全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 6期
2010年 6月
Vol. 22, No. 6
Jun., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)06-0539-07
收稿日期：2010-05-18；修回日期：2010-05-25
*通讯作者：E-mail：yinzn@nankai.edu.cn
IL-27：保持免疫平衡的重要因子
夏思源, 赵立青, 吴震洲, 尹芝南*
(南开大学生命科学学院， 天津 300071)
摘　要： 由 EBI-3和 p28组成的 IL-27是 IL-12家族的新成员，主要来源于树突状细胞(dendritic cells, DCs)
的分泌。当 DCs 表面的 Toll样受体（Toll like receptor，TLR）受到外界信号刺激的时候，通过激
活下游因子MyD88、IRF3、c-Rel以及 JNK等通路介导 IL-27表达。IL-27受体由WSX-1和 gp130两个
亚基组成，表达于多种免疫细胞和非免疫细胞表面。IL-27对这些细胞的发育、分化和功能都发挥着不
可或缺的作用。IL-27与其受体结合后，通过激活下游的 STAT1/STAT3途径诱导 naïve T细胞向 Th1方
向分化，同时抑制其向 Th2、Th17和 Foxp3+ Treg方向分化。B细胞抗体类型的转换、DCs表面共刺
激分子的表达和促进 Th1反应的能力也受到 IL-27的调节。另外，IL-27还可以诱导一些非免疫细胞的表
面表达M HC 分子，使其具有抗原呈递的功能。更具有临床意义的是，IL-27 在许多感染性疾病、自
身免疫病和肿瘤中都发挥了重要作用，是相关疾病潜在的作用靶点。
关键词：I L - 2 7；树突状细胞；T 细胞；B 细胞；疾病
中图分类号：R392.11 文献标识码：A
IL-27: important factor to keep immune balance
XIA Si-yuan, ZHAO Li-qing, WU Zhen-zhou, YIN Zhi-nan*
(College of Life Science, Nankai University, Tianjin 300071, China)
Abstract：IL-27 is a new member of IL-12 family, a heterodimer of EBI-3 and p28, which is mainly secreted by
dendritic cells (DCs). When the Toll-like receptors on the surface of DCs are stimulated, their downstream factor
MyD88, IRF3, c-Rel and JNKs are activated and induce IL-27 expression. IL-27 receptor, which is composed by
WSX-1 and gp130, is expressed by lots of immunocytes or non-immunocytes. IL-27 plays an important role on
the development, differentiation and function of these cells. IL-27 can induce naïve T cell differentiate to Th1 cells
whereas inhibit Th2, Th17 and Foxp3+ Treg differentiation by activating STAT1/STAT3 pathway. Switch of B cell
Ig isoform and DCs co-stimulatory factor expression are also influenced by IL-27. In addition, IL-27 can induce
MHC molecules expression on several kinds of non-immunocytes, thus make them get the ability of antigen
presentation. In the clinical research, IL-27 plays important roles in plenty kinds of inflammatory diseases,
autoimmune diseases and cancers. Therefore, IL-27 may be a new target for the medicines of these diseases.
