全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第6期
2010年6月
Vol. 22, No. 6
Jun., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)06-0575-04
收稿日期：2009-12-25；修回日期：2010-02-01
基金项目：国家水禽产业技术体系项目(nycytx-45-05)
* 通讯作者：Tel：0835-2885463; E-mail：wjw
2886166@163.com
DNA 断裂因子相似蛋白(CIDE)家族
在甘油三酯代谢中的作用
向梳瑕，潘志雄，李 亮，王继文*
（四川农业大学畜禽品种资源发掘与利用重点实验室，雅安 625014）
摘　要: DNA断裂因子相似蛋白(cell-death-inducing DNA-fragmentation-factor-like effector, CIDE)家族包括
三个成员：CIDE-A、CIDE-B和 CIDE-C。小鼠中CIDE-C被称为脂肪特异性蛋白27(fat special protein
27，FSP27)，以前都作为细胞凋亡因子加以研究。近年来研究显示，敲除了CIDE-A、CIDE-B、FSP27
的动物都表现出了能量释放增多，且能够抵抗食物导致的肥胖以及对胰岛素敏感性增强。CIDE 家族定
位于内质网、脂滴和线粒体，参与甘油三酯储存、降解以及分泌代谢，与肥胖、高血脂、糖尿病、
脂肪肝等脂类代谢相关疾病也有着密切关系，在调控机体脂质代谢平衡方面扮演着重要的角色。该文对
CIDE 家族在甘油三酯代谢方面的作用及其调控的分子机制进行综述。
关键词：甘油三酯 / 三酰甘油；D N A 断裂因子相似蛋白 A ；D N A 断裂因子相似蛋白 B ；D N A 断裂因
子相似蛋白C/ 脂肪特异性蛋白27
中图分类号：Q71 文献标识码：A
The role of cell-death-inducing DNA-fragmentation-factor-like effector
(CIDE) family in TG metabolism
XIANG Shu-xia, PAN Zhi-xiong, LI Liang, WANG Ji-wen *
(Key Laboratory of Animal Genetic Resources Exploitation and Utilization, Sichuan Agricultural University, Ya’an 625014, China)
Abstract: The CIDE (cell-death-inducing DNA-fragmentation-factor-like effector) family proteins, comprising
three members, CIDE-A, CIDE-B and CIDE-C, mouse CIDE-C is known as FSP27 (fat special protein 27). Recent
studies have shown that animals with deficiency in CIDE-A, CIDE-B and FSP27 all display lean phenotypes with
higher energy expenditure and are resistant to diet-induced obesity and insulin resistance. CIDE family has an
effect on triglyceride metabolism including triglyceride storage, degradation and secretion through localization
on the surface of ER (endoplasmic reticulumlipid), lipid droplets and mitochondria in adipocytes and hepatocytes.
Though it was studied as a factor of apoptosis, it plays an important role on the balance of lipid metabolism and
lipid metabolism- related diseases such as obesity, hyperlipemia, liver steatosis and insulin sensitivity. In this
