全 文 ：第24卷 第10期
2012年10月
Vol. 24, No. 10
Oct., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)10-1151-06
PPARγ辅调节因子与脂代谢关系的研究进展
齐美玲，赵　越*
(中国医科大学，教育部医学细胞生物学重点实验室暨卫生部细胞生物学重点实验室，
染色质生物学研究室， 沈阳 110001)
摘　要：代谢综合征包括脂代谢异常、向心性肥胖、胰岛素抵抗和 2型糖尿病等多种代谢异常疾病，严重
威胁着人们的健康和生活质量。 PPARγ的辅调节因子通过调控 PPARγ介导的基因转录参与脂代谢调节，
其中 PGC-1α通过调控 PPARγ介导的下游靶基因的转录等环节，参与调节多种脂代谢通路；SMRT、TRAP
和 JHDM2a也通过不同的机制调节 PPARγ介导的基因转录，参与脂代谢调节。
关键词：PPARγ；辅调节因子；转录调控；脂代谢异常
中图分类号：Q591; Q756 文献标志码：A
Co-regulators of PPARγ and lipid metabolism
QI Mei-Ling, ZHAO Yue*
(Laboratory of Chromatin Biology, Department of Cell Biology, Key Laboratory of Public Health Ministry of China,
Department of Medical Cell Biology of Ministry of Education, China Medical University, Shenyang 110001, China)
Abstract: Metabolic syndrome is characterized by dyslipidemia, centripetal obesity, insulin resistance and type 2
diabetes and so on, which affecting people’s health and life quality seriously. Peroxisome proliferation -activated
receptors (PPARs), which are ligand-dependent transcriptional factors, belong to the nucleur receptor superfamily.
PPARγ is a central regulators of adipogenesis, and plays an important role in the lipid metabolism. Co-regulators of
PPARγ are involved in the lipid metabolism through its modulation of PPARγ-mediated transactivation. PGC-1α
widely participates in regulation of various lipid metabolic pathways by modulating the downstream target genes
controlled by the PPARγ. SMRT, TRAP and JHDM2a are also involved in the regulation of lipid metabolism by
modulation PPARγ-mediated transactivation in the different way.
Key words: PPARγ; co-ragulators; transcription regulation; abnormal lipid metabolism
收稿日期：2012-05-11； 修回日期：2012-06-05
基金项目：国家自然科学基金项目(30871390, 31171259)
*通信作者：E-mail: zhaoyue@mail.cmu.edu.cn; Tel:
024-23256666-6010
由于生活水平的提高及生活方式的改变，与肥
胖相关的代谢综合征的发病率在全球呈不断上升的
趋势。 代谢综合征包括血脂异常、向心性肥胖、胰
岛素抵抗和 2型糖尿病，及与其相关的继发性并发
症包括动脉粥样硬化、中风、脂肪肝和失明等 [1-2]。
联系这些疾病的共同特征是胰岛素抵抗 (insulin
resistance, IR)，即胰岛素促进葡萄糖利用能力下降，
引起血糖水平升高，继而胰岛素代偿性增多，引起
高胰岛素血症，同时还会对重要脏器产生损害，造
