全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 4期
2008年 8月
Vol. 20, No. 4
Aug., 2008
胞内接头蛋白 TRAFs家族
张万巧，王 建*
(北京蛋白质组研究中心，蛋白质组学国家重点实验室，北京放射与辐射医学研究所，北京 102206)
摘　要：肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)受体相关因子(receptor-associated factor, TRAF)家族是
一类胞内接头蛋白，能介导 TNF受体和 Toll-like/IL-1受体超家族成员与多种下游信号通路包括 NF-κB
（nuclear factor κB)和 JNK(Jun N-terminal kinase)的信号传导。TRAF蛋白家族参与调控细胞增殖、分
化乃至凋亡等生理过程。由于其在信号通路中的关键作用，TR AFs 蛋白的失调与多种疾病的发生相
关。本文结合最新的研究进展对 TRAFs蛋白家族在信号传导通路中的地位进行介绍，并探讨了 TRAFs
及其相关蛋白在临床上可能的应用前景。
关键词：TN F 受体超家族；TR A F；接头蛋白
中图分类号：R730.5; Q51　　文献标识码：A
Intracellular adaptor proteins TRAFs family
ZHANG Wan-qiao, WANG Jian*
(State Key Laboratory of Proteomics, Beijing Proteome Research Center,
Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 102206, China)
Abstract: The tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor (TRAF) family is a group of adapter proteins
that couple the TNF and Toll-likel/IL-1 receptor family to diverse kinase cascades which ultimately lead to the
activation of NF-κB (nuclear factor κB), JNK (Jun N-terminal kinase) and other signaling pathways. TRAFs can
join in the regulation of cellular processes ranging from cell proliferation and differentiation to apoptosis. The
pleiotropic effects of TRAFs allows the involvement of different TRAF family members in the etiology of a
variety of pathologies. We introduce the key role of TRAFs in signal pathways with new research results and
discuss the possibility of regarding TRAF-family proteins and the partner proteins as therapeutic approaches
in clinic.
Key words: TNF receptor superfamily; TRAF; adaptor protein
文章编号 ：1004-0374(2008)04-0611-07
某些受体家族自身缺乏酶活性，其信号转导依
赖于受体与接头分子的结合。在胞外信号分子的刺
激下，受体发生聚合并募集一些胞内接头分子，这
些接头蛋白负责将信号传向下级的多个信号转导通