review, we introduced the study on CIDE family in triglyceride metabolism and the molecular mechanism of the
regulation.
Key words: TG/TAG; CIDE-A; CIDE-B; CIDE-C/FSP27
1　CIDE 家族概述
DNA断裂因子相似蛋白(cell-death-inducing
DNA-fragmentation-factor-like effector, CIDE)家族包
括CIDE-A、CIDE-B 和 CIDE-C。小鼠中CIDE-C 被
576 生命科学 第22卷
称为脂肪特异性蛋白27 (fat special protein 27,
FSP27)，该家族蛋白因和DNA断裂因子家族同源而
得名(表1)。CIDE 家族蛋白N 端具同源结构域，有
弱的相互作用界面，属调控结构域；三个成员C端
同源性也达 50% 以上，为二聚体形成所必需，属
功能调控区[1,2]。CIDE 家族三成员存在组织表达差
异：在哺乳动物中，CIDE-A 在心脏和肝脏表达较
高：而CIDE-B 在肝脏和小肠有高表达；CIDE-C 则
高表达于肝脏、小肠、心脏、结肠和胃中，这些
组织存在着丰富的脂肪滴。此外，CIDE 家族成员
在哺乳动物褐色脂肪组织(B A T )和白色脂肪组织
(WAT)中高表达[3-5]。在以前，CIDE 家族的研究围
绕着DNA降解以及细胞凋亡展开，它们作为传递凋
亡信号天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联反应的
下游因子，在诱导细胞凋亡中起着重要作用。该家
族成员与甘油三酯代谢也有着非常重要的关系[6,7]。
本文重点就CIDE家族在甘油三酯代谢中的作用进行
综述，为深入研究该基因家族奠定基础。
2　CIDE 家族在甘油三酯代谢中的作用
甘油三酯是储存能量的主要分子，也是维持生
物体正常生理功能的重要物质，它在脂肪组织、肝
脏、小肠和乳腺中占有重要地位。肥胖、高血脂、
胰岛素抵抗、脂肪肝变性及高血压等疾病都与甘油
三酯代谢机能失调密切相关。
2.1　CIDE-A 在甘油三酯代谢中的作用
CIDE-A蛋白普遍存在于哺乳动物脂肪细胞和肝
细胞中，定位在内质网和脂滴表面，在脂质代谢中
发挥着重要的作用。敲除CIDE-A 基因后，小鼠体
型变得瘦小，瘦素及血浆中脂肪水平均降低。
CIDE-A-/- 小鼠能抵抗食物导致的肥胖，在饲喂高热
量日粮后，其脂肪含量减少，体重指数也急剧下
降，CIDE-A 缺失以后，脂肪的分解加强，从而抑
制了肥胖的产生。在冷刺激下，CIDE-A-/-小鼠脂肪
含量明显减少，CIDE-A 在脂肪组织中对控制能量
的释放起着重要的作用。研究发现，CIDE-A 还在
细胞内脂滴形成过程中扮演重要角色，初生的脂滴
由内质网发展而来，脂滴形成后，CIDE-A 又像保
护层一样保护脂滴内甘油三酯免受酯酶降解，甘油
三酯的大量聚集也导致细胞内的多泡小脂滴融合成
为单泡大脂滴 [8-10]。CIDE-A蛋白还被认为是褐色脂
肪组织的标志性蛋白，贯穿于褐色脂肪组织线粒体
外膜，与线粒体内膜上解偶联蛋白1(uncoupling
protein1, UCP1)结合，抑制其蛋白活性，调节能量
的产生。CIDE-A 的缺失使得 UCP1 被激活，UCP1
作为离子通道，驱散线粒体呼吸作用时形成的H+梯
度，从而加快了呼吸作用并抑制 ATP 的形成。这
种情况下，甘油三酯水解的同时更多的脂肪酸进入
氧化途径，能量以热能的形式释放出來[11]。另外，
CIDE-A还通过调节褐色脂肪组织中一个控制能量代
谢的关键性酶——5-AMP激活性蛋白激酶(5-AMP-
activated protein kinase, AMPK)的表达水平和活力来
调控脂质代谢。CIDE-A 可以与 AMPK-β 亚基相互
作用，增强泛素化介导的 AMPK 杂合蛋白体降解。
CIDE-A-/- 小鼠 BAT 中 AMPK 蛋白水平以及酶活力都
明显上升，导致该组织中大量脂肪酸进入 β 氧化。
CIDE-A 所扮演的控制AMPK 稳态以及活力的生理角
色在其他组织中比褐色脂肪组织更明显。在肝脏
中，白藜芦醇通过激活肝脏 AMPK 增强了高热量饮
食导致的脂肪肝，这类药物会明显的下调小鼠肝脏
CIDE-A 的 mRNA 水平 [12,13]。CIDE-A 还可以通过O-
连接糖基化作用转移到核内，这表明它可能在核内
