全 文 :第23卷 第8期
2011年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 8
Aug., 2011
文章编号:1004-0374(2011)08-0762-05
甲状腺转录因子NKx2.1的疾病研究进展
程 璐1*,王 波2
(1 中山大学东校区教学实验中心,广州 510006;2 中山大学中山医学院生物教研室,广州 510080)
摘 要:甲状腺转录因子 -1(TITF-1/NKx2.1)是甲状腺组织特异性转录因子的家族成员之一,其表达和缺失
与许多人类疾病关系密切。许多的学者试图从与 Nkx2.1基因相关的疾病研究出发,探讨它在基因治疗和基
因诊断中所起的作用。将对其中较新的成果作一综述,并对今后的研究方向作一展望。
关键词:甲状腺转录因子 -1;NKx2.1;疾病;肿瘤;神经
中图分类号:Q344.1; R730.22 文献标志码:A
The advances on thyroid transcription factor-1 in disease research
CHENG Lu1*, WANG Bo2
(1 Laboratory Center of East Campus, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510006, China; 2 Department of Biology,
Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510080, China)
Abstract: Thyroid transcription factor-1(TITF-1/NKx2.1) is one of the NKx2 tissue-specific transcription factor
family members, of which expression and deletion are closely related with many human diseases. Starting from the
research of disease associated with NKx2.1 genes, more and more domestic and overseas scholars are trying to
discuss what roles it played in the process of genetic therapy and genetic diagnosis. In this article, the current
research outcome was summarized and the future development direction in this field was prospected.
Key words: TITF-1; NKx2.1; disease; tumor; neuron
收稿日期:2011-03-11; 修回日期:2011-04-20
*通信作者:E-mail: chenglu5@mail.sysu.edu.cn
甲状腺转录因子 -1(thyroid transcription factor-1,
TITF- 1),也称甲状腺特异增强子结合蛋白
(NKx2.1),是 NKx2基因家族中的同源转录因子之
一 [1]。该基因首次是作为一种能与大鼠甲状腺球蛋
白相互作用的甲状腺特异性 DNA功能性结构而被
发现,因而被命名为甲状腺转录因子。人类该基因
位于 14q13,编码一种相对分子质量为 38 000的核
蛋白,常在胚胎发育和分化时期的甲状腺、肺和前