路。TRAFs蛋白家族是一类在哺乳动物中发现的遗
传学上保守的胞内接头蛋白 [ 1 ]。哺乳动物中的
TRAFs蛋白是TNF受体家族和 IL-1/Toll-like受体家
族的主要信号传导子，能激活转录因子 NF-κB和
JNK通路，从而影响细胞的生存、增殖、分化和死
亡，并参与多个生物学过程的调控，包括：先天性
和获得性免疫、胚胎发育、应急响应、骨代谢等[2]。
收稿日期：2008-03-10；修回日期：2008-05-06
基金项目：“863”计划（2006AA02A310）；“97 3”
计划（2006CB910802）；国家自然科学创新群体基
金资助项目（30621063）
*通讯作者：E-mail: wangj@hupo.org.cn
1　TRAF家族成员及其蛋白结构
肿瘤坏死因子相关因子TRAFs家族成员是一大
类胞内接头蛋白，能直接或间接与多种TNF和 IL-1/
Toll-like 受体家族成员结合。目前为止，在哺乳动
物中已发现 7种 TRAFs蛋白：TRAF1－ TRAF7。
TRAFs蛋白在进化上非常保守，在果蝇和线虫中都
612 生命科学 第20卷
有同源物。虽然 TRAFs本身没有已知的激酶活性，
但它们能诱导多条激酶通路的激活并最终引起NF-
κB(Nuclear factor κB)、JNK(Jun N-terminal kinase)、
ERK(extracellular signal-related kinase)、p38和 PI3K
(phosphoinositide 3-kinase)等信号通路的转导，从而
调控包括细胞增殖、分化到凋亡等细胞过程。
除 TRAF7以外，其他 TRAFs家族成员都含有
一个高度保守的 C 端模序，叫做 TR AF 结构域。
TRAF结构域介导 TRAFs成员和受体、TRAFs成员
之间、TRAFs成员和一些胞内蛋白或信号分子的相
互作用。TRAF结构域大约包含 200个氨基酸残基
并划分为 TRAF-N和 TRAF-C两部分[3,4]。TRAF的
三聚作用需要完整的TRAF结构域[5]。TRAF自身能
相互作用形成同源或异源的二聚体[3,4]。TRAF-C可
以与下游信号分子结合，例如 T A N K、N I K。
TRAF-N能与抗调亡分子，例如 c-IAP1和 c-IAP2相
互作用[6-9]。所有哺乳动物的TRAF分子的N端，除
了TRAF1以外都含有一个RING指模序(RING-finger
motif)，与 E3泛素连接酶中的结构域类似[10]，并且
RING指模序后还有 5到 7个锌指结构域(zinc finger
domain)[11]。RING指模序与NF-κB的激活相关而锌
指结构域对 JNK 和NF-κB的激活都十分重要[12](图
1 )。
2　募集TRAF蛋白的上游受体分子
2.1　TRAF家族与 TNF受体
2.1.1　TNF受体家族及分类　在人类细胞中已发现
29种 TNF受体家族成员。根据它们的胞质序列和
信号转导方式划分为 3个大类[14]。第一类包括 Fas、
TNF-R1、DR3、TRAIL-R1、TRAIL-R2和 DR6，
它们都在胞质序列中包含一个死亡结构域(dea t h
domain，DD)，当相应配体激活它们时，细胞内
含有 DD的接头分子，例如 FADD(fas associated
death domain)和 TRADD(TNFR associated DD)就会
被募集到受体上。这些分子随后引起信号通路的激
活并诱导凋亡。第二类的受体包含TNF-R2、CD40、
CD30、CD27、LTβR、Ox40、4-1BB、BAFF-R、
BCMA、TACI、RANK、p75NGFR、HVEM、
TNFRSF18、TROY、EDAR、XEDAR、RELT和
Fn14。这些受体在它们的胞质序列中都包含一个或
多个 TRAF相互作用模序(TRAF-interacting motif，
TIM)。这些含有 TIM的 TNF受体被活化后，能募
集 TRAF蛋白与其结合并激活下游多种信号转导通
路，例如 NF-κB、JNK、p38、ERK和 PI3K。第
