全 文 ：第27卷 第4期
2015年4月
Vol. 27, No. 4
Apr., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)04-0453-09
DOI: 10.13376/j.cbls/2015059
收稿日期：2014-08-23； 修回日期：2014-12-04
基金项目：国家自然科学基金项目(31171259, 31271-
364)；国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2013CB945200)；教育部科学技术研究项目(v201308)
*通信作者：E-mail: zhaoyue@mail.cmu.edu.cn
雄激素受体及其辅调节因子在肥胖
及胰岛素抵抗中作用的研究进展
贺小威，韩丽炘，赵　越*
(中国医科大学教育部医学细胞生物学重点实验室，卫生部细胞生物学重点实验室，染色质生物学研究室，沈阳 110001)
摘　要：雄激素受体 (androgen receptor, AR)是核受体超家族的成员，主要通过与配体 (雄激素 )结合的方
式发挥其生物学功能。AR在调节男性精子生成和发育，维持男性第二性征等方面起重要作用。此外，AR
在前列腺癌、肝癌等疾病的发生发展中起重要作用。更有趣的是，近来研究发现，AR及其介导的靶基因
转录在抵抗肥胖，抑制机体产生胰岛素抵抗中也发挥着不可忽视的作用。AR的辅助调节因子参与调控 AR
介导的基因转录，通过不同的分子机制影响着 AR的活性，并且影响机体能量代谢活动。现就 AR结构与
功能、AR的辅助调节因子的作用机制及其对脂代谢、胰岛素抵抗等影响进行综述。
关键词：雄激素受体；辅助调节因子；胰岛素抵抗；肥胖；糖尿病
中图分类号：Q579.1；R587.1；R589　　 文献标志码：A
Current study of the roles of androgen receptor and its co-factors in obesity
and insulin resistance
HE Xiao-Wei, HAN Li-Xin, ZHAO Yue*
(The Laboratory of Chromatin Biology, Department of Medical Cell Biology of Ministry of Education, Department of Cell
Biology, Key Laboratory of Public Health Ministry of China, China Medical University, Shenyang 110001, China)
Abstract: Androgen receptor (AR) is a member of nuclear receptor superfamily, and mainly exerts its biological
function in a ligand-dependent manner. AR plays an important role in regulating the male sperm production and
development, maintaining male secondary sex characteristics, and so on. Furthermore, AR is implicated in the
progression of prostate cancer, liver cancer, and other diseases. More interestingly, recent studies have found that
AR and its target gene play important roles which cannot be ignored on mediating against obesity, inhibiting the
bodys resistance to insulin. Cofactors of AR are capable to regulate the transcription of genes, which are mediated
by AR, affect the activity of AR by the different molecular mechanisms, and affect the bodys metabolic activity. We