成全身性的影响。 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ
(peroxisome proliferation-activated receptor γ, PPARγ)
是核受体超家族成员，其介导的基因转录参与许多
细胞功能及病理生理的调控过程，包括脂肪细胞的
分化、糖脂代谢、炎性反应、动脉粥样硬化、癌细
胞的分化形成等。 本文主要介绍了 PPARγ及其辅
调节因子与脂代谢的关系。
1　PPARs与脂代谢
过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARs)是一种
生命科学 第24卷1152
新的甾体激素受体，属于核受体超家族成员，是配
体依赖的转录因子 [3]，在脂代谢过程中起着重要
作用 [4] 。PPARs的异构体包括 PPARα、PPARβ和
PPARγ，调节包括脂质和葡萄糖稳态在内的代谢过
程 [5]。 其中 PPARα主要表达于肝脏、肾脏、心脏
和骨骼肌，在肝脏脂肪酸氧化过程中起着重要作用；
PPARβ在许多组织中表达，但是目前其生理作用还
不十分清楚；近年来对 PPARγ的研究较多，其主
要作用是调节脂肪细胞的生成和分化，同时增加靶
组织对胰岛素的敏感性。 PPARs异构体有着相同的
域结构和分子作用机制，包含一个中心 DNA结合
域 (DNA binding domain，DBD)和配体结合域 (ligand
binding domain，LBD)[6-7]。其 DNA结合域通过与
靶基因启动子区的特异 PPAR反应元件 (peroxisome
proliferator responsive element，PPRE)结合，从而
激活靶基因的转录 (图 1)。 在此过程中，PPARγ招
募一系列辅调节因子共同调控靶基因的转录。
PPARγ具有多种生物学效应，在调控脂肪细胞分化
和多种代谢 (糖、脂肪、能量代谢等 )中起重要作用。
PPARγ主要在脂肪组织中表达，调控脂肪细胞的分
化，且通过参与脂代谢相关基因的转录调控，从而
参与脂代谢调控。 PPARγ还能增加外周组织的胰
岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，从而调节糖代谢和
降低血糖。 PPARγ辅调节因子通过对 PPARγ介导
的靶基因转录的调控，在脂代谢中起重要作用。
2　PPARγ的辅调节因子
2.1　PGC-1α
过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活子 l
(pero xisome proliferator-activated receptor-coactivator
1，PGC-1) 是 PPARγ和 PPARα的转录辅激活因子。
PGC-1基因家族包括 3个成员：PGC-1α、PGC-1β
和 PGC-1相关协同刺激因子 (PGC-1-related coa-
ctivator，PRC)，三者的N端和C端具有高度同源性。
PGC-1α的 N末端含有一个富含酸性氨基酸的转录
激活区，其中有与核激素受体 (nuclear hormone
receptors, NHR)相互作用的 LXXLL基序 (L：亮氨
酸，X：任意氨基酸 )；C端含有一个 RNA结合基
序 (RNA-binding motif, RMM) 及一个富含丝氨酸 /
精氨酸的 RS区 (serine-arginine rich domain)组成的
RNA加工域；在转录激活域和 RNA加工域之间还
存在一个抑制域，含有 3个可被蛋白激酶 A (protein
kinase A，PKA) 磷酸化的位点 (图 2)。 PGC-1α作
为转录共激活因子在各种组织的能量代谢中发挥
着重要的调节作用，其可通过辅助激活一系列核
受体包括 PPARγ、PPARα、甲状腺素受体 (thyroid
hormone recptor, TR)、糖皮质激素受体 (glucocorticoid
receptor, GR)、雌激素受体 α (estrogen receptor α, ERα)、
视黄酸 x受体 (retinoid X receptor, RXR) 及非核受体
等的基因表达而发挥作用。 PGC-1α的不同作用机
制决定了其生理功能的不同，例如调节适应性产
图1　PPARγ的结构及其介导的靶基因转录调控[7]
图2　PGC-1α的蛋白结构
齐美玲，等：PPARγ辅调节因子与脂代谢关系的研究进展第10期 1153
热 [8-9]，促进线粒体的合成 [10]，调控骨骼肌的纤维
类型转化及葡萄糖代谢过程 [11-12]，调节哺乳动物生
物钟 [13]，调节心肌能量代谢 [14-17]。PGC-1α作为转
