全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第3期
2010年3月
Vol. 22, No. 3
Mar., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)03-0240-08
抑制还是转导：信号分子调节机体健康与疾病
裴　钢1,2
(1 同济大学，上海 200092；2 中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海200031)
摘　要：细胞内的信号转导网络是由多条功能特异且彼此关联的信号通路所构成，它们赋予了细胞功能
的多样性和可塑性，同时也必须受到精细严谨的调控。一些功能广泛的信号调节因子，如 β- 抑制蛋白
(β-arrestin)，在细胞信号转导网络完整性的维持中扮演着重要的角色。β-arrestin分子的经典功能是终止
G-蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors)下游信号转导，即受体脱敏，但最近许多研究证据表明，
这种脱敏功能(负调控)还可以针对其他的信号转导途径。例如，β-arrestin能够通过不同的机制负调控三
条重要的 NF-κB 激活通路，该功能异常则导致 NF-κB 持续激活以及下游炎性因子的过度分泌。此外，
近年来发现 β-arrestin还能作为支架蛋白介导功能性信号复合物的形成。例如，在特定外界信号刺激下，
β-arrestin 1能够转移至细胞核内并与组蛋白乙酰化酶p300相互作用而调控基因表达。该机制的生理意义
之一反映在多发性硬化症的小鼠模型中，β-arrestin1 在发病小鼠中较正常小鼠表达上调并能够显著加重
病情。与之相反，在细胞质中富集的β-arrestin2参与了胰岛素激活时InsR/Akt/β-arrestin2/Src信号复合
体的形成，它的缺失能够导致胰岛素耐受和2型糖尿病的发生。因此，在特定的条件下，β-arrestin 对
于胞内信号的传递究竟是抑制还是激活，已成为细胞信号转导中的关键问题，并在机体健康和疾病状
态的相互转化中的起着重要作用。
关键词：β -ar re st in；受体脱敏；信号转导；NF-κB 信号通路；核定位；胰岛素信号复合体
中图分类号：R329.2；R363.2
To arrest or not: a question of health and disease
PEI Gang1,2
(1 Tongji University, Shanghai 20092, China; 2 Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes
of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China )
Abstract:The cellular network of signal transduction comprised of hundreds of distinct but cross-linked pathways
that provide diversity and plasticity of cell functions, needs to be delicately regulated. It seems there are a few
multifunctional regulators which play important roles in maintaining the integrity of the network, and β-arrestin
appears to be one of them. The classical paradigm of β-arrestin function is to arrest the activated G-protein-coupled
receptors, but recent evidence indicates that it also desensitizes other signal cascades. For example, our study
reveals that β-arrestin tightly regulates all three major NF-κB pathways through different mechanisms, and
disruption of this regulation leads to aberrant NF-κB activation and robust up-regulation of inflammatory
cytokines. Interestingly, in addition to its well-established negative regulatory functions, β-arrestin aslo
facilitates the formation of functional signaling complexes. For instance, β-arrestin1 can locate to the nucleus and
complex with the histone acetyltranferase p300 to epigenetically modulate gene expression. Up-regulation of
β-arrestin1 expression significantly increases disease severity in a mouse model of multiple sclerosis. By contrast,
β-arrestin2 is located abundantly in the cytoplasm, and functionally scaffolds Akt and Src to the activated insulin
receptor in mediation of insulin signaling, and its dysfunction contributes to insulin resistance and type II
diabetes.Therefore, to arrest or not, as regulated by β-arrestin, is a key question in signal transduction, and could
critically determine the status of health and disease.