脑上皮细胞中表达 [2]。作为一种器官特异性的转录
因子,NKx2.1具有两个独特转录活性的结构域,
一个位于 N端第 51~123氨基酸残基之间;另一个
位于 C端第 295~372个氨基酸残基之间,两者都通
过与 DNA结合而发挥作用 [3]。
1 NKx2.1与先天性甲状腺功能减退
先天性甲状腺功能减退症是一种常见的新生婴
儿内分泌代谢疾病,发病率约为 1/4 000~1/3 000[4-5]。
80%~85%的先天性甲状腺功能减退症继发于甲
状腺发育缺陷,其中 35%~40%为甲状腺缺失,
30%~45%为甲状腺异位,5%为甲状腺发育不全,
其余的 15%~20%为家族性甲状腺肿,与甲状腺激
素的生物合成缺陷有关。
2008年,Ferrara等 [6]对一个患有先天性甲状
腺功能减退症、良性遗传性舞蹈症和呼吸窘迫症
的男孩 (其母亲和祖父均患有迟发性甲状腺功能减
退症和良性遗传性舞蹈症 )进行研究,以确定基因
表型的遗传缺陷和分子致病机理。在直接对三个
患者的 NKx2.1基因测序时发现,在 145号氨基酸
第二个碱基上,发生了一种从 C→A的碱基突变
程 璐,等:甲状腺转录因子NKx2.1的疾病研究进展第8期 763
(C609A),这一突变造成丝氨酸到终止密码子的改
变 (S145X),突变蛋白大量聚积于细胞质中,无法
转移至细胞核。值得注意的是,S145X突变在所有
患病家族成员中产生的表型变异并不完全一致。同
时,他们还对 PAX8、NKx2.5和 TAZ三种基因进行
了测序,但未发现任何突变情况。该项研究拓展了
我们对 NKx2.1基因突变所致功能效应改变的认识,
也突显了 NKx2.1缺失综合征中基因型和表型相关
的复杂性。
2010年, Amendola等 [7]定位了一个染色体区
域,并证实了这一区域与 NKx2.1和 PAX8无义突
变杂合子小鼠先天性甲状腺功能减退的细胞株特异
性发生有关。对先天性甲状腺功能减退表现出不同
易感性的这两个细胞株在这一区域含有几个 SNP,
其中一个 SNP导致 Dnajc17蛋白的一个高度保守
区发生了氨基酸非同义置换,该蛋白属于Ⅲ型热休
克蛋白 40 家族成员。另外,实验还证明了
Dnajc17蛋白在甲状腺形成初期大量表达并在其发
育阶段具有重要的功能,据此推测这一蛋白在甲
状腺形成及其生理功能发挥方面起着重要作用。
2010年,Narumi等 [8]从日本神奈川地区选取 102
名 1979年 10月至 2006年 6月出生的先天性甲状
腺功能减退患者,使用多重探针扩增 PCR方法对
他们 PAX8、NKx2.1、FOXEe1、NKx2.5等基因的缺
失和重复进行检测,对疑似突变患者采用体外实验
来验证以上基因的致病功能,结果在两个患有甲状
腺变异的同胞兄弟中发现了新的具有少量重复结构
的 PAX8基因,同时还发现了新型的 NKx2.1突变体,
体外实验显示 PAX8的突变损坏了甲状腺球蛋白启
动子的激活机制,而 NKx2.1 的突变与野生型
NKx2.1的激活功能相近,说明这一突变仅仅是一个
良性突变。
2 NKx2.1与几种肿瘤
肿瘤的发生是一个纷繁复杂的过程,对正常细
胞增殖与肿瘤发生关系的研究几乎贯穿了肿瘤研究
的整个历史。NKx2.1不仅可以在甲状腺组织中表达,
也可以在一些肺癌中表达,对肺癌诊断和鉴别诊断
具有潜在价值 [9]。2008年,Bai和 Shen[10]对 92位
肺癌患者 (包括 36位肺腺癌、42位肺鳞癌、8位小
细胞肺癌以及 6位大细胞肺癌 )的 NKx2.1基因突变
和表达情况进行研究,旨在发现 NKx2.1可否作为肺
癌发生的标志。结果显示:NKx2.1基因在肺癌患者
中错义突变及同义突变的总突变率高达 16%,正常
肺组织里 NKx2.1 mRNA及其蛋白的表达水平要高