三类 TNF受体家族成员包括：TRAIL-R3、TRAIL-
R4、decoy-R3和 OPG(osteoprotegerin)，这些受体
不包含功能性的胞内结构域或模序。虽然这些受体
不能提供胞内信号，但它们能有效地竞争性抑制和
它们有共同配体的其他两类受体。这类冒牌受体
(decoy receptors)的功能就是抑制其他TNF受体介导
的信号通路的活化。
2.1.2　与TRAF结合的TNF受体　7 个TRAFs家族
成员都能参与TNF受体介导的信号调控。TNF受体
家族通常会在信号传导中用到多个 TRAFs 成员。
TRAFs能通过TRADD或RIP与含有死亡结构域(DD)
的 TNF受体间接结合，也能与含有 TIM胞内模序
的TNF受体直接绑定。TIM结构域的氨基酸组成在
不同的TNF受体之间有所差别，其主要的一致序列为
(P/S/A/T)X(Q/E)E。此序列在CD40、CD30、HVEM、
Ox40、p75NGFR 和 RANK中出现，且介导它们与
TRAF1、2、3、5的绑定。与TRAF6结合的特异绑定
模序为 P-X-E-X-X-(aromatic/acid residue)，并存在
于 RANK和 CD40中[15]。通过酵母双杂交和免疫沉
淀等过表达实验证明许多其他的不包含死亡结构域
的 TN F 受体包括：LTβR、X E D AR、4 - 1 B B、
CD27、BCMA、AITR、TACI、TROY和 BAFF都
能与 TRAFs相互作用。其中在CD27和 4-1BB中发
现了类似于CD40中的PVQET模序的TRAF2绑定模
序。到目前为止对 TRAF蛋白在这些受体相关的信
号通路调控中所扮演的角色还知之甚少。
TNF受体家族成员 CD40在刺激信号下可在多
种细胞类型中表达，在 B淋巴细胞、巨噬细胞和树
突状细胞中组成性表达。CD40信号在细胞中有激
活激酶、表达下游靶基因、产生抗体和各种细胞因
子、上调膜表面分子和促进细胞凋亡等功能。
图1　TRAF家族成员及其蛋白结构[13]
613第4期 张万巧，等：胞内接头蛋白 T R AFs 家族
CD40信号参与了抗原提呈细胞(APC)激活、免疫球
蛋白表型转换和亲和力成熟、B细胞成熟和增殖、生
发中心形成等免疫响应，也参与炎症产生、肿瘤形
成等生理过程。根据已有报道，CD40能与TRAF1、
2、3、6直接绑定结合，与 TRAF5 形成复合体，
还没有证据能表明 CD4 0 在生理水平下能直接与
TRAF5绑定[16]。TRAF2和 TRAF6在 CD40信号通
路中扮演着关键角色，两者的功能既存在交叉又有
各自特异的作用。Rowland等[17]发现不能与CD40绑
定的 TRAF6突变体能够恢复 TRAF6缺陷细胞的
CD40依赖的JNK活化和CD80的上调，这样就揭示
了TRAF6可以不通过直接绑定来调控CD40信号通
路的新机制。CD40的胞质区结构能与 TRAF1、2、
3、5、6相结合，以启动下游信号通路。最近的研
究指出 CD40上存在一个新的 C端功能结构域，其
中包含一个新的TRAF2绑定位点。只有此CD40结
构域的鼠源B细胞能激活经典和非经典的NF-κB通
路，虽然不能形成生发中心，但其他包括 B细胞活
化、抗体表型选择、亲和力成熟等体液免疫响应依
然存在。这说明此结构域控制着 B细胞免疫的关键
部分 [ 1 8 ]。
2.2　TRAF家族与非 TNF受体
TRAFs与除了 TNFR家族之外的多种受体相
关。这些受体包括：IL-1/Toll-like receptor(IL-1R/
TLR)家族成员(IL-1、IL-18、TLR2和 TLR4)及内
质网(ER)上的 IL-17R和 IRE1。TLR家族负责探测
病原体而IL-1R家族使细胞对炎症因子刺激做出快速
响应。TRAF3和TRAF6是TRAF家族中与 IL-1/TLR
家族相关的成员。TRAF6与丝苏氨酸激酶 IRAK(IL-
1R-associated kinase)绑定结合，在配体的刺激下，
接头蛋白MyD88通过保守的 C端胞质结构域 TIR
(Toll/IL-1R homology region)被募集到 IL-1R或 TLR