Key words: β-arrestin; receptor desensitization; signal transduction; NF-κB pathway; nuclear localization; insulin signalsome
241第3期 裴　钢：抑制还是转导：信号分子调控机体健康与疾病
如同中国古长城烽火台在历代军事战争中扮演
传递敌情的角色，对于细胞而言，则由各种信号分
子来介导外来刺激向胞内传递，进而引起级联生化
反应及基因表达变化，这个过程就称为细胞信号转
导。细胞为了响应环境中的各种刺激而发展出极其
复杂的信号转导网络，其中包含了成百上千的信号
通路，大体可以分为：G 蛋白介导的信号转导途
径、受体酪氨酸蛋白激酶(RTP K )信号转导途径、
非受体酪氨酸蛋白激酶途径、受体鸟苷酸环化酶信
号转导途径及核受体信号转导等。
虽然胞内信号转导网络复杂而庞大，但仍具有
其内在的规律和特点。首先，信号的转导是特异性
的，细胞通过复杂的信号“分拣系统”将特定外
部刺激产生的信号准确地传达到细胞内的相关功能
执行蛋白质，而且不改变细胞内其他蛋白质的功
能，从而达到一种外界刺激只引发特定的生理效应
(如细胞的生长、凋亡等)的结果；而另一方面，信
号通路之间又彼此紧密关联，一些功能广泛的信号
调节分子介导了不同信号转导通路之间的“对话”
(crosstalk)。其次，信号转导是高度多样而动态
的，同一生理效应(如细胞的增殖或分化)可以由不
同的外界刺激通过激活不同的受体和效应分子来达
到，且在时间(特定的生理事件)和空间(特定的细胞
类型)上有所区分，从而从多个层面上保证一些至
关重要的生命活动得以完成。再次，细胞信号转导
过程能够密切“感受”外界或胞内细微改变而最终
引发不同的基因转录事件，体现出高度的精准性和
可塑性。最后，胞内信号转导的一个重要物质基础
是蛋白质之间的相互作用。有研究表明，每一个蛋
白质平均至少有60～70个相互作用蛋白质，而尤其
对于某些重要的信号分子，其相互作用蛋白质可达
到数百个。
正如城市的交通需要遵循严格的规则才能保证
运输的高效有序，复杂的胞内信号转导也必须在严
谨的调控下进行。在已知的众多机制中，“令行禁
止”是一个不容忽视的基本原则。正常的信号转导
意味着外界刺激必须既能被高效地传递，又能适时
地停止，任何一个方向都不能失控，否则将置细胞
的整个生命活动于混乱或停滞状态而最终导致机体
由健康向疾病状态的转化。
1　G蛋白偶联受体信号通路
G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,
G P C R s )是已知数目最多的细胞表面受体超家族，
据估算人类基因组编码大于1 000 种 GPCRs，约占
所有已知蛋白质编码基因的 4%。已发现的 GPCRs
都具有相似的结构：位于胞外的氨基末端、由七个
跨膜区组成的跨膜核心、以跨膜区连接的三个胞外
环和三个胞内环，以及处于胞内的羧基端。作为一
类数目惊人且功能多样的信号传递蛋白质，GPCRs
主要在细胞膜上发挥功能。它通过激活多种信号途
径将胞外信号，如光、气味、痛刺激、神经递质
和激素等，传递到细胞内部，产生一系列的生理反
应，如肌肉收缩、神经兴奋和激素释放等。当
GPCR 与其特定配体结合后，受体发生构象变化而
与G 蛋白三聚体的亲和力增加。这一相互作用导致
了Gα亚基由非活性的GDP 结合形式转变为活性的
GTP 结合形式并与 Gβγ 亚基解离。游离的 Gα-GTP
和 Gβγ作为活性分子调节下游效应因子，如磷酸二
酯酶(PDE)、腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)
以及离子通道等，并进而释放第二信使蛋白包括环
磷酸腺苷(cAMP)、三磷酸肌醇(IP3)、二酯酰甘油
(DAG)和钙离子(Ca2+)等而引起细胞产生一系列生理