reveiw the structure and the function of AR, the mechanism of cofactor action and its effects on the lipid
metabolism, insulin resistance and so on.
Key words: androgen receptor; co-factors; insulin resistance; obesity; diabetes
随着人们生活水平的提高以及生活方式的改
变，糖尿病逐渐成为当今社会最为常见的疾病之一。
仅我国，近年来糖尿病患者人数就已激增至 1.14亿，
且糖尿病发病年龄越来越早，发病情况越来越重。
然而，目前还没有特别有效的治疗方法。根据病因
及生理学特征，糖尿病可分为 1型糖尿病和 2型糖
尿病。其中 90%左右的糖尿病患者是 2型糖尿病。
而研究发现，2型糖尿病发病又主要与胰岛素抵抗
以及肥胖有关。血浆中脂联素水平和 PPAR家族蛋
生命科学 第27卷454
白的调控在机体肥胖和胰岛素抵抗中扮演重要角
色。有意思的是，近来越来越多的实验证明，AR
以及其辅助调节因子在调控机体脂生成和胰岛素敏
感性方面也发挥着重要作用。雄激素与 AR结合促
进靶基因转录，从而生成降低脂生成、促进机体能
量消耗的物质，并通过调节脂联素水平和调节
PPAR活性来加强机体对胰岛素的敏感性等。而辅
助调节因子则通过调节 AR活性及其靶基因的转录
活性来间接控制机体代谢活动。因此，针对 AR及
其辅助调节因子的治疗方式无疑将成为 2型糖尿病
治疗方法中的新亮点。
1　AR的特性及其功能
1.1　AR的蛋白结构(图1)
雄激素受体 (AR)属于核受体超家族中的类固
醇受体。与其他核受体超家族成员一样，AR一般
由 4个结构域组成：N端转录激活区 (N-terminal
domain, NTD)、DNA 结合区 (DNA-binding domain,
DBD)、铰链区和配体结合区 (ligand-binding domain,
LBD)。编码 AR的基因包含 8个外显子，这 8个外
显子被内含子间隔成不同长度 (0.7~2.6 kb)的片段，
它们编码的由 919个氨基酸残基组成的蛋白质具有
多个功能域。外显子 1编码 NTD，第 2和第 3外显
子编码 DBD，外显子 4到 8编码铰链区和 LBD。
这 3个结构域构成了受体的功能域，高度保守的
DBD通过 NTD和 LBD的激活功能来控制受 AR调
节的启动子和增强子的活性，从而刺激这些基因的
转录。目前关于 AR的总体结构方面的研究还不是
很透彻，只有 DBD和 LBD的结构研究得相对深入，
同时DBD和 LBD也是AR发挥其作用的关键部位。
其中，NTD占 AR超过一半的总长度，它主要由多
聚谷氨酰胺和多聚甘氨酸组成。DBD是一个富含
半胱氨酸且高度保守的的结构域，每个 DBD单体
的核心都是由两个锌指结构组成，而每个锌指结构
则是由 4个半胱氨酸残基和锌原子构成。LBD的三
维结构可分为 3层，主要是由 11个 α螺旋和 4个
短 β链形成的 2个反向平行的 β折叠结构。H1和
H3螺旋形成第一层的 α螺旋。AR不像其他的核受
体一样含有 H2，H2由长的弹性接头替代。中层由
H4、H5、H8、H9和第一个 β折叠构成。第三层由
H10和 H11形成。
AR是一种胞内蛋白质，在胞浆中与热休克蛋
白 (Hsp)结合，处于沉默状态。当 AR以高亲和性和
低能量消耗的方式结合活化的雄激素二氢睾酮 (DHT,
dihydrotestosterone)形成受体复合物后，与热休克蛋
白解离，接着发生磷酸化，再形成二聚体与靶基因
的 DNA序列结合，激活特定的 DNA序列，从而调
节细胞内雄激素特异反应基因的表达 (图 2)。
AR的转录功能也可以由核受体辅助激活因子
来激活，它们和次级辅因子相互作用催化染色质组
蛋白乙酰化和甲基化，改变和修饰染色质的结构，
从而有利于 RNA聚合酶 II复合物与启动子结合，
图1 AR的蛋白结构
贺小威，等：雄激素受体及其 辅调节因子在肥胖及胰岛素抵抗中作用的研究进展第4期 455
激活相关基因的转录，生成相关蛋白质，调节细胞
相关功能。AR中存在两个转录激活功能区：NTD
区的配体非依赖的激活功能区和 LBD区的配体依
赖的激活功能区 [1]。
1.2　AR与肥胖以及胰岛素抵抗之间的关系(图3)
雄激素受体通过与雄激素结合来促进人体肌
肉、组织成分的生长发育。这主要与生长因子的生
成，以及机体对 β-连环蛋白的敏感度有关，还可
以通过促进小窝蛋白 1和胰岛素信号分子的表达来
提高机体对胰岛素的敏感性。另外，切除睾丸的小