于各种肺癌组织,NKx2.1基因的突变与肺癌组织中
NKx2.1 mRNA及其蛋白表达水平的降低呈正相关,
说明肺癌组织中 NKx2.1同义突变和错义突变可作为
肺癌发生的一个重要分子病理学依据。
在所有肺癌病例中,肺腺癌占三分之一。利
用 NKx2.1的免疫组化分析能检测出约 75%的肺腺
癌 [11],提示 NKx2.1可作为一种标记用于原发性和
转移性肺腺癌的鉴别,同时,NKx2.1对于肺原发
性低分化的腺癌和鳞癌的鉴别也具有一定参考价值 [8]。
Napsin A是一种与表面活性蛋白 B成熟相关的天冬
氨酸蛋白酶,在Ⅱ型肺泡壁细胞和肺泡巨噬细胞中
可以检测到,是潜在的肺腺癌细胞标记物。2010年,
Bishop等 [12]采用基因芯片和免疫组化技术,对 95
个肺腺癌、48个肺鳞癌、6个肺神经内分泌瘤、5
个结肠癌、31个胰腺癌、17个乳腺癌、38个恶性
间皮瘤、118个肾细胞癌、81个甲状腺癌病例中的
Napsin A 和 NKx2.1分别进行分析,结果显示:
Napsin A和 NKx2.1的联合检测对于提高和识别肺
腺癌在原发性肺部肿瘤和转移性环境中的灵敏度和
特异性大有裨益。2009年,尹光浩等 [13]研究了
NKx2.1在原发性肺腺癌中的表达情况及与临床病理
资料的联系。通过免疫组织化学染色的方法对 54
例外科手术切除的原发性肺腺癌标本进行染色,并
结合临床病理数据进行分析,结果在 54例原发性
肺腺癌中发现 NKx2.1的阳性率为 81%,在阳性肿
瘤中周围型与中央型肺腺癌的比率为 36/41和
8/13(P<0.05);另外还发现,肿瘤组织分化程度是
另一个与 NKx2.1表达相关的因素,分化程度越高
的肿瘤 NKx2.1 阳性率也越高 (P<0.05);但是
NKx2.1的表达与患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤大
小、淋巴结分期、肿瘤病理分期和患者预后无关。
故得出结论:NKx2.1在原发性肺腺癌中存在高表
达,而且其表达与肿瘤分化程度和大体类型相关,
是很有价值的诊断原发性肺腺癌的指标。2009年,
王韬渊和何滔 [14]对 80例肺原发性腺癌进行石蜡切
片,经 HE染色选择结构清晰的切片样本,应用免
疫组化 SP法对其 NKx2.1表达强度进行分析,结果
89.7%的原发性肺腺癌均表达 NKx2.1,再次证实了
NKx2.1在肺腺癌中表达良好,具有较高的敏感性和
特异性,特别是在体积较小的肺活检标本时,可作
为肺腺癌的一个比较敏感和特异的免疫组化标记。
在甲状腺肿瘤方面,Hoshi等 [15]研究了 NKx2.1
在 2-羟基丙基亚硝胺 (DHPN)诱导的小鼠甲状腺癌
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中的作用。前期实验中,构建了 NKx2.1甲状腺组
织特异性下调的转基因小鼠,该小鼠甲状腺细胞中
NKx2.1的表达量较野生型小鼠下降了 50%。与野
生型及杂合型对照,使用遗传毒性致癌物 DHPN和
磺胺间二甲氧嘧啶 (SDM)或非遗传性致癌物氨基
连三唑这三种药物进行致癌实验,当使用了
DHPN+SDM,而没有使用氨基连三唑时,NKx2.1
变异鼠对比其他两组有着明显的腺癌发生率。溴脱
氧尿嘧啶核苷 (BrdU)标记显示,变异鼠的甲状腺
组织细胞数比对照组有高于两倍的增生,暂且可认
为是导致腺癌发生率提高的原因之一,并推测
NKx2.1可能在致癌物伤害时起着抑制甲状腺滤泡上
皮增生的作用。2009年,Kondo等 [16]探讨了甲状
腺癌细胞中 NKx2.1的表观遗传修饰,采用免疫组
化和RT-PCR方法,对NKx2.1在主要甲状腺组织 (正