效应。GPCRs 及其信号传递的异常与许多重要的人
类疾病的发病有关，它们也成为当前临床药物中最
重要的药物靶点。
2　β-抑制蛋白(β-arrestin, β-arrs): GPCR的脱
敏分子及其广泛生物学功能
一方面激活的GPCRs将胞外刺激转化为胞内的
级联信号转导以及基因转录事件，另一方面受体信
号转导的强度和持续时间也受到一套高度保守的分
子机制严格控制，最终导致信号消减，或称作受体
的脱敏。这是保证细胞能够重新响应新一轮外界刺
激的必要前提。有几类蛋白参与了GPCRs 的脱敏过
程：首先，激活的受体被 G P C R 特异的蛋白激酶
(GRKs)磷酸化而发生变构，磷酸化的受体继而在一
类称作Arrestins的蛋白的介导下与G蛋白解偶联而
被导入内吞小泡进入降解或重循环途径。
哺乳动物中的Arrestin蛋白家族包括至少四个成
员：Arrestin 1和Arrestin 4分别特异性表达在视网
膜中的视杆(rods)和视锥(cones)细胞中，调节视觉
相关GPCRs (rodopsin 和 color opsins) ；而另外两
种arrestins——β-arrestin1和β-arrestin2，则全身广
泛性表达并参与对大部分GPCRs信号的调节。 这类
被称作β-抑制蛋白(β-arrestins, β-arrs)的分子的经典
功能，顾名思义，是抑制受体信号转导，这主要
表现在它们能够介导GPCRs 的脱敏和内吞。但近来
242 生命科学 第22卷
的研究发现β-arrs功能非常广泛，不仅仅是终止受
体信号，有趣的是还能起始新的信号转导。这一方
面表现在它们作为接头蛋白和支架蛋白联系了
GPCRs 和其他信号通路间的“对话”，例如 β-arrs
调节MAPK信号通路的激活，以及近期研究(后文将
介绍)表明，β-arr2可以在特定GPCR调节下抑制NF-
κB 的激活从而作为桥梁联系了GPCR 和 NF-κB 两类
重要信号通路。另一方面，β-arrs介导新的信号转
导的其他方式还包括β-arr1除了在细胞质内发挥功
能，它甚至还能扮演核信使(nuclear messenger)的角
色，直接进入细胞核与某些转录调控蛋白共同调节
基因转录。
图1　β-arrs的经典功能：介导的GPCRs脱敏和内吞
2.1　β-arrs 的经典功能：介导受体脱敏和内吞
如上所述，当 GPCRs 被配体激活后，β-arrs
通过结合磷酸化的受体而阻止受体与 G 蛋白的偶
联，导致信号转导的中断以及受体的脱敏。继而 β-
a r r s 作为接头分子进一步结合包括笼形蛋白
(Clatherin)、AP2、ARF5、ARNO 等在内的一系列
内吞相关蛋白将磷酸化的GPCRs带到Clatherin所形
成的衣被小泡中，即介导 GPCRs 的内吞。进入内
吞小体的特定的GPCRs，根据其与 β-arrs 不同的结
合强度，它们将或重循环至细胞膜以待下一轮胞外
刺激(resensitization)或进一步被分选至溶酶体而导入
降解途径(图1)。
2.2　“禁止”与“令行”：β -a r r s 在信号转导通
路间“对话”中的双重角色
让人惊叹的是，GPCRs 的脱敏过程还伴随着新
的信号转导——细胞在长期进化过程中发展出的一
套极为经济而协调的自我调控方式：“经济”在于
用同一套分子却完成了不同的细胞功能；“协调”
则表现在“行”与“止”在时间上的密切衔接，
正如交通灯在一个方向显示红灯(禁止)则必然伴随着
另一方向的绿灯(通行)。β-arrs则在这个机制中扮
演着关键角色，这主要表现在它们在终止GPCRs 信
号的同时还作为支架分子将GPCRs 激活信号与多个
重要的胞内信号复合物联系起来，包括：非受体酪
氨酸激酶，如Src、Hck 和 Yes；有丝分裂原激活
的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)
家族成员，如 JNK3、p38、Erk 2 等；磷酸二酯