Keywords：IL-27；DCs；T cells；B cells；diseases
免疫系统作为人体的天然防线，在排除异己保
护自身方面具有重要的作用。人类的许多疾病都是
由于免疫系统的平衡被打破所产生的，免疫反应过
强且持续通常导致炎症和自身免疫性疾病，而肿瘤
的发生则与免疫反应能力低下密切相关。在免疫调
节中，细胞因子扮演了非常重要的角色，参与免疫
细胞的增殖、激活、分化、相互作用以及凋亡过
程。
IL-27属于 IL-12家族[1]，这个家族还包括 IL-
12、Il-23和 IL-35，它们是惟一一种以异二聚体形
式存在的细胞因子。IL-12由 p35和 p40两个亚基组
540 生命科学 第22卷
成；与之相类似，IL-23由 p19和 p40组成；IL-27
由p28和EBI3组成；而 IL-35则由p35和EBI3组成。
IL-12家族成员在T细胞的分化和维持方面有着重要
的作用。
IL-27主要由激活后的DCs产生[2]，它可以反馈
作用于DCs，促进DCs表面共刺激分子的表达以及
提高其激活辅助性 T细胞(Th)的能力。IL-27也可以
直接作用于 naïve CD4+ T细胞，调节其向 Th1方向
分化同时抑制其向 Th2和 Th17方向的发育[3-5]。IL-
27还具有控制B细胞抗体类型转换和抑制巨噬细胞
产生炎症因子的功能[6]。在抑制性免疫中，通常认
为 IL-27虽然不能够诱导 Foxp3+ Treg 的产生，但
是可以促进分泌 IL-10的Tr1细胞的发育和分化[7, 8]。
由于 IL-27在免疫反应和免疫耐受的调节中扮
演了不可或缺的角色，因此在对于临床上许多炎症
反应、自身免疫性疾病以及肿瘤等病症的研究中都
发现了 IL-27表达和功能的变化。
这篇综述主要讲述细胞因子 IL-27及其受体的
结构，其生物学作用以及在临床疾病中的影响。
1　IL-27和 IL-27受体
IL-27是 IL-12家族的新成员[1]，它是一个由
EBI3和 p28组成的异二聚体，EBI3与 IL-12的 p40
亚基同源，在结构上类似于可溶性的细胞因子受
体，而 p28则与 IL-12的 p35亚基类似，是一个具
有四个螺旋的结构[9, 10]。IL-27的两个亚基并不是靠
二硫键连接的，因此它们可以在不同的细胞中独立
产生，之后再结合。EBI3的独立表达在哺乳动物
中很常见， 但 p28独立表达的情况却非常罕见[1]。
IL-27受体也是 1个异二聚体，由WSX-1和
gp130两个亚基组成。WSX-1具有Ⅰ型细胞因子受
体的典型特征，含有 1个细胞因子受体同源(CRH)
亚基，两对保守的半胱氨酸残基，一个WGEWS特
征基序和3个与Ⅲ型纤连蛋白同源的亚基[11]。WSX-
1的一些酪氨酸残基非常保守，它们给含有 SH2亚
基的蛋白(如磷酸化的 STATs)提供了结合位点，另
外WSX-1还含有可以与JAKs通路相连接的MPB1基
序[12]。gp130是 IL-27和其他多种细胞因子(如 IL-6、
IL-11等)信号转导的重要分子[13-15]。 IL-27可以在缺
少 gp130的情况下与WSX-1结合，因此WSX-1的
Fc融合蛋白可以用来中和 IL-27，但是而可溶性的
gp130在没有WSX-1的情况下却没有中和功能[1,15,16]。
IL-27及其受体结构见图 1。
IL-27主要由DCs分泌，某些其他免疫细胞(如
巨噬细胞、NK细胞等)也可以分泌一定量的 IL-27，
但不同的DCs亚群产生 IL-27的能力有所差别。通
过Realtime-PCR和ELISA等方法检测得出：肝脏DC
产生高水平的 IL-2 7，而脾脏 D C 则产生更多的
IL-12[17]，Ⅰ型DC也比Ⅱ型DC产生 IL-27更多[18]。
当DCs表面的Toll样受体(TLRs)受到病原体相关分
子模式(PAMP)刺激后会分泌 IL-27。其中 TLR2、
TLR4和 TLR9通路下游的MyD88激活，可以促使
NF-kB和 PU.1等结合到 EBI3基因的启动子区，诱
导其大量表达[2]; TLR3和 TLR4下游的 TRIF可以激
活 IRF3和 c-Rel，两者结合到 p28基因的启动子区，
诱导其表达[19]。Ⅰ型 IFN刺激同样可以通过 IRF1和
IRF3途径诱导 p28表达[19, 20]。某些病毒感染之后，
TLR3和TLR7受到刺激，细胞的 JNK通路激活诱导
p2 8 表达上调[2 1]。有趣的是，新生儿的髓系 D C
(myeloid DC，mDC)产生的 p28 mRNA的量远远超
过成人，这种现象很可能是由于新生儿产生的 IL-12
量不足，IL-27则作为补偿引起 Th1反应[22]。IL-27
同时也能反馈作用于DC进而影响其功能。WSX-1
