全 文 ：第26卷 第11期
2014年11月
Vol. 26, No. 11
Nov., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)11-1207-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2014171
收稿日期：2014-06-25； 修回日期：2014-07-25
基金项目：国家自然科学基金项目(81372385)；国家
高技术发展计划项目(2012AA02A503, 2012AA020206)
*通信作者：E-mail：xuyang@cicams.ac.cn
Survivin小分子抑制剂的研究进展
赵　楠，赵晓航，许　杨*
(中国医学科学院肿瘤研究所，分子肿瘤学国家重点实验室，北京 100021)
摘　要：Survivin是凋亡抑制蛋白家族的一员，在抑制细胞凋亡、调控细胞周期、参与血管形成等方面发
挥重要的生物学功能。Survivin在多种肿瘤组织中过量表达，与肿瘤不良预后和耐药性密切相关。Survivin
作为一种潜在的肿瘤治疗靶点，其小分子抑制剂用于肿瘤治疗的研究为人们所关注。概述了 Survivin的结构、
功能及其在肿瘤组织中的特异性表达，综述了目前靶向 Survivin的小分子抑制剂的研究进展。
关键词：Survivin；抑制剂；肿瘤
中图分类号：Q512；R730.5；R979.1 文献标志码：A
Advance in small-molecule inhibitors of Survivin
ZHAO Nan, ZHAO Xiao-Hang, XU Yang*
(State Key Laboratory of Molecular Oncology, Cancer Institute, Chinese Academy of Medical Sciences,
Beijing 100021, China)
Abstract: Survivin is a member of inhibitor of apoptosis protein (IAP) family. It plays a critical biological role in
many aspects including inhibiting apoptosis, regulating cell cycle and angiogenesis. Overexpression of Survivin
exists in a variety of tumors, which is associated with the poor prognosis and drug resistance. As a potential target
for cancer treatment, the small-molecule inhibitors of Survivin is becoming the hot point. This review provides a
brief overview about Survivin structure, function, distribution in tumor, and a summary of the current progress of
small-molecule inhibitors targeting Survivin.
Key words: Survivin; inhibitor; tumor
程序性细胞死亡 (programmed cell death, PCD)，
是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的
程序，主动结束其生命的过程。大多数程序性细胞
死亡呈现细胞凋亡的形态学特征 [1]。细胞凋亡在胚
胎发育和维持机体稳态的过程中发挥重要作用，正
常机体受促凋亡分子和抗凋亡分子的调节作用而维
持正常功能 [2]，抑制细胞凋亡的因素可引发包括癌