酶 PDE4D 家族；重要的磷酸酶 PP2A；E3 泛素连
接酶Mdm2，等等。β-arrs 结合这些分子后，通常
会调控后者的磷酸化、泛素化、细胞内分布等从而
参与了细胞增殖、凋亡、趋化、迁移、炎症反应
等重要的生理或病理事件(图2)。
2.3　β-arrs在疾病中的作用
β-arrs蛋白功能的重要性，在它们同疾病的密
切联系中也可见一斑。早在1993 年，Ohgro 等报
道在多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)患者的血
清中存在特异性识别β-arr1的抗体，暗示其可能与
MS的发生有一定关联性。β-arr2 在药物成瘾中扮演
重要角色，有报道证明 β-arrs 基因敲除的小鼠 μ阿
片受体(mu opiod receptor, MOR)的脱敏异常因而用
243第3期 裴　钢：抑制还是转导：信号分子调控机体健康与疾病
图2　β-arrs双向调节受体信号转导
吗啡长期刺激后不能建立对药物的耐受。β-arr2还通
过影响TH2向肺的迁移来调节过敏性哮喘的发生。β-
arrs在肿瘤的发生过程中也有重要作用，如EP4受体
激活后，β-arr1 可以与c-Src 结合使后者活化，进
一步激活EGFR及下游的Akt，从而增强肿瘤细胞的
迁移和转移能力。β-arrs对肿瘤发生的促进作用还体
现在加强肿瘤血管形成上，在 β-arr1 转基因小鼠中
移植的肿瘤发生和生长明显快于正常小鼠，而注射
基质金属蛋白酶9(matrix metallopro-teinase 9，
MMP9)抑制剂后这种趋势就消失了，证明 β-arr1 是
通过增加 MM9 活性来促进肿瘤血管形成的。
2.4　 β-arrs作为支架蛋白介导蛋白间相互作用
β-arrs上有众多蛋白结合位点，因此它们能够
参与众多信号转导复合体的形成，并起到支架蛋白
的作用。以 β-arr2 为例，在其91 及 121 位的脯氨
酸负责与c-Src相互作用；其373~377位和394~396
位氨基酸则分别是与Clathrin和 AP2的结合位点；
而1~185 位、160~300 位以及185~410 位则分别对
于 ASK1、Mdm 2 以及 JNK 3 的结合十分重要。作
为一个有众多结合蛋白且其中许多结合位点都是比
较明确的蛋白，β-arrs也是研究蛋白相互作用模式
的范例(图3)。
3　β-arrs 负调控非GPCRs 信号：NF-κB 信
号转导网络中的闸门分子
NF-κB 是一类在生物体内广泛表达，结构上相
似，进化上保守，活性受到严格调控的转录因子家
族。它掌管着许多基因的表达，在机体的免疫功
能、应激反应、细胞凋亡、细胞的增殖和分化中
发挥着重要的调控作用。哺乳动物NF-κB家族成员
包括：RelA/p65、c-Rel、RelB、p50 和 p52。它
们通过形成同源和异源二聚体发挥作用，其中p65/p50
异源二聚体是最常见的功能形式。在静息细胞中，
大部分的NF-κB 二聚体被其内源抑制因子IκB 结合
而滞留于细胞质中。当以细胞因子( 如 T N F - α、
IL-1β)、细菌来源蛋白(如LPS)或紫外线照射(UV)
等已知能够激活NF-κB 信号通路的外界信号处理细
胞，均导致IκB 被磷酸化并与NF-κB 二聚体解离而
被导入26S 蛋白酶体降解途径，相反被释放的NF-
κB二聚体则从细胞质转移到细胞核内起始靶基因的
转录。IκBs 的家族成员包括IκBα、IκBβ、IκBε、
IκBγ、Bcl-3、p100 和p105，其中IκBα和IκBβ的
图3 β-arr2蛋白分子内介导蛋白间相互作用的结构域示意图
244 生命科学 第22卷
表达最丰富也被研究得最充分。IκBα基因敲除小鼠
由于NF-κB的过度持续激活而在出生7 d左右死亡，
提示IκB所依赖的NF-κB激活是大多数细胞中NF-κB
行使转录活性的主要方式，能够调节IκB 与 NF-κB