鼠表现出随意运动减少的症状，并有明显的肥胖症
状，推测雄激素有促进机体随意运动和能量消耗，
从而减少肥胖的功能 [2]。AR可直接调控机体对胰
岛素的敏感度。Yu等 [3]研究表明，神经细胞内的
雄激素受体通过抑制下丘脑 NF-κB介导的 PTP1B
(protein tyrosine phosphatase 1B) 的表达来调节机体
对胰岛素的敏感性。同时，研究发现，改变控制雄
激素受体表达基因的 CAG重复长多态序列也影响
了机体对胰岛素敏感性。在对雄激素受体缺乏的小
鼠研究中发现，该种小鼠患有胰岛素抵抗和高脂联
素血症等多种疾病的几率明显上升 [4]。在小鼠雄激
素受体 DNA启动子甲基化的实验中发现，食物诱
导小鼠产生胰岛素抵抗 [5]。有实验证明，雄激素受
体通过与雄激素结合，可明显降低血浆中脂联素蛋
白 (胰岛素敏感的脂细胞衍生蛋白 )的浓度，从而
提高机体对胰岛素的敏感度 [6]。同时，也有科学研
究证明，AR是机体调节脂平衡的重要靶点 [7]，AR
减少机体对脂肪的利用，但不影响脂质的合成。在
对 ARKO (androgen receptor knockout)小鼠的实验中
发现，小鼠伴发有骨质疏松和肥胖症状 [8]。ARKO
小鼠体内的脂细胞生成增加，减少对脂肪的燃烧与
利用，也减少了对解偶联蛋白 1 (uncouple protein 1,
UCP1)的转录，同时小鼠体内的脂联素水平上升。
实验证明，AR缺乏的小鼠肝性皮脂腺病和胰岛素
抵抗疾病的发病机率上升 [9]。
AR可通过影响肥胖来调控机体对胰岛素的敏
感度。有实验证据表明，AR能促进瘦素诱导因子
的作用，并增强瘦素基因的转录活性。据研究发现，
肥胖与机体的慢性炎症有关，而慢性炎症在胰岛素
抵抗的进程中起重要作用。因此，特殊的抗炎治疗
有助于治疗肥胖引发的 2型糖尿病，其机制是：在
人体胰岛 B细胞中存在促炎脂质激酶 PI3K (phos-
phatidylinositol 3-kinases)，它是中枢促炎信号的传
导器。在肥胖引发的慢性炎症中，细胞内 PI3K的
水平上升。PI3Kγ在其脂激酶的作用下参与调节肥
胖诱导的慢性炎症以及胰岛素抵抗。还有实验证明，
图2 AR介导的靶基因转录
生命科学 第27卷456
PI3Kγ在非造血细胞中促进机体能量向脂生成的方向
转移 [10]。另外，有研究发现，炎症因子 TNF-α影响
胰岛素受体基因和 GLUT4、脂联素以及 PPARγ的表
达，从而影响机体对胰岛素的敏感度。然而，炎症
因子 IL-6可阻断胰岛素受体底物 (insulin receptor
substrate, IRS)介导的胰岛素信号转导，机体内缓慢
上升的 IL-6可使机体内导致胰岛素抵抗的糖浓度
上调，使机体胰岛素的敏感度上升。这与 IL-10、
MCP-1等其他炎症因子的效果相反。另外，巨噬细
胞通过消除 IKK-β (inhibitor k kinase β) 来阻断炎症因
子 NF-κB (nuclear factor-κB) 的信号传递，从而减弱由
肥胖引发的慢性炎症导致的胰岛素抵抗 [11]。
2　AR的辅助调节因子与肥胖、胰岛素抵抗之
间的关系
2.1　辅助调节因子JHDM2A (图4)
JHDM2A (jmjc domain-containing histone deme-
thylase 2A) 是组蛋白去甲基化酶中的一种，是 AR
的转录共激活因子。JHDM2A主要在男性生殖细胞
中表达，在男性生殖细胞减速分裂后期其转录水平
达到最高峰。同时，实验表明，JHDM2A通过与
AR结合，在 Fe和 α-酮戊二酸存在的条件下介导
组蛋白 H3K9的去甲基化来促进 AR介导的靶基因
转录水平 [12]。JHDM2A与 AR结合，不仅可以募集
并促进 PSA和 NKX3.1增强子区域组蛋白 H3K9的
去甲基化，促进 AR介导的靶基因的转录，而且
JHDM2A还激活 Trp1和 Prm1基因的核心启动子，
诱导基因的转录，从而加快机体的能量代谢 [13]。通
过使用 siRNA介导的基因敲除技术，发现 JHDM2A
对于AR介导的多种靶基因的转录是不可或缺的 [14]。
还有实验证实，通过 cAMP/PKA/CREB通路上调去
甲基化酶 JHDM2A后，使得与胰岛素抵抗和肥胖
有关的基因 Slc2A4、 Apoc1、HDC 等高表达，导致
抗脂生成因子 Nr2f2和 Gata2的生成增多，从而使
脂肪细胞体积减小。JHDM2A的缺失将导致骨骼肌
运动时的脂肪的能量支出降低 (更少量的脂肪用于
能量消耗 )以及促进褐色脂肪组织生成的基因表达