有着直接的作用[14]。目前对CIDE-A 的功能研究还
不够深入，特别是其在甘油三酯代谢通路中的具体
作用还有待于深入研究。
2.2　CIDE-B 在甘油三酯代谢中的作用
CIDE-B 蛋白是CIDE 家族成员之一，被认为是
肝细胞内甘油三酯代谢的重要调控因子之一，它定
位于肝细胞线粒体膜、内质网膜以及脂滴的表面。
在CIDE-B-/-小鼠中，白色脂肪组织数量减少并伴随
表1　人和小鼠CIDE基因基本情况
名称 基因全长 基因定位 内含子/外显子 编码氨基酸数
CIDE-A 人 43 164 bp 18P11.21 4/5 219
CIDE-A 小鼠 43 164 bp 18E1 4/5 217
CIDE-B 人 6 184 bp 14q12 4/5 219
CIDE-B 小鼠 9 170 bp 14C1 4/5 219
CIDE-C 人 12 343 bp 3p25.3 4/5 238
FSP27 小鼠 11 120 bp 6E3 4/5 239
577第6期 向梳瑕，等：DN A 断裂因子相似蛋白(C IDE )家族在甘油三酯代谢中的作用
着机体代谢增强，可以抵抗食物导致的肥胖以及肝
脂肪变性[15]。CIDE-B-/-小鼠肝细胞脂肪酸的氧化增
强，脂肪合成的能力减弱。在肝细胞中，CIDE-B
基因敲除后，固醇调节元件结合蛋白(sterol regula-
tory element-binding proteins1c, SREBP1c)的表达明显
下降，同时该蛋白下游蛋白乙酰辅酶 A 羧化酶 2
(acetyl-CoA carboxylase2, ACC2)、脂肪酸合成酶
(fatty acid synthetase, FAS)和乙酰辅酶A去饱和酶1
(stearoyl-coenzyme A desaturase 1, SCD1)的表达也降
低。ACC2 能够促进乙酰辅酶 A 转化为丙二酰辅酶
A ，丙二酰辅酶 A 抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶
(carnitine palmityl transferase, CPT)的表达，所以
CIDE-B 的敲除可以促进CPT 基因的表达，进一步
使得线粒体的 β 氧化增强。FAS 和 SCD1 的表达降
低直接降低了脂肪的合成。然而，对于CIDE-B 调
控细胞内脂肪酸氧化的具体分子机制需要进一步验
证。此外，CIDE-B 的敲除使得肝脏胰岛素的敏感
性因胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate, IRS-1)
和蛋白激酶B2 (v-akt murine thymoma viral oncogene
homolog 2, AKT2) 磷酸化的增强而增强，因此可作
为治疗2 型糖尿病的一个研究方向[16]。
除发现CIDE-B在脂肪酸合成和氧化过程中的作
用外，还有研究表明，CIDE-B 参与肝细胞内甘油三
酯的分泌，CIDE-B 敲除的小鼠，血液呈清凉透明
状，脂类含量少，肝细胞极低密度脂蛋白甘油三酯
(very low density lipoprotein-TG, VLDL-TG)的分泌能
力减弱，但载脂蛋白B(apoprotein B, apoB)的分泌量
没有明显变化[17]。CIDE-B 可能在VLDL 合成的第二
个阶段起着重要作用，基因敲除后胞内合成的甘油
三酯大量储存在肝细胞内，不能很好的用于VLDL的
成熟，肝细胞只能分泌匮乏甘油三酯的 VLDL。
2.3　FSP27/CIDE-C在甘油三酯代谢中的作用
FSP27/CIDE-C 在研究脂肪分化时被发现，只
在成熟脂肪细胞和脂肪组织中表达，不在前脂肪细
胞及非脂肪细胞中表达。FSP27 敲除的MEFs 小鼠
胚胎成纤维细胞脂滴较小，线粒体活力增加，
UCP1、CIDE-A、PPARα、Dio2 等一些 BAT 标志
性蛋白高表达，更具有分化为BAT细胞的特性 [18,19]。
值得一提的是，小鼠 FSP27 敲除后 WAT 细胞的线
粒体氧化能力增加，耗氧能力是原来的 2 倍，但
BAT 细胞的耗氧能力以及线粒体活性有所减少[20]，
该差异可能与WAT和 BAT本来的生理作用有关，至
于具体的机制还需要进一步研究。
此外，FSP27 结合在脂滴表面，与单泡大脂
滴的形成有关。通过腺病毒的转染发现，转染入
FSP27 的小鼠3T3-L1 脂肪细胞、COS 细胞以及肝
细胞甘油三酯含量增加，脂滴数目增多而且形态变
大。而敲除FSP27 后的小鼠脂肪细胞中单泡大脂滴