症在内的多种疾病。凋亡抑制蛋白 (inhibitor of
apoptosis proteins, IAPs)是细胞凋亡的主要调节蛋
白，作为 Caspases的内源性抑制物，它能通过竞争
结合活化的 Caspases片段，抑制 Caspase酶活性，
进而抑制细胞凋亡。迄今为止，人体内发现的 IAPs
有 8个家族蛋白 [3]，其中 Survivin是 IAPs家族中
结构最简单的成员，具有复杂的生物学功能。研究
显示，Survivin可抑制多种内源和外源凋亡相关因
子，如 Caspase3、Caspase7和 P53等，阻止细胞
凋亡的进程 [4]。Survivin在多种肿瘤中普遍存在，
多与不良预后和多种耐药性相关。因此，抑制
Survivin成为治疗癌症和克服肿瘤细胞耐药性的新
策略。目前，对 Survivin抑制剂的研究及新型抗肿
瘤药物开发成为研究热点，本文主要综述 Survivin
的结构功能、在肿瘤组织中的特异性分布与表达及
目前 Survivin小分子抑制剂的研究进展。
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1　Survivn的结构与功能
Survivin由 142个氨基酸组成，相对分子质量
为 16.5 × 103，属于凋亡抑制蛋白家族的一员 [4]，
该家族包含 8个成员，包括 NAIP、cIAP1、cIAP2、
XIAP、Livin (ML-IAP)、Apollon (BRUCE)、ILP2
和 Survivin。Survivin基因全长 15 kb，定位于人类
染色体 17q25，由 3个内含子和 4个外显子组成，
其 mRNA 全长 1 916 nt，ORF 长 429 bp。Survivin
由一个杆状病毒重复序列 (baculovirus inhibitior of
apoptosis protein repeat, BIR)结构域和一个C端的 α-
螺旋模体组成。BIR结构域是 IAPs家族的标志，
由 70~80个氨基酸残基组成 [5]，含有一段结合锌
原子的由半胱氨酸和组氨酸组成的保守序列
(CX2CX6WX3DX5HX6C, X代表任意氨基酸 )[6]。
Survivin蛋白只包含一个 BIR结构，由第 15~87位
氨基酸残基组成，形成 3个反平行 β折叠和 4个 α
螺旋的空间结构。BIR结构域主要介导二聚体的形
成，与 Caspase等蛋白之间相互作用，发挥抗凋亡
的功能。Survivin前体 mRNA分子成熟结构包含 4
个主要功能区域和 3个隐含外显子，如图 1所示，
通过不同的选择性剪接形成 5种剪接异构体，编码
5种不同的蛋白质，分别为 Survivin、Survivin2B、
Survivin3B、Survivin∆Ex3 和 Survivin2α。野生型
Survivin基因包含 4个外显子；Survivin2B包含 4
个外显子，还包含内含子 2B的 69 bp片段，作为
隐含外显子；Survivin∆Ex3序列中缺少外显子 3；
Survivin3B除含有 4个外显子外，还包含内含子 3B
的 165 bp序列的隐含外显子；Survivin2α仅含有外
显子 l和 2。不同 mRNA 分别编码产生含 142、
165、120、137 和 74 个氨基酸的 Sunrivin 蛋白。
Survivin和 Survivin3B具有功能完整的 BIR结构域，
Survivin∆Ex3和 Survivin2α中 BIR结构域被截短，
Survivin2B中 BIR被内含子打断，上述剪接体参与
抗凋亡活性 [7] 。
现有研究认为，Survivin可通过 Caspase依赖
途径和非 Caspase依赖途径抑制细胞凋亡。Caspase
依赖途径认为 Survivin通过直接或间接与 Caspase
作用抑制细胞凋亡。Survivin与磷酸化的 XIAP相
互作用，抑制 XIAP经泛素化降解，该复合物竞争
结合活化的 Caspase3 和 Caspase9 而抑制细胞凋