敲除的小鼠中DC在体外受到 LPS刺激后表面分子
CD80/CD86表达上调，诱导 Th1细胞增殖和产生
IFN-γ的能力也大大提高[23]。
2　IL-27对许多免疫细胞甚至非免疫细胞的分
化和功能都产生重要影响
IL-27能够强烈地诱导 CD4+T细胞增殖，这种
作用是通过诱导 I L - 1 2 敏感性受体产生而实现
的[1,5]。IL-27也能够调节 T细胞发育，启动早期激
活的 T细胞的 STAT1通路，STAT1的激活进一步
诱导 T-bet的产生和活化，T-bet诱导早期的 naïve
CD4+ T细胞向Th1分化[24]，促进Th1的 IFN-γ产生。
同时，在 IL-27介导的 T-bet的帮助下，naïve CD4+
T细胞对随后的 IL-12刺激的反应更加敏感[25]。在
WSX1敲除的小鼠中 Th1功能产生障碍，不能产生
IFN-γ，但是在感染后期 IFN-γ的产量又恢复正常水
平[26]。因此，IL-27/WSX1途径仅仅在 Th1分化初
期产生作用。IL-27也可以通过 STAT1-T-bet依赖
性途径诱导CD8+ T细胞产生 IFN-γ[27]。同时，IL-27
抑制 naïve CD4+ T细胞向 Th2分化，并能通过下调
GATA3的表达抑制 Th2细胞产生 IL-4、IL-5和
IL-13[3]。另外，IL-27能够拮抗 TGF-β和 IL-6对
naïve CD4+ T细胞的作用，几乎可以完全地抑制
541第6期 夏思源，等：IL -2 7：保持免疫平衡的重要因子
Th17的分化产生，但有趣的是 IL-27对于已经分化
为 Th17的细胞的功能则极少有或没有影响[4]。其原
因可能是 IL-27通过STAT1依赖性途径抑制Th17特
异性转录因子 ROR γt的表达，从而阻止 naïve CD4+
T细胞向Th17分化，而并非抑制Th17细胞表达 IL-
17A和 IL-17F[28]。IL-27也能够抑制 Foxp3+ Treg的
分化和作用。在 TGF-β诱导 naïve CD4+ T细胞分
化成 Foxp3+ Treg的体系中加入 IL-27，naïve CD4+
T细胞则会持续分泌 TNF-α和 IL-2，进而使 Foxp3+
Treg的分化受到抑制。另外，IL-27 也可以启动
STAT3通路，并通过该途径抑制 Treg特征性分子
标志 Foxp3、CD25和 CTLA-4的表达进而抑制其免
疫调节的作用[7]。IL-27可以通过诱导 c-Maf的表达
来促进生长因子 IL- 21 的产生和上调共刺激分子
ICOS的表达，进而诱导分泌 IL-10的 Tr1细胞的分
化和增殖[8]。IL-27诱导 CD4+T的分化见图 2[29]。
对于激活和分化状态不同的 B细胞，IL-27的
作用也不尽相同。虽然被 CD40或者免疫球蛋白抗
体刺激活化的naïve B细胞和记忆性B细胞都可以在
IL- 27 的进一步刺激下产生 T- be t 以及表面分子
CD54，CD86和 CD95的表达，但是只有在由免疫
球蛋白抗原激活的 naïve B细胞中 IL-27可以诱导显
著的 IL-12Rβ2的表达，而记忆性B细胞中没有类似
现象。而且 IL-27介导这两种细胞产生 STAT1和
STAT3磷酸化的水平不同，naïve B细胞要远高于
记忆性 B细胞。被 anti-CD40或者 LPS激活的 naïve
B细胞受到 IL-27刺激后表面WSX-1的表达上调且
STAT1被迅速激活，表达 T-bet，而且迅速发生增
殖并产生 IgG2a类型的抗体转换，同时 IL-4的产生
受到抑制，阻止了 IgG1型抗体转换，而记忆性 B
细胞的增殖却不受其影响[30,31]。
不仅获得性免疫反应有 IL-27的参与，天然免
疫同样受到 IL-27的调节。它可以抑制激活的巨噬
细胞产生前期炎性因子，在激活的巨噬细胞中，
IL-4的表达上调，IL-4增强WSX-1的表达因此 IL-27
信号通路作用增强，IL-27反过来抑制炎性因子的
过度表达[6]。在人类单核细胞中，IL-27能够增加
表面MHCⅠ的表达，并能够上调共刺激分子CD80/
CD86以及黏附分子 CD54的表达[32]。
一些非免疫细胞也可以表达 IL-27受体，人类
图1 IL-27和IL-27受体结构和主要的信号通路
注：Il-27结合到其受体上，通过 JAK1通路诱导STAT1/STAT3表达，在免疫反应前期和过度免疫反应的抑制方面发挥重要作用。
542 生命科学 第22卷
图2 IL-27通过激活STAT1途径影响T细胞的分化命运[29]
脐静脉上皮细胞被 IL-27刺激后迅速表达 IRF1，并
且大量上调与MHCⅡ表达相关的转录激活剂(CⅡ
TA)。IL-27也可以上调MHCⅠ分子的表达。另外，
在 IL-27的作用下 β2微球蛋白和抗原加工相关的运