转化为多泡小脂滴。Perilipin 也同被视为脂滴蛋
白，与脂滴形成密切相关，但Perilipin的敲除只能
使脂滴的形态变小不能形成多泡脂滴 [21-23]。小鼠敲
除 FSP 27 后，代谢调控因子 FoxC2、PPAR 以及
PGC-1α高表达，体代谢增强，皮下脂肪以及体重
指数下降，对过度饮食导致的肥胖有着一定的抵抗
作用[24]。FSP27-/- 的小鼠血液中甘油三酯含量减
少，游离脂肪酸的含量增多，大量的甘油三酯脂解
为脂肪酸(fatty acid, FA)。FSP27的缺失促进β-肾
上腺素能药引起的甘油三酯脂解，增加脂肪酸的释
放[25]。由此看来，研究 FSP27 在脂代谢中的作用
对肥胖的治疗相当有意义。FSP27-/- 小鼠血液中胰
岛素和葡萄糖的含量都增加，肝细胞和脂肪细胞中
与胰岛素信号通路相关的因子如葡萄糖转运子 4
(glucose transportor4, GLUT4)表达增加， IRS-1和
AKT2磷酸化增强[24,26]，调节FSP27表达对2型糖尿
病的治疗有一定作用。在人肿瘤研究中发现，
CIDE-C 在高分化脂肪肉瘤中弥漫高表达，在去分
化的细胞中不表达，与脂肪细胞分化和肿瘤的形成
有关 。
FSP27 蛋白可能通过调节一些特殊甘油三酯代
谢产物的生成来调节转录因子，如 PPAR、LXR 以
及 RAR/RXR 的表达，从而影响这些转录因子下游
基因的表达。此外，FSP27-/- 脂肪细胞的脂解增强
可能带来了活性脂肪酸的释放，活性脂肪酸作为重
要中间调节物能加快AMPK 的合成以及磷酸化，从
而促进了脂肪酸在线粒体内氧化为 CO2 和 H2O，游
离的脂肪酸作为调节因子进入细胞核，促进核内因
子PPARγ的表达，PPARγ诱导 FSP27 的合成又反馈
性的抑制了甘油三酯的降解[27-29]。进一步说，许多
与脂质代谢相关酶类都定位在内质网上和脂滴表
面，FSP27 以及其他CIDE 家族蛋白都可能会通过
调控代谢产物的产生来调控这样一些酶类的表达。
3　展望
CIDE-A 和 FSP27/CIDE-C 蛋白在功能上更具有
相似性，两者主要在肝细胞以及脂肪细胞中与脂滴
结合，同单泡大脂滴的形成、甘油三酯降解密不可
分，与降解产物脂肪酸在线粒体中氧化也有着重要
关系。CIDE-B 作为肝细胞中重要的脂肪代谢调节
578 生命科学 第22卷
因子，控制肝脂肪积累以及肝细胞的分泌。虽然
CIDE蛋白在脂质形成过程中的作用已在大量的研究
中得到证实，但它们在控制脂肪组织以及肝细胞中
甘油三酯代谢的分子机制尚不明确。在动物育种
中，脂肪沉积是一个重要选育性状，CIDE 家族蛋
白新功能的发现可以使CIDE基因作为遗传育种以及
生产的候选基因，为优良品种选育做出重要贡献。
本实验室利用SSH技术筛选出了鹅CIDE-A和 FSP27
基因，该重要成果为鹅肝脏脂肪沉积机理研究开辟
了一条新的途径，对以后的鹅肥肝生产研究也有着
重要的意义。近年来，肥胖及与之相关的代谢疾
病，如 2 型糖尿病、动脉硬化、脂肪肝正威胁着
人类的健康，并在全球表现出急剧增长的态势，
CIDE家族的研究可以让这样一些功能性蛋白作为治
疗这些疾病的新的靶点。
[参　考　文　献]
[1] Inohara N, Kosek T, Chen S, et al. CIDE, a novel family of
cell death activators with homology to the 45 kDa subunit
of the DNA fragmentation factor. EMBO J, 1998, 17 (9):
2526–33
[2] Inohara N, Nunez G. Genes with homology to DFF/CIDEs
found in Drosophila melanogaster. Cell Death Differ, 1999,
6(12): 823-4.
[3] Saddik M, Lopaschuk GD. Myocardial triglyceride tunrover
and contribution to energy substrate utilizationin isolated
working rat hearts. J Biol Chem, 1991, 266(13): 8162-70
[4] Danesch U, Hoeck W, Ringold GM. Cloning and transcrip-
tional regulation of a novel adipocyte-specific gene, FSP27.