亡进程。Li 等 [8] 使用免疫沉淀的方法验证了
Survivin与 Caspase3和 Caspase7存在相互作用。同
时，Barrett等 [9]发现 Thr34磷酸化的 Survivin可增
强肿瘤细胞抗凋亡能力。非 Caspase依赖途径认为
Survivin与线粒体中促凋亡因子 Smac (second mito-
chondria-derived activator of caspases)相互作用，抑
制细胞凋亡。Smac存在于线粒体中，当凋亡因素
刺激时，Smac释放到细胞质中，与 XIAP、cIAP1
和 cIAP2的 BIR结构域竞争结合，从而消除 IAPs
对 Caspase的抑制作用 [10]。
Survivin蛋白具有细胞周期依赖性，其在 G1
期表达最低，S期含量上调，在 G2/M 期达最大值，
提示 Survivin在细胞分裂中发挥了一定的作用 (图
2)。核定位的 Survivin与 Aurora B kinase、 INCENP
和 Borealin 共同形成 CPC (chromosomal passenger
complex, 染色体通道蛋白复合体 )，在有丝分裂中，
定位于染色体的着丝粒和中心纺锤体上，促进姐妹
染色单体的分离并在分裂后期维持微管的稳定性，
维持和促进了细胞的增殖 [11]。Survivin还参与 DNA
图1　五种Survivin异构体蛋白简图
赵　楠，等：Survivin小分子抑制剂的研究进展第11期 1209
损伤修复机制。Jiang等 [12]发现核定位的 Survivin
可能通过上调 DNA损伤传感器 Ku70来增强 DNA
的修复能力。Capalbo等 [13]研究发现射线刺激后，
Survivin可以与 Ku70、γH2AX形成复合物，胶质母
细胞瘤经过电离辐射后也存在 Survivin、DNA-PKCs
(DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基 )和 γH2AX的共
定位，提示 Survivin参与 DNA损伤修复的过程 [14]。
2　Survivn在恶性肿瘤组织中的表达
Sunrivin的表达具有高度特异性，在胚胎组织
中高表达，在成年组织中几乎检测不到，但是在多
种肿瘤，如胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、
食管癌、膀胱癌、子宫癌、黑色素瘤等中均有表达。
Li等 [15]使用免疫组化检测 50例食管癌患者中
Survivin的表达，结果显示 Survivin表达异常率达
68%。Hernandez等 [16]利用基因芯片技术评价 168
例原位结直肠癌组织样本，显示 Survivin mRNA在
肿瘤组织中的含量增多至 1.8倍以上；免疫组织化
学染色检测 86 例结肠腺癌的组织芯片发现，
Survivin含量与肿瘤去分化程度正相关。Pannone
等 [17]使用免疫组化检测 56例甲状腺癌的组织中
Survivin的表达情况，显示 Survivin在甲状腺癌中
高表达并且核定位的 Survivin表达量可能与甲状腺
癌的去分化相关。在骨肉瘤中通过 AMPK 和
NF-κB通路引起 Survivin过表达与紫杉醇抗药性相
关，在胃癌、卵巢上皮癌、肝癌中高表达 Survivin
可降低肿瘤对顺铂和多比柔星等化疗药物的敏感
性，慢性粒细胞性白血病和多发性骨髓瘤中高表达
Survivin影响放化疗敏感性 [18-21]。综上所述，过度
表达 Survivin与肿瘤恶性程度和多种化疗药物耐药
性相关，因此，抑制 Survivin的表达有望成为克服
肿瘤耐药性的新靶点。目前，对于 Survivin抑制剂
的研究开发引起人们的广泛关注，已发现许多不同
结构类型的 Survivin小分子抑制剂。
3　Survivin小分子抑制剂
Survivin小分子抑制剂可划分为 3类，即反义
寡核苷酸序列、小分子化合物抑制剂和其他种类，
表 1概况了目前所研究的主要的 Survivin抑制剂。