增加 [15]。而对于敲除 JHDM2A的小鼠，其体内因
β肾上腺素刺激而产生甘油的过程以及褐色脂肪的
氧化过程发生紊乱，表现为肥胖、高脂血症和胰岛
素抵抗 [16]，并伴发高甘油三酯血症、高胆固醇血症、
高胰岛素血症、高脂联素血症等。
2.2　辅助调节因子 LSD1 (图5)
LSD1 (lysine-specific demethylase 1)是一种组
蛋白去甲基化酶，属于胺氧化酶家族成员，是 AR
的共激活因子 [17]。实验表明，LSD1通过与 AR结
合形成蛋白质复合物，并且 LSD1与 AR结合于
AR的靶基因启动子区域，使组蛋白 H3K9第一甲
基和第二甲基去甲基化，从而促进 AR介导的相关
基因的转录 [18]。实验证实，白色脂肪组织中的
LSD1水平上升将使得脂肪细胞内的线粒体活性增
加。通过对转基因小鼠的基因组和转录组分析发现，
LSD1与核呼吸因子协同刺激有关氧化磷酸化的基
因的表达。高水平的 LSD1促进白色脂肪自主形成
以岛样分布的、代谢活跃的、褐色脂肪样的新型脂
肪细胞。而且，在高脂饮食的条件下，与正常小鼠
相比，高 LSD1水平的小鼠体重上升幅度明显降
低 [19]。另外实验证明，Pargyline是 LSD1抑制物，
可明显抑制 LSD1活性以及 LSD1介导的 AR依赖
的基因的转录。由此可见，Pargyline可能是调节
AR功能以及治疗 AR有关疾病，如前列腺癌、肥胖、
胰岛素抵抗等疾病的新突破点。
2.3　辅助调节因子TRAP (图6)
TRAP (thyroid hormone receptor-associated proteins)
图3 AR与肥胖以及胰岛素抵抗之间的关系
贺小威，等：雄激素受体及其 辅调节因子在肥胖及胰岛素抵抗中作用的研究进展第4期 457
即甲状腺激素受体相关蛋白，是一种转录辅助激活
受体。临床用药证明，TRAP可以促进脂肪细胞生成，
有效改善癌症患者消瘦的病况。同时有研究显示，
TRAP与纤维细胞分化为脂肪细胞有关。TRAP主
要通过 TRAP220来与多种核受体结合。TRAP220
与 TRAP的复合体可以激活 PPARγ2 (peroxisome
proliferator-activation receptor)，有实验表明，在试
管中，TRAP可直接作为 PPARγ2的选择性转录辅
助激活因子。TRAP依赖的 TRAP220亚基与 PPARγ
结合，促进 PPARγ2刺激脂生成和其靶基因的表达。
同时，TRAP220也可以作为 PPARγ2的辅助转录因
子，直接加强 PPARγ2的转录活动 [20]。 PPAR家族
是核激素受体家族中的配体激活受体，有 3种亚型，
属于配体诱导型核受体。有意思的是，PPAR不仅
与众所周知的前列腺癌的发病有关，同时还有调节
机体代谢活动的作用。PPARs与配体结合活化后，
激活靶基因 CPT1，调节长链脂酰基到线粒体的转
运活动。PPAR也参与乙酰辅酶 A (Acyl-CoA)的 β
图4 辅助调节因子JHDM2在人体代谢活动中的作用
图5 辅助调节因子LSD1在人体代谢活动中的作用
生命科学 第27卷458
氧化、HMG-CoA的合成、β氧化的过氧化物酶和
线粒体的细胞色素 P450、FA-W羟化酶的生成调
控 [21]。这些机制都直接影响了机体的能量代谢活动。
有研究证明 PPARγ可调控脂肪细胞的分化和增殖，
从而影响机体的脂肪生成，也可以通过加强线粒体
的 TAG循环加快脂肪氧化来排除组织细胞的胞内
脂。同时，实验证明，PPARα的激活剂可有效治疗
由非酯化 FA (folic acid)引发的胰岛素敏感组织 (肝
和骨骼肌等 )的胰岛素抵抗 [22]。脂联素是调节机体
对胰岛素敏感度的重要蛋白质之一 [23]。PPARγ是
不同器官介导脂联素作用的受体后因子，PPARγ与
RXR (retinoid X receptor)形成的异质二聚体可与
PPRE直接结合，增加脂联素启动子在脂肪细胞内
的活性 [24]。
2.4　辅助调节因子SIRT1 (图7)
SIRT1 (silent information regulator 1)是一种哺
乳动物特有的 NAD+依赖的属于三级组蛋白去乙酰
化酶家族的去乙酰化蛋白酶，具有抗衰老的作用 [25]。
SIRT1的去乙酰化作用是雄激素发挥生长抑制和转
录抑制作用时所必需的。PSA (prostate-specific antigen)
启动子的组蛋白 H3是 SIRT1潜在的结合靶点。它
与 SIRT1结合成为 AR的辅助抑制因子。去乙酰化
的 SIRT1 和 NAD同时存在的情况下可抑制配体诱
导的 AR的乙酰化以及 AR的转录活性。实验证明，