复合体上。MyD88 N端的死亡结构域(death domain)
募集 IRAK到受体复合体。IRAKs是TLR和 IL-1R受
体信号通路的关键调控因子，承担激酶和接头蛋白
的功能，最终激活下游炎症相关靶基因的表达。目
前已发现4种 IRAK：1、2、4、M并且都能与TRAF6
绑定结合[19]。MyD88-IRAK-TRAF6信号复合体能激
活 JNK和NF-κB通路。IL-1刺激下的TRAF6-/-敲除
的胚胎纤维原细胞不能激活 JNK和NF-κB通路。
TRAF蛋白还参与 IL-17R、IL-25R和 IRE1的
信号通路。利用免疫沉淀实验证明 IL-17R与TRAF6
特异性结合但不与 TRAF2结合。这结果已被敲除
TRAF6的胚胎纤维原细胞出现 IL-17诱导NF-κB、
JNK激活障碍所证明。TRAF6被证明能与 IL-25R结
合，表达失活的TRAF6蛋白能抑制 IL-25R对NF-κB
的激活，TRAF6敲除的MEFs细胞抑制 IL-25R介导
的 IL-6、TGF-β、G-CSF等基因的表达[20]，说明
TRAF6能调控IL-25R介导的NF-κB通路的激活和基
因表达。有趣的是，TRAF2能与胞内受体 IRE1绑
定结合。IRE1是存在于内质网上的跨膜受体，响
应细胞饥饿或缺氧条件下蛋白错误折叠等信号，激
活JNK通路。TRAF2与IRE1的胞质区结合，TRAF2-
IRE1还能与JNK抑制激酶(JIK)形成复合体并调控下
游 JNK通路。TRAF2还能与 caspase-12绑定并介导
其低聚化，从而影响其分裂和活化。活化的
caspase-12能促进响应ER信号的凋亡[21]。综上所述
TRAF蛋白不但能与细胞膜表面受体，还能与细胞
内受体结合并激活相似的下游信号通路。
3　TRAF蛋白激活的下游信号通路
受体与 TRAF接头蛋白形成的信号复合体激活
下游的多个信号通路主要包括：N F -κB、J N K、
ERK、p38、PI3K等。因为 ERK、p38和 PI3K通
路的激活机制尚不清楚，接下来重点介绍 TRAF蛋
白介导激活NF-κB和 JNK通路的具体机制(图 2)。
3.1　TRAF介导激活NF-κB
NF-κB是由同源或异源二聚体形成的转录因
子，与许多基因启动子的 κB位点绑定结合。这些
基因与细胞生存、炎症反应、先天性和获得性免疫
响应相关。NF-κB二聚体由 5个Rel家族成员组成：
NF-κB1(p50)和其先驱蛋白 p105、NF-κB2(p52)和其
先驱分子 p100，以及 RelA(p65)、RelB和 c-Rel。
NF-κB亚基的激活通过两条途径：经典途径和替代
途径。RelA、RelB和 c-Rel都被经典途径激活，而
NF-κB2被替代途径激活。
3.1.1　TRAFs与NF-κB经典途径　NF-κB的经典途
径由TNF信号或其他适当的刺激激活，其主要过程
是活化的有丝分裂原激酶(MAP3Ks)激活 IκB激酶
(IKKs)复合体，IKKs再将κB的抑制子(IκBs)磷酸化
并泛素化。泛素化的 IκBs被蛋白酶体降解同时释放
出NF-κB并允许其入核以启动下游靶基因的转录。
TRAF2、5、6已被证明是NF-κB经典通路的激活蛋
白，TRAF蛋白N端的RING指结构就是激活NF-κB
的关键[23]。RING指结构表现出的信号激活功能让
研究者们大感兴趣，因为 RING指结构曾被证明有
E3泛素连接酶的功能。TRAF6已被证实可发挥 E3
614 生命科学 第20卷
泛素连接酶的作用。体外纯化的 TRAF6蛋白在 E2
复合体Ubc13/Uev1A存在的情况下以依赖 RING指
结构的形式合成K63连接的多聚泛素链[24]。Ubc13/
Uev1A/TRAF6复合体使 TRAF6 N端泛素化，导致
TGFβ激活激酶(TAK1)的活化[25]。TAK1与其调控子
TAB1和TAB2随后直接磷酸化 IKKβ激活NF-κB经
典通路。这些生化资料显示 TAK1复合体是 TRAF
蛋白和NF-κB通路的重要连接子。除了 TAK1，其