3.1　反义寡核苷酸抑制剂
反义寡核苷酸 (ASO)通常是由 13~20个短的
DNA或是 RNA单链组成，进入细胞后，与靶基因
的 mRNA结合通过激活 RNA酶 H引起 mRNA的
降解或是直接抑制mRNA翻译，抑制蛋白质表达 [22]。
最早研究的 4003是由 20个聚硫代磷酸合成的
Survivin反义寡核苷酸，针对的靶点是 Survivin
mRNA 232~251段序列。将脂质体与 4003转染至
肺癌细胞中，采用实时定量 PCR检测 Survivin
mRNA的表达，结果显示 mRNA下降了 70%，同
时肺癌细胞对依托泊苷的敏感性增强。当转染至肝
癌细胞中，Survivin蛋白和 mRNA均下降了 80%。
研究显示，4003亦可诱导细胞 Caspase3的活化、
核凝集和 DNA断裂，最终导致细胞凋亡 [23-24]。目
前关于 4003的研究没有进一步的报道，但是在其
基础上开发了一种效果更好的反义锁核酸。
EZN3042是一个由 16个核苷酸组成的反义锁核
图2　Survivin参与调控有丝分裂，DNA损伤修复和细胞凋亡
生命科学 第26卷1210
酸(locked nucleic acid antisense oligonucleotide, LNA-
ON)，相对原来的反义核苷酸 LNA的形式保证了
核酸酶稳定性，EZN3042是一种完全磷酸化的形式，
结构上易于与 RNA结合，以 Survivin开放阅读框
的终止密码子为作用靶点，使其更好地抑制
Survivin的 mRNA，最终导致细胞周期停滞，细胞
凋亡增强。EZN3042联合泰素通过下调 Bcl-2和
Survivin的含量，增强前列腺癌细胞对泰素的化疗
敏感性 [25-26]。研究显示，单独将 EZN3042作用于
肺癌细胞系 A549和 Calu-6的移植瘤模型时，可抑
制的 37%~45%移植瘤生长；当 EZN3042与紫杉醇
联合作用于 Calu-6的移植瘤模型时，能够抑制 83%
的移植瘤生长 [26]。但在另一项儿童急性成淋巴细胞
性白血病研究中将其分别与长春新碱、泼尼松和培
门冬酶等化疗药物联合，当EZN3042在有效剂量时，
联合使用虽具有协同效应，却伴有一定的毒副作
用 [27]。以上研究显示，Survivin小分子抑制剂与传
统化疗药物的联合使用，具有一定的协同效应，但
仍然存在部分安全性问题，需要更深入探索小分子
抑制剂的毒理，以便改进小分子抑制剂的疗效，便
于临床应用。
LY2181308是化学合成的二代产物，含有 18
个碱基，结合在 Survivin的翻译起始密码子上激活
RNA酶 H，引起 mRNA的降解，所以不影响 IAP
家族的其他成员，LY2181308作用肿瘤细胞可活化
Caspase3，阻滞细胞分裂，在移植瘤模型中抑制肿
瘤的生长。研究显示，LY2181308可增强泰素、多
西紫杉醇和吉西他滨的化疗效果 [28-30]。同时，一期
临床试验结果显示，其半衰期为 21 d，耐受剂量达
750 mg[31]。LY20181308单独用药或与阿糖胞苷、
伊达比星联合使用治疗顽固性和抗性的急性髓性白
血病的研究显示其安全性和耐受性较好，联合治疗
显示出一定的有效性，其中 4/16患者完全有效，
1/16患者显示出一定的疗效 [32]；但是在另一项去势
性前列腺癌的二期临床研究中，将 LY2181308与泼
尼松或多西他赛联合使用与单独使用化疗药物相比
未见显著效果 [33]，提示其适用范围可能具有一定的
限制性，同时，需要进一步研究改善联合使用的剂
量以及作用方式，来达到更好的治疗效果。
3.2　化合物抑制剂
化合物 YM155是目前广为研究的 Survivin小
分子抑制剂，Nakahara等 [34]用荧光报告基因实验
通过高通量的方法将其筛选出。现有研究显示，
YM155主要通过抑制启动子活性而抑制 Survivin基
因的转录。最初研究认为 YM155通过与参与多种
基因转录调控的转录因子 Sp1 (specificity protein 1)