常甲状腺、乳头状腺癌和未分化癌 )和甲状腺癌细
胞系中的表达情况进行了评估,应用 NKx2.1-CpG
岛甲基化特异性 PCR和组蛋白 H3 - Lys9染色质免
疫沉淀法 (ChIP),阐明了 NKx2.1的表达谱与表观
遗传修饰状态之间的关系。同时,还对包括使用
5-杂氮 -脱氧胞苷在内的表观遗传修饰是否能够
修复甲状腺癌细胞中 NKx2.1的表达进行了探索。
在 Kondo的研究中,实验人员利用免疫组化和
RT-PCR方法检测到正常甲状腺和乳头状腺癌组织
中的 NKx2.1呈阳性表达,而在大多数甲状腺未分
化癌和癌细胞系却不表达。在正常的甲状腺或乳头
状腺癌中,未检测到 NKx2.1启动子区 CpG岛被甲
基化,而在 60%(6/10)的甲状腺未分化癌和 50%(4/8)
的癌细胞系中发现 CpG岛被甲基化。ChIP分析结
果表明:组蛋白 H3 - Lys9的乙酰基化和甲状腺癌
细胞中 NKx2.1的表达呈正相关;DNA去甲基化能
够恢复甲状腺癌细胞系中 NKx2.1基因的表达。由
此推断,表观遗传机制参与了甲状腺癌中 NKx2.1
的失活,并且提供了这样一种可能,即可以通过表
观遗传修饰,以 NKx2.1为靶基因来进行分化诱导
治疗。
在妇科肿瘤方面,Fujiwara等 [17]对日本妇科
恶性肿瘤患者的 NKx2.1表达进行了研究,进一步
评估了表皮生长因子受体的突变在 NKx2.1阳性妇
科肿瘤中的发生情况。实验选取了从 1991年到
2006年的 188名患者病例 (卵巢癌 85例、子宫内
膜腺癌 55例、宫颈腺癌 28例、子宫肉瘤 20例 ),
用免疫组化技术对这些病例的 NKx2.1表达进行评
价,用 PCR方法对表皮生长因子受体的突变进行
检测。在 13%(11/83)的卵巢癌细胞核和 10%(5/55)
的子宫内膜腺癌细胞核中检测到 NKx2.1;单因素分
析发现,NKx2.1表达与否与改善卵巢癌患者无疾病
进展生存率和总生存率密切相关 (P=0.017);而多
元回归分析则显示,NKx2.1还是一个独立的卵巢癌
标记因子 (P=0.0467)。然而,研究中未见上皮生长
因子受体的突变情况发生。综上所述,NKx2.1在妇
科恶性肿瘤中的表达频率相对较低,但却可以作为
卵巢癌预后的标志物。由于 NKx2.1阳性妇科恶性
肿瘤中未曾发现上皮生长因子受体的突变,所以该
研究尚无法对上皮生长因子受体突变和 NKx2.1免
疫阳性之间建立联系。2010年,郭晓青和魏彦明 [18]
探讨了 NKx2.1在卵巢癌中的表达及临床意义。实
验采用免疫组化技术,检测了 25例卵巢癌组织中
NKx2.1蛋白的表达,并对其与临床病理资料的关系
进行分析。研究发现,NKx2.1蛋白表达于细胞质,
与临床分期有关,晚期 (Ⅲ、Ⅳ期 )NKx2.1蛋白的
表达水平明显高于早期 (Ⅰ、Ⅱ期,P<0. 05)。另外,
中低分化癌 NKx2.1蛋白的表达明显高于高分化癌
(P<0. 05),但其表达与组织学类型无关,故得出结
论:NKx2.1表达可能与卵巢癌的恶性程度有关,可
作为预后判断的独立指标。
在其他恶性肿瘤方面,Yoon等 [19]在癌症患者
的外周血液中发现循环肿瘤细胞 (CTCs),研究了
CTCs在手术切除非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中的
临床意义,证实其可以作为某些癌症诊断和预后判
断的分子标志。实验用 NKx2.1和 CK19 mRNA作
标记,通过巢式 Real-time (实时 )PCR,对 79例手
术切除 NSCLC 患者的术前、术后外周血中的
CTCs状态进行分析,结果发现:NKx2.1(+)CTCs
和CK19(+)CTCs与NSCLC患病均具有显著相关性,