间相互作用的因子，如视黄酸受体(RAR)等，都具
有显著的生理功能。有趣的是，β-arrs这类经典的
GPCRs 下游信号调控分子也通过与NF-κB 信号通路
上的多个重要调节蛋白而实现在不同层面上对这条
细胞的“生命线”的精细调控。
3.1　β-arr2参与肿瘤坏死因子受体(TNFR)信号通
路
研究发现， β-arr2 在正常的生理状态下能与
IκBα直接相互作用，其效应为抑制TNF-α刺激所
导致的IκBα 的磷酸化和降解，进而阻碍具有转录
因子活性的NF-κB p65/p50亚基转移至核内激活靶基
因的转录。 缺失N端前60个氨基酸的 β-arr2突变体
既不能与IκBα相互作用，也不再具有抑制TNF-α
刺激所导致的IκBα磷酸化和降解的功能，表明这
60个氨基酸对于 β-arr2结合IκBα是必需的。以上
结果提示 β-arr2是NF-κB信号通路的一个内源负调
控因子。既然 β-arr2 的传统功能是调控GPCRs 信
号，那么是否特定GPCR 能够调节 β-arr2 对 NF-κB
激活的抑制作用？的确，研究人员发现，当用 β2
肾上腺素受体(β2AR)的激动剂异丙肾上腺素(isoprot-
erenol, Iso)处理细胞能够显著增强 β-arr2与IκBα的
结合作用，从加强其稳定IκBα以及抑制NF- κB 下
游基因转录的作用。 β-arr2的这一个功能揭示了 β2AR
和NF-κB 信号通路间“对话”的分子机制，并提示
了交感神经系统调控免疫系统的可能作用方式。
3.2　β-arr2 负调节TLR/IL-1R/RANK 信号通路
继而研究发现，Toll样受体-白介素1受体超
家族(TLR-IL-1R superfamily)信号通路下游的一个关
键信号分子：肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor
necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF6)是
β-arr2在胞内的又一重要相互作用蛋白。然而不同于
β-arr2与 IκBα的结合受到GPCR的调节，β-arrs与
TRAF6 的结合则是TLR-IL-1R 激活所依赖的，提示
β-arr2还是炎症信号通路的下游中介分子。β-arr2结
合 TRAF6 后，可以抑制 TRAF6 的泛素化和寡聚
化，进而抑制TRAF6 对下游NF-κB 和AP-1的激活。
在脂多糖(LPS)的刺激下，缺失β-arrs 的小鼠成纤维
细胞中TRAF6 的自身泛素化、NF-κB 抑制蛋白激
酶(IKK)活性和有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)
活性都较野生型细胞增强。在多种致炎因子的刺激
下，β-arr2敲除小鼠来源的巨噬细胞较野生型对照
细胞产生更多的炎症因子。且β-arr2基因敲除小鼠
对于内毒素刺激引发的致死性急性炎症反应(内毒素
休克)也更为敏感，证明β-arr2是一个内源性的炎症
抑制因子。
3.3　磷酸化修饰依赖的β-arr2对UV信号的调节
上述TNF-α、IL-1β、LPS 等炎性因子通过激
活IKK 磷酸化并降解 IκBα，导致具有转录活性的
NF-κB 亚基被释放入核并起始炎症相关因子的转
录。与此不同，紫外线(UV)照射对 NF-κB 的激活
则是通过激活P38依赖的酪蛋白激酶2(casein kinase
II,CK2)来磷酸化IκBα，继而 NF-κB 的活化起始了
抗凋亡基因的转录，这是皮肤细胞应激 UV 刺激所
导致的细胞损伤的主要保护性机制。
之前的研究发现，β-arr2 分别通过与IκBα及
TRAF6 的相互结合抑制炎性因子导致的NF-κB 的活
化进而调节初级免疫应答的强度。那么β-arr2是否
也可以调控UV诱导的NF-κB激活并在抗凋亡程序中
起作用呢?