录协同刺激因子，首先要与 PPARγ相互作用；其
次要调节靶基因活化。 PGC-1α的 N末端激活域
能够招募具有组蛋白乙酰转移酶 (histone acetyl-
transferase, HAT)活性的蛋白，如类固醇受体辅激
活因子 1 (steroid receptor coactivator l, SRC1) 和 CREB
结合蛋白 (CREB binding protein, CBP)，进而形成转
录辅激活因子复合物。 辅激活因子复合物通过组蛋
白修饰改变染色体结构，从而参与基因转录的调控。
PGC- 1α与多种核激素受体及其他转录因子相
互作用，调节其下游核受体控制的靶基因的转录起
始、RNA加工等环节，从多方面介导目的基因的转
录激活，从而广泛参与糖代谢、脂代谢以及决定骨
骼肌纤维类型等多种代谢通路的调节活动。Michael
等 [18]研究表明，PGC-1α是MEF2c的辅激活因子，
通过控制肌肉中内源性葡萄糖转运子 (insulin-sen-
sitive glucose transporter , Glut4)的基因表达水平来
调控葡萄糖的摄入。PGC-1α mRNA 及蛋白质水平
在多种糖尿病动物模型的胰岛中显著增高，导致肝
脏中的 PGC-1α水平升高 [19]，抑制了胰岛素的分泌，
引起 2型糖尿病的发生 [20]。 这可能与肝脏内胰岛
素抵抗有关，胰岛素抵抗使肌肉摄取葡萄糖能力下
降，脂肪动员增加，血液中游离脂肪酸增多；而增
多的脂肪酸可直接经门静脉进入肝脏，在肝细胞内
堆积，同时又抑制了胰岛素的信号转导，使机体胰
岛素清除减慢，形成高胰岛素血症进而加重 IR。
此外，线粒体功能损伤也是胰岛素抵抗和 2 型糖尿
病的潜在发病机制之一，PGC-1α可调节多种组织
中线粒体的生物合成及代谢。 因此，提高与恢复线
粒体功能及其氧化能力将成为治疗代谢疾病的新方
法 [21]。
PPARγ与脂肪细胞的分化密切相关，PGC-1α
作为 PPARγ的辅激活因子可促进棕色脂肪组织的
形成 [22]，决定脂肪前体细胞向棕色脂肪组织的分化，
但目前具体作用机制尚不清楚。 PGC-1α可促进长
链脂肪酸进入线粒体进行氧化 [23]， PGC-1α敲除的
小鼠会表现出脂肪酸氧化基因表达下调 [24]，肝细胞
中脂肪酸氧化速率降低，同时线粒体呼吸率也下
降 [18]。 因此，PGC-1α缺陷，线粒体呼吸率下降，
最终导致脂肪酸氧化能力下降，从而影响肥胖的发
生。 Tiraby等 [25]研究表明，白色脂肪组织中表达
PGC-1α可使白色脂肪组织细胞具有棕色脂肪组织
细胞的特征，即可使白色脂肪组织从储存能量的组
织变成散热的组织。 因此，定向诱导 PGC-1α在白
色脂肪组织中的表达，增加白色脂肪细胞内脂质氧
化，为肥胖的治疗开辟了新的途径。 此外， PGC-
1α还在多种组织的能量代谢途径转录调控中起着
重要作用，PGC-1α的功能异常导致血脂异常、糖
尿病等一系列代谢性疾病的发生，PGC-1α可望成
为治疗多种代谢性疾病的新靶点。
2.2　维甲酸和甲状腺激素受体(silencing mediator
of retinoid and thyroid hormone receptors , SMRT)
SMRT和核受体辅抑制因子 (nuclear receptor
core pressor, NCoR)是经典的核激素受体共抑制因
子，它们通过受体相互作用域中的共抑制因子或
核受体相互作用域 (corepressor / nuclear receptor,
CoRNR)与核受体相互作用 [26-29]。SMRT由 N端抑
制域和 C端相互作用域 (interacting domains , IDs)
组成，这些 IDs介导了 SMRT与核受体间的相互作
用。 SMRT包含两个相互作用域，近端 (S1)和远
端 (S2)。 数据表明，PPARγ募集 SMRT主要是通
过其远端 S2作用域，说明 PPARγ对于 SMRT的
ID有明确选择性。 每个辅抑制因子 ID包含一个独
特的氨基酸序列，其结构特点是 L–X–X–I/H–I–X–
X–X–I/L序列 [27]。
SMRT核受体相互作用域 (receptor interaction
domain, RID)的靶向破坏影响了其与核受体的相互
作用，减少了 SMRT对于 PPARγ刺激脂肪生成活
性的抑制，增强了 PPARγ介导的基因转录活性 [30-33]，
从而使 SMRTmRID１小鼠在挑战高脂饮食时脂肪
生成增加，在白色脂肪组织、棕色脂肪组织和肝脏
中表现出明显的脂质积累。 因此，核受体辅抑制因
子 SMRT可通过影响 PPARγ的活性来调节脂肪生
成 [29]，其对核受体介导基因转录的抑制作用可能在
抵抗高脂饮食等环境压力中作为机体的保护机制起