J Biol Chem, 1992, 267(10): 7185 -93
[5] Jensen PK, Kofod B. Isolation from beef-heart homogenate
of a particulate lipoprotein containing β-carotene. Biochim
Biophys Acta, 1966, 116(3): 579- 82
[6] Wu CY, Zhang YX, Sun Z, et al. Molecular evolution of cide
family proteins: novel domain formation in early vertebrates
and the subsequent divergence. BMC Evolut Biol, 2008, 8
(159):1186-93
[7] Williams PM, Chang DJ, Danesch U, et al. CCAAT/enhancer
binding protein expression is rapidly extinguished in Tal
adipocyte cells treated with tumor necrosis factor. Mol
Endocrinol, 1992, 6(7): 1135-41
[8] Puri V, Ranjit S, Konda S, et al. Cidea is associated with lipid
droplets and insulin sensitivity in humans. Proc Natl Acad
Sci USA, 2008, 105(22): 7833-8
[9] Kelder B, Berryman DE, Clark R, et al. CIDE-A gene ex-
pression is decreased in white adipose tissue of growth hor-
mone receptor/binding protein gene disrupted mice and with
high-fat feeding of normal mice. Growth Horm IGF Res ,
2007, 17(4): 346-51
[10] Li P. Cidea, brown fat and obesity. Mech Ageing Dev, 2004,
125(4): 337-8
[11] Lin SC, Li P. CIDE-A, a novel link between brown adiposetissue
and obesity. Trends Mol Med, 2004, 10(9): 434 -9
[12] Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Resveratrol improves
health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature,
2006, 444(16): 337-42
[13] Zhou Z , Toh SY, Chen Z, et al. Cidea-deficient mice have
lean phenotype and are resistant to obesity. Nat Genet,
2003, 35(1): 49-56
[14] Iwahana1 H, Yakymovych I, Dubrovska A, et al.
Glycoproteome profiling of transforming growth factor-β
(TGF β) signaling: nonglycosylated cell death-inducing DFF-
like effector A inhibits TGF b 1-dependent apoptosis.
Proteomis. 2006, 6(23): 6168-80
[15] Li JZ, Li P. Cide proteins and the development of obesity.
Novartis Found Symp, 2007, 286: 155-61
[16] John ZL, Ye J, Xue B, et al. Cideb regulates diet-induced
obesity, liver steatosis, and insulin sensitivity by control-
ling lipogenesis and fatty acid oxidation. Diabetes, 2007, 56
(10): 2523-32
[17] Li JZ, Ye J, Xue B et al. cideb, an er- and lipid droplet-
associated protein,mediates VLDL lipidation and matura-
tion by interacting with apolipoprotein B. Cell Metab, 2009,
9(2):177-90
[18] Carmen GY, Victor SM. Signalling mechanisms regulating
lipolysis. Cell Signal, 2006, 18(4): 401-8
[19] Toh SY, Gong J, Du G, et al. Up-Regulation of mitochon-
drial activity and acquirement of brown adipose tissue-like
property in the white adipose tissue of Fsp27 deficient
mice. PLoS ONE, 2008, 3(8): 2890-7
[20] Nishino N, Tamori Y, Tateya S, et al. FSP27 contributes to
efficient energy storage in murine white adipocytes by pro-
moting the formation of unilocular lipid droplets. J Clin
Invest, 2008, 118(8): 2808-21
[21] Puri V, Konda S, Konda S, et al. Fat-specific protein 27, a
novel lipid droplet protein that enhances triglyceride storage.
Biol Chem, 2007, 282(47): 34213-8
[22] Puri V, Czech MP. Lipid droplets: FSP27 knockout enhances
their sizzle. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 118 (8): 2693-6
[23] Tansey JT, Sztalryd C, Gruia-Gray J, et al. Perilipin abla-
tion results in a lean mouse with aberrant adipocyte lipolysis,
enhanced leptin production, and resistance to diet-induced
obesity. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(11): 6494-9
[24] Hansen JB, Kristiansen K. Regulatory circuits controlling
white versus brown adipocyte differentiation. Biochem J ,
2006, 398(2): 153-68
[25] Matsusue K, Kusakabe T, Noguchi T, et al. Hepatic steato-
sis in leptin-deficient mice is promoted by the PPAR target
gene Fsp27. Cell Metab, 2008, 7(4): 302-11
[26] Björn M, Anders G, Camilla AM, et al. Cell death-inducing
DFF45-like effector C is reduced by caloricrestriction and
regulates adipocyte lipid metabolism. Metab Clin Exp, 2008,
57(9): 1307-13
[27] Liang L, Liu K, Zhou S, et al. Molecular cloning and charac-
terization of CIDE-3, a novel member of the cell-death-in-
ducing DNA-fragmentation-factor (DFF45)- like effector
family. Biochem J. 2003, 370(1): 195-203
[28] Kim JY, Liu K, Zhou S, et al. Assessment of fat specific
protein 27 (FSP27) in the Adipocyte lineage suggests a dual
role for fsp27 in adipocyte metabolism and cell death. Am J
Physiol Endocrinol Metab, 2008, 294(4): 654-67
[29] Puri V, Virbasius JV, Guilherme A, et al. RNAi screens reveal
novel metabolic regulators: RIP 140, MAP4k4 and the lipid
droplet associated fat specific protein (FSP) 27. Acta Physiol ,
2008,192(1)103-15