实验证实，β-arr2与IκBα的直接结合同样有效
地抑制UV 导致的NF-κB 活化，并促进了UV 照射所
诱导的细胞凋亡。然而UV 刺激所激活的CK2 对 β-
arr2 的磷酸化却负调控了这一过程。磷酸化的 β-
arr2不再与IκBα结合，从而解除了β-arr2对UV导
致的NF-κB 激活的抑制作用，由此可见在UV 刺激
中，C K 2 活化的作用是双重的，其不仅直接导致
NF-κB激活，还同时抑制了 β-arr2这一内源NF-κB
负调节因子以加强这一信号。然而故事还不仅于
此，研究发现在皮肤中广泛存在的 β2AR 的激活能
引起β-arr2上CK2磷酸化位点的去磷酸化，重新恢
复了 β-arr2对UV导致的NF-κB的激活的抑制作用。
由此，上述机制揭示了UV和 β2AR协同调节β-arr2
的磷酸化状态从而达到对NF-κB 的激活的双向精细
调控 。
4　β-arrs的新功能：调控基因转录和介导信
号复合体形成
前一部分以NF-κB信号转导为例，介绍了β-arrs
对非GPCR 下游信号通路的负调节作用。从广义上
说这依然是β-arrs的经典生物学功能(即终止受体信
号传递)，而 β-arrs 是如何独立起始新的信号传递
的，以及它们是否在某些疾病发生发展中扮演重要
角色，也是近年来该领域中的重要科学问题之一。
针对这个方向，以下将介绍β-arr1在核内调节基因
245第3期 裴　钢：抑制还是转导：信号分子调控机体健康与疾病
转录和β-arr2介导胰岛素信号转导复合物的形成的
功能，以及这两项新机制分别对于多发性硬化症
(multiple sclerosis，MS)和2型糖尿病发生发展的重
要意义。
4.1　β-arr1通过核内功能调节自身免疫病
对于β-arrs蛋白家族中这两个高度相似的同源蛋
白：β-arr1和 β-arr2，一个有趣的现象是，它们在
亚细胞定位上是相互区分的。β-arr1在细胞质与细胞
核内都有分布，而β-arr2 大部分富集在细胞质中。
该差异很大程度上是由于这两个蛋白在第394位点氨
基酸的差别，即β-arr1在该位点上是谷氨酰胺(Q)而
β-arr2在该位点上是亮氨酸(L)。点突变实验证实，
将β-arr1该位点的Q突变成为β-arr2相应位点的L时
(即β-arr1Q394L突变体)，β-arr1的亚细胞定位也相
应改变成与 β-arr2 一致。进一步研究发现，某些
GPCR，例如δ阿片受体(delta opioid receptor, DOR)
的激活能够导致 β-arr1 从细胞质向细胞核内转移，
由此引出一个重要问题：β-arr1为什么要入核，其
所暗示的蛋白功能和生理意义是什么？
通过Affymetrix 基因表达芯片，研究人员发现
了一组在β-arr1响应DOR激活信号入核的过程中表
达显著变化的基因。以细胞周期相关基因 p2 7 为
例，其表达水平在 DOR 的激动剂 DPDPE(DP)刺激
60 min后上调至本底水平的2倍，而且这种上调能
够被受体的拮抗剂以及β-arr1特异性的小干扰RNA
阻断，表明这一过程中p27的表达上调的确是受体
(DOR)和 β-arr1所共同依赖的。分子机制的研究表
明，当DOR 激活，β-arr1 转移至核内并在p27 启
动子区富集，导致该区域组蛋白H4 乙酰化(一类重
要的与基因活跃转录有关的表观遗传修饰)增加而促