表1　Survivin抑制剂
名称 结构组成 主要作用机理 参考文献
4003 5-CCCAGCCTTCCAGCTCCTTG-3 靶向mRNA [22-24]
EZN-3042 5-CTCAATCCATGGCAGC-3 靶向终止密码子 [25-27]
LY2181308 5-TGTGCTATTCTGTGAATT-3 靶向起始密码子 [28-33]
YM155 抑制转录因子的活性，诱导DNA损伤 [34-44]
NSC 80467 诱导DNA损伤 [45]
FL118 抑制启动子活力 [46-48]
M4N 抑制转录因子Sp1活性 [49-51]
赵　楠，等：Survivin小分子抑制剂的研究进展第11期 1211
结合，阻断其与 Survivin基因的启动子结合，在转
录水平上抑制蛋白质表达 [35]。Nakamura等 [36]于
2012年研究发现，p54和转录因子 ILF3 (interleukin
enhancer-binding factor 3)形成的复合物可以调节
Survivin基因的转录，YM155通过直接与 ILF3/
NF110结合，诱导 p54/ILF3复合物的降解，抑制了
Survivin的表达。在多种肿瘤中都发现 YM155能有
效地抑制 Survivin 的表达，发挥抗肿瘤作用。
YM155作用于人白血病细胞系 HL-60和 U937，通
过下调 Survivin和Mcl1诱导 Caspase8依赖的细胞
凋亡 [37]。Kita等 [38]研究发现，YM155抑制非霍杰
金淋巴瘤细胞的生长，持续静脉注射 YM155可以
显著消除异种移植瘤。Nakahara等 [34]研究显示，
YM155可抑制前列腺癌细胞系 Survivin的表达，诱
导细胞凋亡。小鼠移植瘤实验显示，持续静脉注射
YM155可抑制移植瘤生长但并不影响小鼠体重。
在血液学恶性肿瘤一期临床试验中，对 YM155的
最大耐受剂量和药代动力学进行研究，结果显示可
连续 168 h静脉注射 4.8 mg/m2/d，每三周进行一次
注射 [39]。同时，在顽固性弥散型大 B细胞淋巴瘤
患者中进行的 YM155 I期临床试验也获得了阳性数
据，且随后针对同类患者的 II期临床试验表明，其
耐受性良好，主要毒性反应是贫血和疲劳 [40]。在黑
色素瘤患者的 II期临床试验中，用 YM155治疗 34
例未手术患者，结果显示 YM155耐受性良好，副
作用小 [41]。以上结果显示，在多种肿瘤中单独使用
YM155均显示出良好的治疗效果，并且毒副作用
相对较低。Kumar等 [42]研究提示，YM155能够逆
转头颈癌细胞的耐药性，抑制小鼠移植瘤的生长，
同时，免疫印迹检测显示 Survivin蛋白在细胞质中
的表达量明显降低，说明 YM155通过降低细胞质
中 Survivin的表达来增强顺铂敏感性。Kaneko等 [43]
进行的体内外研究均显示 YM155与苯达莫司汀和
利妥昔单抗联合使用对于治疗弥散型大 B细胞淋巴
瘤具有良好的效果，同时，对小鼠体重无影响；免
疫印迹分析表明，YM155是通过抑制苯达莫司汀
引起的 ATM通路的激活，抑制 Survivin在 G2/M
期的积累，引起 DNA损伤加剧，诱导细胞凋亡增多，
最终产生更强的抑瘤效果。在三阴性乳腺癌的研究
中将 YM155与 TRAIL联合使用显示出较好的抗肿
瘤效果，YM155通过 p38-MAPK-CHOP 通路上调
内源性 DR5的表达，增强细胞对 TRAIL敏感性，
诱导肿瘤细胞凋亡 [44]。以上结果说明，YM155与
化疗药物联合使用具有协同抗肿瘤效果，这为一些
顽固性或是化疗药物耐受的恶性肿瘤治疗带来了希
望。
NSC80467是一种合成的萘醌咪唑，结构学研
究发现，其与 YM155具有相似的光谱活性。免疫
印迹检测提示，其可抑制前列腺癌细胞系 PC3中
Survivin的表达。免疫细胞化学结果显示，诱导
DNA损伤的标志物 γH2AX和 pKAP1的增多，并
且这种作用呈剂量依赖趋势，提示 NSC80467和