术前 NKx2.1(+)CTCs的患病检出率为 36.1%(22/61),
术后 37.5%(18/48);术前 CK19(+)CTCs的患病检出
率为 42.6%(26/61),术后 25%(12/48)。与术前情况
相比,术后 NKx2.1(+)和 (或 )CK19(+)CTCs的状
态与疾病进展生存率 (P=0.004)和较短时间内无
疾病进展生存率 (P=0.006)更加相关。若单独以
NKx2.1为标记,与术后阴性 NKx2.1(+)CTCs相比,
术后阳性 NKx2.1(+)CTCs的状态与疾病进展生存
率 (P=0.004) 和较短时间内无疾病进展生存率
(P=0.004)更加相关。尤其是当术前 NKx2.1阴性、
术后 NKx2.1阳性的患者与其他患者相比时,表现
出明显较低的无疾病进展生存率 (P<0.001)。据此
推断,表达有 NKx2.1基因 mRNA的 CTCs可作为
程 璐,等:甲状腺转录因子NKx2.1的疾病研究进展第8期 765
疾病临床表现之前的预测靶标,并且在手术后可以
对 NKx2.1(+)CTCs的状态进行监测,这对于从手术
切除非小细胞肺癌中鉴别高危患者是非常有用的。
3 NKx2.1与神经系统疾病
Nkx2.1在前脑发育过程中扮演着多种角色,
在神经元中部分沉默 Nkx2.1后,Eliase等 [20]发现
在端脑始祖细胞中的 NKx2.1调控着中间神经元亚
型的发育,而并不像 Nóbrega-Pereia等所证明的那
样,有丝分裂后期的 NKx2.1通过控制引导受体
Neuropilin-2的表达来调控中间神经元迁移至纹状
体或大脑皮质层。作为前脑腹侧 (包括下丘脑 )正
常发育所需要的同源结构转录因子,NKx2.1在出生
后的下丘脑中仍然表达,并在性发育过程中发挥着
极其重要的作用。为鉴别 NKx2.1在性腺释素神经
元中的靶基因,Provenzanoa等 [21]研究了经外源表
达有 NKx2.1的 GT1-7细胞系的表达谱,对转录组
进行分析的结果证实,NKx2.1与神经元的形态发生
和分化有关。而许多新发现的 NKx2.1靶基因也直
接参与到性成熟的中枢神经调节中,如有实验证实
了 Sparc是一个在启动子上被 NKx2.1 直接调控的蛋
白,与 GT1-7细胞中性腺释素分泌调节相关。
在肠道神经系统中,转录重排基因 (RET)编码
一个单通道受体,该受体的表达和功能在肠道神经
系统的发育过程中是必需的,RET调控区域的突变
与先天性巨结肠症 (HSCR)有关。2009年,Leon
等 [22]发现两个 RET启动子的多态性与 HSCR发病
率提高相关。这些 SNP位点与 NKx2.1结合位点重
合而消除 NKx2.1与 RET启动子的互作,最终导致
RET转录水平下降。在后来的研究中,PHOX2B的
免疫组化结果表明,它和 SOX10与 NKx2.1一样,
在成熟的人体肠道肠道神经细胞中表达;而在
mRNA表达水平上,双荧光探针的结果也证实
NKx2.1确实与 PHOX2B和 SOX10共同作用从而介
导 RET转录,而没有与 PAX3共同作用。并且,在
RET启动子处检测到 PHOX2B敏感区域,这进一步
证实了 PHOX2B 与 RET存在潜在的功能性相互作
用。结果表明,PHOX2B 和 SOX10一起与 NKx2.1
修饰 RET信号,这一作用可能同时与先天性巨结肠
症的病因有关。
4 NKx2.1与其他疾病
NKx2.1在胎盘形成过程中起到提高转录活性
的作用,与胎肺发育相关 [23]。NKx2.1基因缺失型
的小鼠气管和食道融合,肺分支结构的形成受到严
重抑制,只形成无呼吸功能的囊状物,出生后因无
法呼吸而死亡。最新研究揭示,NKx2.1对哺乳动
物的繁殖能力存在潜在影响,可能是哺乳动物在早