进了p27基因转录。进一步研究发现，β-arr1介导
了组蛋白乙酰化酶p300在p27启动子区的招募 ，而
且这种招募是受体激活所导致的组蛋白乙酰化及p27
基因转录增加所必需。这些结果首次阐释了 GPCR
信号从膜到核传递的表观遗传机制，也揭示了β-arr1
不仅仅能在细胞膜上终止受体信号转导，也在某些
情况下作为在胞质与胞核间传递GPCR信号的(核)信
使分子的核内功能。这提示，除了 G 蛋白以及第
二信使分子(如cAMP)能够介导GPCR 信号，还有其
他的信号分子如β-arr1能够通过细胞定位的改变来
传递 G P C R 信号。
β-arr1 这一核内功能是否具备生理或病理意
义？芯片结果还提示，抗凋亡基因bcl2是p27外另
一个受 β -ar r1 的上述核内功能所调控的靶基因。
β-arr1敲除的CD4+T淋巴细胞由于bcl2的表达下调
而更容易在营养缺乏的环境中发生凋亡，且 β-arr1
基因敲除的成年小鼠在未致敏情况下即表现出外周
淋巴器官中 CD4+T 细胞数量显著减少。这提示 β-
arr1对于体内CD4+T细胞的内稳态平衡(homeostasis)
具有重要的调节作用，且这一功能更为突出地体现
在以CD4+T 细胞为主要致病细胞的疾病中，例如多
发性硬化症，一种主要由于自身反应性CD4+T 淋巴
细胞介导的神经髓鞘损伤而导致的自身免疫性神经
退行性病变。研究人员发现，当对β-arr1基因敲除
(β-arr1ko)小鼠诱导MS的动物模型EAE(Experimental
Autoimmune Encephalomyelitis)，它们相比于野生型
(wt)小鼠发病延迟且病情减轻，反之β-arr1转基因
(β-arr1Tg)小鼠则发病加重。对来自诱导了EAE的
wt、β-arr1ko和 β-arr1Tg小鼠的CD4+T细胞在体外
分析其功能(ex vivo analysis)，研究人员发现这些细
胞在接受抗原重刺激后的反应性和存活能力在 β -
arr1Tg组中最强而在β-arr1ko中最弱，从而导致了
这三组小鼠 EAE 得病的差异。更为重要的是，在
MS 患者的CD4+T 细胞中 β-arr1 的表达上调，且干
预这些患者来源的CD4+T细胞 β-arr1 的表达也能够
影响它们的存活能力。一些未发表的数据表明
β-arr1 的表达还在除MS 外的其他自身免疫病中上
调，因此进一步探讨β-arr1对不同自身免疫疾病发
病的影响将有助于全面地了解其核内功能的病理意
义，并可能为自身免疫病的诊断和治疗提供新的靶
标(图 4)。
图4　β-arr1在细胞核内调节基因转录
246 生命科学 第22卷
4.2　β-arr2 参与胰岛素信号复合物的形成
2 型糖尿病的显著特征是胰岛素耐受，即血液
循环中的胰岛素对于脂肪、肝脏、肌肉中糖脂代谢
调控能力的下降。胰腺为补偿这种组织不敏感性而
异常大量分泌胰岛素并最终导致胰腺 β细胞的功能
丧失及血糖的持续升高。这种高胰岛素伴随高血糖
的状态是2 型糖尿病的典型症状。在2 型糖尿病的
两种模型小鼠(db/db及HFD小鼠)中，β-arr2蛋白以
及其 m R N A 的水平在肝脏和肌肉中都有显著的下
降，然而在脂肪组织中其表达变化并不明显。 β-
arr2在患者样品以及模型小鼠样品中的表达下调提示
其在 2 型糖尿病发病中的重要作用。
