强这种作用。
在适度缺氧条件下，PHDs失去活性，这使得 HIF-
1α积累。而且，FIH-pVHL复合体解聚，减弱了
FIH-1与 C-TAD的结合，从而部分激活了 C-TAD。
在严重缺氧条件下，FIH-1和 PHDs完全灭活，因
此 C-TAD被充分激活 [36]。这也使得我们推测当氧
浓度开始下降时，细胞首先表达一系列由 N-TAD
调控的基因；当氧浓度更低时，C-TAD调控的基因
才得以表达。
以往的研究认为，只有 C-TAD需要通过募集
转录辅激活因子 p300/CBP来发挥作用，但是 Ruas
等 [37]研究发现，N-TAD介导的转录活性也需要
CBP的参与。不同的是，C-TAD是与 CBP的 CH1
区域结合，而 N-TAD是与其 CH3区域结合。而且，
Sang 等 [38] 发现 MAPK 能增加 P300/CBP 募集到
HIF-1α上。可能是因为 P300和 CBP是 MAPK的
直接磷酸化底物，也可能是因为 MAPK能导致
P300/CBP-相互作用因子池的磷酸化。这两种磷酸
化都能对 P300/CBP和不同蛋白因子的亲和力产生
特定的影响，从而导致 P300/CBP在相互作用因子
的复合体中重新分配。特别是，因为MAPK信号
能刺激 P300/CBP的转录活性，磷酸化事件很可能
增加 P300/CBP和基本转录机制的相互作用。
除了 MAPK外，PI3K/Akt通路也能间接调节
HIF-1α与 p300/CBP的结合。PI3K/Akt能使 FOXO3a
(fork-head box O3a)磷酸化，从而诱导 14-3-3蛋白
的结合，阻止 FOXO3a进入细胞核。FOXO3a进入
细胞核后可以干扰 p300募集到 HIF-1α上，从而负
性调节其转录激活活性 [39]。
3　展望
HIF-1是维持细胞内氧平衡的关键调节因子，
在缺血诱导的血管生成、缺血后细胞代谢、肿瘤的
发生、炎症反应以及细胞自噬等方面都起着非常重
要的作用。因此，了解其调节过程可为许多疾病的
治疗提供靶点。但是还有很多 HIF-1的调节机制并
不完全清楚，有待于进一步的研究和探索。
[参　考　文　献]
[1] Pouysségur J, Dayan F, Mazure NM. Hypoxia signalling
in cancer and approaches to enforce tumour regression.
Nature, 2006, 25, 441(7092): 437-43
[2] Jiang BH, Liu LZ. Role of mTOR in anticancer drug
resistance: perspectives for improved drug treatment.
Drug Resis Updat, 2008, 11: 63-76
[3] Reiling JH, Sabatini DM. Stress and mTORture signaling.
Oncogene, 2006, 25: 6373-83
[4] Gu YZ, Moran SM, Hogenesch JB, et al. Molecular
characterization and chromosomal localization of a third
a-class hypoxia inducible factor subunit, HIF3α. Gene
Expr, 1998, 7: 205-13
[5] O’Loghlen A, González VM, PiÌeiro D, et al. Identification
and molecular characterization of Mnk1b, a splice variant
of human MAP kinase-interacting kinase Mnk1. Exp Cell
Res, 2004, 299(2): 343-55
[6] Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, et al. Hypoxia-
inducible factor determines sensitivity to inhibitors of
mTOR in kidney cancer. Nat Med, 2006, 12: 122-7
[7] Yee KM, Spivak-Kroizman TR, Powis G. HIF-1
regulation: not so easy come, easy go. Trends Biochem
Sci, 2008, 33: 526-34
[8] Zhou J, Callapina M, Goodall GJ, et al. Functional
integrity of nuclear factor kB, phosphatidylinositol
3’-kinase, and mitogen-activated protein kinase signaling
allows tumor necrosis factor α-evoked Bcl-2 expression to
provoke internal ribosome entry site-dependent translation
of hypoxia-inducible factor 1a. Cancer Res, 2004, 64:
9041-8
[9] Young RM, Wang SJ, Gordan JD, et al. Hypoxia-mediated
selective mRNA translation by an internal ribosome entry
site-independent mechanism. J Biol Chem, 2008, 283:
16309-19
[10] Galban S, Kuwano Y, Pullmann R Jr, et al. RNA-binding
proteins HuR and PTB promote the translation of hypoxia-
inducible factor 1α. Mol Cel Biol, 2008, 28: 93-107
生命科学 第25卷46
[11] Taguchi A, Yanagisawa K, Tanaka M, et al. Identification
of hypoxia-inducible factor-1α as a novel target for miR-
17-92 microRNA cluster. Cancer Res, 2008, 68: 5540-5
[12] Bruning U, Cerone L, Neufeld Z, et al. MicroRNA-155
promotes resolution of hypoxia-inducible factor 1α
activity during prolonged hypoxia. Mol Cell Biol, 2011,
31(19): 4087-96
[13] Yeligar S, Tsukamoto H, Kalra VK. Ethanol-induced
expression of ET-1 and ET-BR in liver sinusoidal
endothelial cells and human endothelial cells involves and
α hypoxia-inducible factor-1 microRNA-199. J Immunol,
2009, 183: 5232-43
[14] Cha ST, Chen PS, Johansson G, et al. MicroRNA-519c
suppresses hypoxia-inducible factor-1 α expression and
tumor angiogenesis. Cancer Res, 2010, 70: 2675-85
[15] Liu LZ, Li CY, Chen Q, et al . MiR-21 induced
angiogenesis through AKT and ERK activation and HIF-
1α expression. PLoS ONE, 2011, 6(4): 19139
[16] Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, et al. Targeting of HIF-
1α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by
O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 2001,
292(5516): 468-72
[17] Jeong JW, Bae MK, Ahn MY, et al. Regulation and
destabilization of HIF-1α by ARD1-mediated acetylation.