期中枢激活的一个关键性调控因子。条件性敲除小
鼠神经元中的 NKx2.1后,小鼠表现为性成熟期延
迟,产仔次数减少,窝产仔数下降,这说明 NKx2.1
对哺乳动物多胎性和性成熟也具有一定影响 [24]。
2009年,Guillot等 [25]发现 NKx2.1突变引起
的表面活性蛋白启动子失调可能是导致“脑 -肺 -
甲状腺综合征”的间质性肺病的主要原因,
NKx2.1是表面活性蛋白 SFTPB 和 SFTPC转录的
关键调控因子。他们从患有严重间质性肺病、张
力减退、先天性甲状腺功能减退的婴儿病患中鉴
定出了两个新的 NKx2.1突变型:c.493C>T (p.R165W)
和 c.786_787del2 (p.L263fs)。A549 和 Hela 细胞两
个突变株的体外功能性分析结果显示:SFTPB和
SFTPC的启动子在 NKx2.1-p.L263fs突变型中都无
法被激活,而野生型 NKx2.1呈现出完全相反的结
果;但是 NKx2.1-p.R165W突变型比野生型能更有
效地激活 SFTPC,而对 SFTPB的激活在 Hela细胞
中明显减少。实验还发现,利用 NKx2.1-p.L263fs
突变型病患的支气管肺泡灌洗液进行Western-blot
分析,发现 SFTPB和 SFTPC蛋白总减少量与体外
实验数据相符,NKx2.1-p.R165W突变型病患肺部
表面蛋白组织学形态特征也与体外实验相符,故得
出结论:NKx2.1突变患者的间质性肺部疾病与表面
蛋白新陈代谢改变有关,且 NKx2.1突变基因对表
面蛋白表达量的提高和降低与“脑 -肺 -甲状腺综
合征”的间质性肺部疾病有关。
2010年,Cao等 [26]也报道了 NKx2.1参与 SFTPB
蛋白的表达调控,在真核生物中 NKx2.1通过改变
染色体结构和 DNA结合位点的方法,从而调节细
胞特异性基因的表达。实验发现,小鼠体内的
NKx2.1与 SFTPB启动子结合,在肺上皮细胞株
(MLE-15)中,敲除 NKx2.1导致 SFTPB表达减少,
同样在 NKx2.1顺式元件突变体中可明显检测到
SFTPB启动子的活性降低,SFTPB蛋白缺失则会
导致新生儿呼吸窘迫综合征。
5 展望
由于转录调控具有复杂性、间接性、周边序列
依赖性等特点,生物学家们对于该领域的认识尚处
于初始阶段,但是随着生物技术的不断发展和生物
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信息的不断完善,深入探索这一领域又有了新的途
径。目前,许多综合性转录因子结合位点的数据库
已经建立,最常用的是 TRANSFAC数据库,这个
数据库从发表的文献中收集了转录因子、转录因子
结合部位及结合部位序列信息 [27]。这将有助于我们
快速了解 NKx2.1功能靶点附近基因的注释信息,
有助于全面分析调控信息,并有利于弄清楚特异转
录因子的作用机制,从而最终了解 NKx2.1在生物
体的哪些途径中发挥作用。
在真核生物中,关于转录因子最活跃的研究是
对转录因子调控的研究,欲揭示转录调节的机制,
必须确定是哪些转录因子参与了转录;这些转录因
子具有什么功能;如何进行自身的表达;与 DNA元
件如何作用并进行组装参与转录调控等等。随着新
的实验技术的发展,人们将逐渐深入认识 NKx2.1和
NKx2家族以及其他各种转录因子在转录调控中所发
挥的作用,确定其功能,从而进一步了解转录调控
的机制,最终可以通过生物化学的方法设计各种药
物分子对其进行作用,改变其基因表达模式,为人
类最终攻克与之相关的疾病提供有效的途径。
[参 考 文 献]
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