YM155可能通过直接与 DNA作用来抑制 DNA合
成，诱导 DNA损伤 [45]。
在另一项基于多种肿瘤细胞的研究中，通过高
通量筛选获得小分子化合物 FL118，其结构属于喜
树碱类似物，类似依利替康和拓扑替康。研究发现，
FL118可有效地抑制 Survivin启动子的活力，通过
抑制 Survivin、Mcl-1、XIAP和 cIAP2蛋白的表达
来促进细胞凋亡。裸鼠移植瘤实验证实了其具有抑
制肿瘤生长的作用 [46]。同时，头颈癌和结肠癌的移
植瘤实验均显示静脉注射 FL118比腹膜注射抗肿瘤
效果显著 [47-48]。
M4N (EM-1421)通过抑制转录因子 Sp1而抑
制 Survivin表达。在恶性胶质瘤细胞系中使用
M4N，结果显示细胞周期停滞在 G2/M期，细胞增
殖受到抑制，诱导细胞凋亡。同时，M4N可以增
强肿瘤细胞对化疗药物和射线的敏感性 [49]。在宫颈
鳞状上皮内瘤样病变的一期临床试验中，M4N显
示出良好的安全性 [50]。将M4N应用在白血病、神
经胶质瘤、耐药的实体瘤和一些宫颈发育不良患者
中的试验正在进行 [51]。
3.3　其他
除了上述反义寡核苷酸序列通过抑制转录，降
解 mRNA，从而抑制蛋白质表达，以及小分子化学
物质直接抑制蛋白质表达外，还可通过间接作用干
扰 Survivin的表达，如小分子抑制剂 S3I-1757通过
作用转录因子 STAT3抑制 Survivin的表达。S3I-
1757通过干扰 STAT3的二聚化来抑制靶基因包括
Survivin、Bcl-xL、 cyclin D1和 MMP9的表达，最
终抑制肿瘤细胞的侵袭和转移 [52-53]。GDP366选择
性抑制 Survivin和 Op18/stathmin的表达，RT-PCR
和免疫印迹证实其在转录水平和蛋白水平都具有抑
制作用。体内试验证实，GDP366可抑制肿瘤生长
和集落形成；体外研究显示，其可抑制荷瘤裸鼠模
型的肿瘤生长，并诱导细胞凋亡。GDP366可增加
生命科学 第26卷1212
染色体不稳定性，诱导有丝分裂危象，抑制端粒酶
活性，诱导细胞衰老 [54]。
综上可见，反义寡核苷酸抑制剂作用机制明确，
靶向作用显著，只针对 Survivin的 mRNA发挥作用，
不会影响其他蛋白质。反义寡核苷酸抑制剂的药代
动力学显示其半衰期长，体内药物分子稳定性较好。
然而，反义寡核苷酸抑制剂与一些化疗药物联用时
存在的毒副作用限制了其广泛的应用。今后可通过
化学修饰在保证药效的前提下，来增强小分子抑制
剂的稳定性。目前，多数小分子化合物抑制剂机制
不明确，除降低 Survivin蛋白的表达以外，会影响
到 IAPs家族其余蛋白的表达。相对于反义寡核苷
酸抑制剂，化合物抑制剂药代动力学信息相对不完
整，如 YM155在体内半衰期较短，处理时间长，
需要连续持续注射。小分子抑制剂单独或联合使用
均有显著的抗肿瘤效果，并在已有的研究中未见强
烈的毒副作用。随着对化合物抑制剂的作用机理深
入研究，将逐步清楚地揭示小分子抑制剂的作用通
路，有效提高药物疗效，降低毒副作用。
4　展望
在基于 Survivin为靶点提高肿瘤靶向治疗疗效
的过程中，仍面临很多困难，由于一些正常组织和
可分化细胞，如胸腺细胞、造血祖细胞、角化干细胞、
宫颈上皮细胞，及肠黏膜干细胞等都存在 Survivin
的表达，Survivin抑制剂对正常组织细胞及干细胞
的影响，有待进一步深入研究。Survivin抑制剂对
于肿瘤化学预防的作用机制提供了研究思路。此外，
初步的临床研究已表明，Survivin小分子抑制剂与
其他抗肿瘤药物联用可能发挥更大功效，今后建立
有效的联合治疗方案，应用纳米技术发展小分子化
合物的承载，更安全有效地进入体内，增强缓释和
效率，是 Survivin小分子抑制剂研究的一个重要研
究方向。我们相信深入研究 Survivin抑制剂会为癌
症治疗提供新的方向。
[参　考　文　献]
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