Cell, 2002, 111: 709-20
[18] Berra E, Benizri E, Ginouves A, et al. HIF prolyl-
hydroxylase 2 is the key oxygen sensor setting low steady-
state levels of HIF-1α in normoxia. EMBO J, 2003,
22(16): 4082-90
[19] Su Y, Loos M, Giese N, et al. Prolyl hydroxylase-2 (PHD2)
exerts tumor-suppressive activity in pancreatic cancer.
Cancer, 2012, 118(4): 960-72
[20] Ivan M, Kaelin WG Jr. The von Hippel–Lindau tumor
suppressor protein. Curr Opin Genet Dev, 2001, 11: 27-34
[21] Bae SH. Sumoylation increases HIF-1a stability and its
transcriptional activity. Biochem Biophys Res Commun,
2004, 324: 394-400
[22] Carbia-Nagashima A, Gerez J, Perez-Castro C, et al.
RSUME, a small RWD-containing protein, enhances
SUMO conjugation and stabilizes HIF-1α during hypoxia.
Cell, 2007, 131: 309-23
[23] Cheng J, Kang X, Zhang S, et al. SUMO-specific protease
1 is essential for stabilization of HIF1α during hypoxia.
Cell, 2007, 131: 584-95
[24] Flugel D, Goriach A, Michiels C, et al. Glycogen synthase
kinase 3 phosphorylates hypoxia-inducible factor 1α and
mediates its destabilization in a VHL-independent manner.
Mol Cell Biol, 2007, 27: 3253-65
[25] Mottet D, Dumont V, Deccache Y, et al. Regulation of
hypoxia-inducible factor-1α protein level during hypoxic
conditions by the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/
glycogen synthase kinase 3β pathway in HepG2 cells. J
Biol Chem, 2003, 278: 31277-85
[26] Tang TT, Lasky LA. The forkhead transcription factor
FOXO4 induces the down-regulation of hypoxia-inducible
factor 1α by a von Hippel-Lindau protein-independent
mechanism. J Biol Chem, 2003, 278: 30125-35
[27] Liu YV, Baek JH, Zhang H, et al. RACK1 competes with
HSP90 for binding to HIF-1α and is required for O2-
independent and HSP90 inhibitor-induced degradation of
HIF-1α. Mol Cell, 2007, 25: 207-17
[28] Pemberton LF, Paschal BM. Mechanisms of receptor-
mediated nuclear import and nuclear export. Traffic, 2005,
6: 187-98
[29] Depping R, Steinhoff A, Schindler SG, et al. Nuclear
translocation of hypoxia-inducible factors (HIFs):
Involvement of the classical importin α/β pathway.
Biochim Biophys Acta, 2008, 1783: 394-404
[30] Chachami G, Paraskevac E, Mingot JM, et al. Transport of
hypoxia-inducible factor HIF-1α into the nucleus involves
importins 4 and 7. Biochem Biophys Res Commun, 2009,
390: 235-40
[31] Mylonis I, Chachami G, Paraskeva E, et al. Atypical
CRM1-dependent nuclear export signal mediates
regulation of hypoxia-inducible factor-1α by MAPK. J
Biol Chem, 2008, 283(41): 27620-7
[32] Bannister AJ, Kouzarides T. The CBP co-activated is a
histone acetyltransferase. Nature, 1996, 384: 641-3
[33] Sang NL, Fang J, Srinivas V, et al. Carboxyl-terminal
transactivation activity of hypoxia-inducible factor 1α is
governed by a von hippel-lindau protein-independent,
hydroxylation-regulated association with p300/CBP. Mol
Cell Biol, 2002, 22(9): 2984-92
[34] Koivunen E, Hirsila MJ, Gunzler V, et al. Catalytic
properties of the asparaginyl hydroxylase (FIH) in the
oxygen sensing pathway are distinct from those of its
prolyl4-hydroxylases.J Biol Chem, 2004, 279(11): 9899-
904
[35] Tian YM, Yeoh KK, Lee MK, et al. Differential sensitivity
of hypoxia inducible facto hydroxylation sites to hypoxia
and hydroxylase inhibitors. J Biol Chem, 2011, 286(15):
13041-51
[36] Li SH, Chun YS, Lim JH, et al. von Hippel-Lindau protein
adjusts oxygen sensing of the FIH asparaginyl
hydroxylase. Int J Biochem Cell Biol, 2011, 43: 795-804
[37] Ruas JL, Berchner-Pfannschmidt U, Malik S, et al.
Complex regulation of the transactivation function of
hypoxia-inducible factor-1 by direct interaction with two
distinct domains of the CREB-binding protein/p300. J
Biol Chem, 2010, 285(4): 2601-9
[38] Sang NL, Stiehl DP, Bohensky J, et al. MAPK signaling
up-regulates the activity of hypoxia-inducible factors by
its effects on p300. J Biol Chem, 2003, 278(16): 14013-9
[39] Emerling BM, Weinberh F, Liu JL, et al. PTEN regulates
p300-dependent hypoxia-inducible factor 1 transcriptional
activity through Forkhead transcription factor 3 (FOXO3a).
Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105: 2622-7