葡萄糖耐受试验(GTTs)则明确表明β-arr2基因
敲除(β-arr2ko)小鼠体内的葡萄糖代谢是明显异常
的，而在这个实验中由葡萄糖引起的胰岛素分泌在
β-arr2ko小鼠中显著高于野生型小鼠。与此一致的
是在胰岛素耐受试验中，β-arr2ko小鼠表现出明显
的胰岛素不敏感。这两方面实验提示β-arr2是胰岛
素信号正常传递所必需的。
研究人员对来自注射胰岛素后不同时间点的小
鼠的肝脏提取物进行免疫共沉淀实验分析，发现胰
岛素的刺激能够诱导一个尚未报道的信号复合物，
即InsR/Akt/β-arr2/Src复合物的形成。之前已知Src
对Akt的308位苏氨酸(Thr 308)和473位丝氨酸(Ser
473)的磷酸化是使Akt完全活化并介导胰岛素信号下
游基因表达所必需，但对这一过程的调控知之甚
少。而β-arr2正是在上述信号复合体中作为支架蛋
白将Src和Akt募集到胰岛素受体(InsR)附近以协助
胰岛素信号转导。进一步，研究者通过筛选结合突
变体证明了上述假说。一旦破坏β-arr2与Akt或(和)
Src 的结合，这个信号复合体不能有效形成并导致
胰岛素信号转导受阻。
为了证明该机制在体内存在及其对疾病临床治
疗的意义，研究者在db/db 小鼠中，通过腺病毒特
异性在肝脏表达β-arr2或其突变体，结果显示在肝
脏中过表达野生型β-arr2而非其结合突变体能够有
效地缓解模型小鼠的高血糖症状，同时改善了模型
小鼠的葡萄糖清除以及胰岛素响应能力。这些结果
表明β-arr2所介导的信号复合物的形成有助于胰岛
素信号的正常传递且提示β-arr2对于2型糖尿病的胰
岛素耐受具有很好的治疗效果。综上，这部分工作
首次揭示了胰岛素信号通路中一个全新的信号转导
复合物的形成，而β-arr2在这一信号复合物中起到
了至关重要的支架蛋白的作用，其缺失或突变直接
导致信号复合物的解聚、胰岛素信号的阻滞，并最
终导致胰岛素耐受的2 型糖尿病的产生，由此体现
了 β-arr2 功能的重要性(图5)。
5　结语
综观当前已知的GPCRs及其信号调控分子的生
物学功能以及它们与疾病的关联，其中“平衡”的
概念反复得到体现：细胞通过膜表面受体接受外界
刺激(信号)并作出正确应答是实现正常生命活动所必
需，而应答在响应强度和持续时间上的控制对于细
图5　β-arr2介导胰岛素信号复合物的形成
247第3期 裴　钢：抑制还是转导：信号分子调控机体健康与疾病
胞内稳态的维持也同样至关重要。以 β-arrs 为代
表的信号分子能够在特定条件下双向调节受体信号
转导，既可能是抑制，也可能是激活，如同把持
着细胞生命活动的“阴阳”，从而很大程度上调节
了机体在健康与疾病之间的转化。正如著名剧作家
莎士比亚在其剧作《哈姆雷特》中的经典台词：
“To be or not to be, that’s the question”，
对于细胞信号转导而言，外界刺激引起的细胞内生
化反应在特定的微环境和时相中究竟是进行还是终
止，同样是决定了细胞是保持生理常态还是向病理
异常转化的关键问题。认识到这一点，则有助于更
深刻地探究和理解疾病的发病机制。进一步全面了
解信号分子在不同方向和不同层面对细胞生理功能
的调节，也为我们发展有效的疾病治疗策略和药物
作用靶点提供了新的思路和操作可行性。
(中国科学院上海生物化学和细胞生物学研究所
　　　　　 刘　畅　黄世超　编译)