载蛋白的表达量上调。说明 IL-27可能赋予这些非
免疫细胞一定的免疫功能[33]。
3 IL-27与疾病
IL-27在感染性疾病中是一种非常重要的免疫因
子。IL-27基因的多态性与哮喘及肠炎等疾病的易
感性密切相关。在小鼠哮喘模型中，NK细胞分泌
的 IL-27抑制 Th2反应和过敏性炎症[34]。IL-27在不
同类型的肠炎中的表达水平也不尽相同，Crohn’s
疾病(Crohn’s disease，CD)中 IL-27的转录本有明显
的上调，但在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)
中就没有这一现象。在炎性肠病(inflammatory bowel
disease， IBD)中，IL-27基因 g.-964A>G 的多态性
定位于 IBD基因位点，使得其与 IBD的易感性密切
相关[35]。在肠炎模型中，IL-27也调节肠内的CD4+T
细胞的量和比例[36]。而迟发型超敏反应的加强主要
是由于 IL-27促进了 IL-10的分泌的同时抑制 IL-17
的分泌所引起的[37]。临床研究表明，IL-27在许多
炎症和过敏(如大肠炎[36]、哮喘[34]、鼻炎[38]、肺结核[7]
等)以及自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮[39]、
多发性硬化症[40]、自身免疫性糖尿病[41]、风湿性关
节炎[42]和自身免疫性眼炎[43]等)中都发挥着至关重要
的作用。在刀豆蛋白A(ConA)诱导的小鼠肝炎模型
中，注射 4 h后，EBI3敲除鼠的 CD11c+细胞和
CD11b+CD11c-细胞中的 IFN-γ、T-bet和 pSTAT1的
表达都有明显下调，但 pSTAT3和 pSTAT4的表达
却没有明显的变化。这一现象说明了 IL-27诱导的
STAT1/T-bet途径激活促进的IFN-γ的表达在ConA诱
导的肝损伤中发挥了重要作用。注射 ConA 6 h后
分离肝脏 CD11c+细胞和 CD11b+ CD11c-细胞，通
过Realtime-PCR检测，可以看到明显的EBI3和 p28
的表达上调。利用 EBI3敲除小鼠进行研究，发现
这种小鼠的肝损伤明显减轻。利用 IL-27受体的可
溶性抗体封闭 IL-27的作用后，野生型小鼠在ConA
的也产生了与EBI3敲除小鼠同样的pSTAT1和T-bet
的表达上升，并且肝损伤也明显减轻[44]。
Guzzo 等[45]发现HIV患者的病毒负载、HCV的
共感染情况以及CD4 T细胞的数量与血清中IL-27的
水平密切相关。X4型HIV感染的人类 CD4+ T细胞
在 IL-27存在的条件下体外培养 7 d，HIV DNA的
复制受到 IL-27剂量依赖性抑制，抑制效率可以达
到 70%~80%，同时，台盼蓝染色证明 IL-27不会
对 CD4+ T细胞产生毒性[46]。IL-27也可以增强杀伤
性T细胞(CTL)在病毒(如HCV[47]和HIV[48])感染后的
激活和增殖。
IL-27在肿瘤免疫中的作用是近年来研究领域的
热点。IL-27在小鼠结肠癌 C26细胞[49]和 B16F黑色
素瘤细胞中过表达，引起 IFN-γ介导的肿瘤生长抑
543第6期 夏思源，等：IL -2 7：保持免疫平衡的重要因子
制以及机体对肿瘤细胞的免疫记忆性。在小鼠肿瘤
模型中，IL-27的过表达导致体内CD8+T细胞的IFN-
γ产量上调，杀细胞和清除肿瘤能力增强[50]。但同
时 IL-27也能够通过抑制DC的抗原呈递和免疫激活
功能促进肿瘤生长[51]。因此，IL-27在肿瘤发生发
展过程中的作用具有复杂性。IL-27对免疫系统的
调节作用见图 3。
4　结论
在免疫反应的调节中，一方面 IL-27可以诱导
naïve T细胞向 Th1方向分化，促进其 IFN γ的产
生，通过激活CTL起到抗病毒和抗肿瘤的效果。另
一方面，IL-27也可以抑制 Th2型和 Th17型免疫反
应。在免疫耐受调节中，IL-27既可以介导 Tr1细
胞的分化和 IL-10的分泌，又能够阻止 CD4+ T细胞
在 TGF-β和 IL-6的作用下向 Foxp3+ Treg的分化。
目前，STAT1和 STAT3是比较公认的 IL-27的下游
分子，在免疫反应的不同阶段和不同的微环境下不
同的通路的激活很可能是导致IL-27发挥免疫促进或
者抑制作用的决定性因素。那么，IL-27的表达在
不同的时间和空间层面上是如何受到调控的，以及
IL-27是以何种方式对免疫反应和免疫耐受发生作
用，随着这些问题答案的不断揭示，IL-27在多种
感染性疾病、自身免疫病以及肿瘤治疗的应用也会
呈现更为广阔的开发前景。
[参　考　文　献]
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