SIRT1的拮抗剂可诱导内源性 AR和 DHT (dihydro-
图6 辅助调节因子TRAP在人体代谢活动中的作用
testosterone)介导的 AR表达。同时，SIRT1抑制
AR N和 C末端的共激活交互作用以及通过 P300
乙酰化而诱导的 AR分子内部的交互作用 [26]。
SIRT1可以通过和 UCP2 (uncoupling protein 2) 的基
因启动子结合，抑制 UCP2的表达，从而抑制胰岛
素的分泌，调节机体的糖脂代谢 [27]。另外，SIRT1
能使细胞核内的 FOXO1去乙酰化，促进 FOXO1
依赖的肝脏糖异生 [28]。SIRT1还可以通过与 PCG-
1α (poly comb group) 和 PPARγ相互作用来抑制糖酵
解相关基因的表达，促进糖异生相关基因的表达。
2.5　辅助调节因子SMRT (图8)
SMRT (silencing mediator for retinoid and thyroid
hormone receptor)即核受体辅助抑制因子，通过抑
制 AR活性来抑制 AR对机体代谢的调节作用。同
时，它具有改变脂肪生成潜能的作用。在研究
SMRTMRID (mice receptor-interacting domains)小鼠的
实验中，由于 SMRT的 RID扰乱了核受体亚基间
的相互作用，小鼠表现出呼吸抑制、胰岛素抵抗和
肥胖。在 SMRTMRID小鼠体内衍生的 MEFs (mouse
embryonic fibroblasts)在加大脂肪储存容积和加快脂
细胞生成方面有巨大作用。SMRT-RID依赖的抑制
性调节系统是调节脂生成调定点的关键。它与糖代
谢，甚至整个代谢系统有关。同时，SMRTMRID小
鼠体内的脂联素局部代偿性升高，但脂联素总体水
平降低，代偿性升高的脂联素导致的胰岛素敏感度
贺小威，等：雄激素受体及其 辅调节因子在肥胖及胰岛素抵抗中作用的研究进展第4期 459
图7 辅助调节因子SIRT1在人体代谢活动中的作用
提高不足以抵消由于总体葡萄糖耐受和肥胖导致的
胰岛素抵抗 [29]。另有实验表明，SMRTMRID小鼠不
仅表现出胰岛素不敏感，同时也使得机体对 TZD
(thiazolidinediones)和AICAR (amino imidazole-4-carboxy
amide RNA nucleotides)的降糖作用反应迟钝。小鼠
机体内血清胆固醇和甘油三酯含量上升，瘦素水平
上升。小鼠肝脏脂肪异常蓄积影响肝功能，降低了
肝细胞线粒体功能和机体的产热功能。在 SMRTMRID
小鼠体内，PPARγ、ERR、PGC-1α及其下游的关
于产热、线粒体供能以及脂肪氧化的靶基因的表达
都受到抑制。相反地，抑制PCG-1α的DNMT3b (DNA
tansmethylase 3b) 表达上升。由于 PCG-1α的表达受
抑制，使得机体线粒体氧化供能受到抑制，肥胖的
炎症基因表达上升，诱发胰岛素抵抗。在 SMRTMRID
图8 辅助调节因子SMRT在人体代谢活动中的作用
生命科学 第27卷460
小鼠细胞中，SMRT是 TR和 PPARγ配体信号的基
因拮抗剂，PPARγ的靶基因 aP2和 CD36在脂肪细
胞中的表达明显受抑制，从而导致脂肪细胞分化增
加，肥胖由此而发生 [30]。
3　展望
AR及其辅助调节因子、肥胖、胰岛素抵抗这
几者之间存在复杂的调控机制。大量研究和实验证
明，AR 及其多个辅助调节因子在维持机体代谢平
衡的过程中发挥重要的作用。雄激素和 AR结合可
以调控机体代谢，这些辅助因子能够参与调控 AR
介导的基因转录功能；另一方面，通过基因敲除技
术发现这些辅助因子和机体代谢有关系。然而，这
些辅助因子具体是怎么通过 AR来调控机体代谢活
动的机制还不甚清楚。因此，推测这些辅助因子也
可能通过调控 AR的活性从而起到调控机体代谢的
作用。以 AR为重要的出发点，越来越多的研究结
果提示，AR是影响机体肥胖和胰岛素抵抗的因素
之一。然而，目前对有关 AR调节机体代谢平衡的
研究还不够全面和深入，对于 AR调节机体脂代谢
的各种途径及其机制研究也不够细致，对于机体胰
岛素抵抗与肥胖和AR之间的关系研究仍有待开展。
相信随着这几方面研究的深入，对于 2型糖尿病及
肥胖等代谢异常疾病的治疗将会有更多的突破。治
疗方式和切入点将会越来越多样化，治疗靶点会越
来越精细，从器官到组织，从组织到细胞，甚至从
细胞到染色体、基因，愈来愈深入。
[参　考　文　献]
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