作用，但 SMRT在体内脂肪组织中的作用机制尚未
完全清楚。SMRT对核受体 PPARγ的抑制作用是脂
肪生成调定点，在代谢的稳态维持方面起着关键作
用 [34]，因此，进一步揭示 SMRT在脂肪组织中的
作用机制，可能会为治疗肥胖等脂代谢异常提供新
的靶点。
2.3　TRAP
TRAP复合物广泛分布于真核生物中，与其他
一些相关的复合物以辅激活剂或辅抑制剂的形式共
同参与调节 TR、ER 、RXR和 PPARγ等受体所引
发的转录活性 [35-36]，在细胞的增殖、分化、凋亡、
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自我平衡和发育等方面起着重要作用 [35, 37]。 TRAP
作为转录调节复合物直接作用于转录激活因子和起
始因子，调节特定 DNA序列结合蛋白与 RNA聚合
酶之间的作用，还参与调节了控制生理过程基因的
表达。 TRAP以具有核受体识别区 LXXLL为特征，
LXXLL区有助于 TRAP与核受体结合。 Ren等 [38]
研究表明，LXXLL附近的亮氨酸与 LXXLL间适当
的空间有助于与核受体结合的亲和力和特异性，因
此，受体结合区 2(receptor binding domain 2, RBD-
2)与受体间有较强的相互作用。
TRAP220-/-是内源性 PPARγ表达所必需。TRAP220
不仅参与 PPARγ靶基因表达，还参与在 C/EBPβ刺
激的脂肪生成中的 PPARγ的表达。 TRAP220通过
2个 LXXLL区以整个复合物为目标作用于配体的
受体。 TRAP220突变会减弱纤维母细胞分化成脂
肪细胞的能力 [39]。 研究表明， TRAP复合物可作为
PPARγ2的转录共激活因子与 PPARγ2直接作用。
TRAP220 是 PPARγ2 所刺激的脂肪生成和相应
基因表达所必需的，TRAP220基因缺失会导致
TRAP220-/-细胞中的脂肪生成缺陷。 但是，TRAP
复合物还会通过染色质修饰，降低其他 PPARγ2相
互作用因子 (例如 PGC-1α、CBP/p300和 SRC-1)
的功能 [40]，影响脂肪的生成和分化。 因此，TRAP
可能为脂代谢的治疗提供新的靶点。
2.4　JHDM2a(JmjC-domain-containing histone
demethylase 2a, 又称JMJD1A)
JHDM2a是组蛋白去甲基化酶，其由 β肾上腺
素刺激而诱导表达。 JHDM2a可通过调节 H3K9me2
的去甲基化水平，直接调节 PPARα、PPARγ和
Ucp1等参与维持能量平衡的重要基因表达。 Inagaki
等 [41]研究表明，JHDM2a可与 PPARα和 Ucp1基
因启动子区上的 PPRE区域结合，通过调控该区域
的 H3K9me2的水平，调节与代谢表型相关的多个
基因的表达。 JHDM2a在核激素受体介导的基因活
化中起着重要作用 [42-43]。此外，JHDM2a还在棕色
脂肪组织中高度表达，其功能缺失会破坏棕色脂肪
组织中 β肾上腺素刺激的甘油释放和氧的消耗，导
致棕色脂肪组织中脂滴增大和积累，表现出肥胖。
JHDM2a还在骨骼肌细胞脂质代谢中起着重要作
用，JHDM2a缺乏会降低骨骼肌中的脂肪氧化和甘
油释放，从而导致小鼠表现出肥胖和高脂血症。
目前，对于 JHDM2a活性下降与肥胖和胰岛
素抵抗的相关病理作用的研究已经引起了人们的重
视。 虽然组蛋白修饰的改变在表观遗传学网络控制
能量稳态中起到关键作用，但是能否通过对组蛋白
的修饰来解决食物所诱导的肥胖还有待于进一步研
究。 在染色质中，H3K9met水平的调控可能是治
疗肥胖和代谢综合征的又一新靶点，表明对于人类
营养和肥胖研究的组蛋白修饰中，非基因影响因素
将越来越受到人们的关注。
3　结语与展望
PPARγ及其辅调节因子在脂代谢中起着关键作
用。 然而，辅调节因子参与 PPARγ介导基因转录
的组织特异性及其参与调控转录过程中的分子机制
仍有待阐明。 理解 PGC-1α调节通路的多样性及多
效性，阐明 SMRT在体内脂肪细胞中的功能及其表
观遗传学机制，将成为治疗肥胖、糖尿病等代谢性
疾病的新靶点。TRAP的研究对了解核受体的作用
机制也有很大帮助，使人们进一步找到治疗相关疾
病的途径。因此，对 PPARγ及其辅调节因子 PGC-
1α、SMRT、TRAP和 JHDM2a的进一步研究对于
肥胖、血脂异常和糖尿病等代谢性疾病的诊断和治
疗起着关键作用。 此外，探索和发现 PPARγ的新
的辅调节因子及其功能的时空特异性将为脂代谢异
常等代谢性疾病的治疗提供新的靶点。
[参　考　文　献]
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