他的一些MAP3K激酶也被看作是TRAF激活NF-κB的
媒介物。遗传证据表明MEKK3可能调控了TNF-R1
和 IL-1R受体下游激活的NF-κB通路。在纤维原细
胞中MEKK3的降解导致TNF或 IL-1刺激下NF-κB
DNA绑定活性的严重下降。有趣的是，在MEKK3-/-
的细胞中仍然有少量的NF-κB DNA绑定复合体形
成。这说明MEKK3不是唯一的NF-κB的激活子，
事实上有多个MAP3K激酶参与了这个过程。
3.1.2　TRAFs与NF-κB替代途径　激活NF-κB2的
NF-κB替代通路已被发现。NF-κB2的先驱分子p100
包含一个 IκB结构域，因此包含这个先驱分子的二
聚体在胞质中含量很低。通过蛋白水解除去它的
IκB结构域，可以使其入核并激活转录。虽然已知
此分裂p100的过程是一个受高度调控的事件，但通
过TNF受体家族成员激活这条通路的精确机制还不
清楚。
一些小组研究团体的实验结果表明，NIK(NF-κB-
inducing kinase)激酶参与调控TNF受体介导的NF-κB
替代途径的激活。NIK发生突变和 NIK-/-的小鼠，
LTβR受体激活后NF-κB的转录活性反而降低。NIK
的过表达促进p100的分裂，但过表达NIK的突变体
能完全阻止 p100的活化。与既能激活 IKKα又能激
图2　TRAFs蛋白激活的下游信号通路[22]
615第4期 张万巧，等：胞内接头蛋白 T R AFs 家族
活 IKKβ的MEKK1相反，过表达的NIK特异的与磷
酸化的 IKKα相互作用。NIK可以在野生型和 IKKβ-/-
细胞内诱导 p100的活化，但在 IKKα-/-细胞中不能。
因此，替代的NF-κB信号通路的传递从受体接受刺
激开始，再传递给尚未确定的TRAF蛋白，TRAF蛋
白随后激活NIK，NIK又激活 IKKα，IKKα介导p100
分裂形成含有 p52的二聚体，最终激活的NF-κB2转
位入核并激活下游靶基因的转录。目前只发现少量的
TNF受体家族成员能激活NF-κB替代通路。这些受体
包括：LTβR、CD40、BR3。但他们激活NF-κB替
代通路所利用的接头分子还尚未确定。最近，发现
TRAF3蛋白能抑制NF-κB替代通路。在此过程中
TRAF3蛋白中的RING指结构是必需的。TRAF3蛋
白通过RING指结构域的活性和TRAF结构域与NIK
的绑定结合来调控NIK的蛋白水平，从而控制p100
转变为 p52的NF-κB激活过程[26]。
3.2　TRAF介导激活 JNK信号通路
TRAF蛋白也参与 JNKs1/2/3的激活。与其他
MAPKs激酶一样，JNKs是被顺次活化的丝 /苏氨酸
激酶链激活的。从三级MAPK激酶(MAP3K)到二级
MAPK 激酶(MAP2K)最后激活一级MAPK 激酶
(MAPK)，MAP3K自身的活化可能是通过四级的
MAPK激酶(MAP4K)或者是 TRAFs蛋白。实际上
TRAFs如何激活MAP3K还尚不清楚，但是结构学的
研究表明了TRAFs激活 JNK的结构域。TRAF蛋白
N端的Zn离子绑定区域对激活NF-κB和 JNK都相当
关键。其中开头的两个锌指结构对 JNK的激活十分
重要，而RING指结构对NF-κB的激活十分重要[13]。
不同TRAF分子的亚细胞定位对决定 JNK是否
激活和激活到什么程度十分关键。TRAF家族的不
同成员在去垢剂中的溶解度不同。其中 TRAF2、
4、5、6 相对不能溶解，并且他们过表达时都能
激活 JNK。相反TRAF3在去垢剂中溶解性很好，其
过表达不能激活 JNK。如果人为地给TRAF3加上一
个十四烷基标签使其定位在质膜，TRAF3就也能激
活 JNK了。因此，TRAF蛋白的溶解度和激活 JNK
的能力是负相关的[27]。
多个MAP3Ks和MAP4Ks是TRAF激活 JNK通
路的下游分子。凋亡信号相关激酶 1(apoptosis sig-
nal-regulated kinase，ASK)在 TNF刺激和 TRAF2、
5、6过表达时被激活。ASK1负调控形式过表达
时，不但能抑制TNF引起的TRAF介导的JNK通路，
还能抑制TNF诱导的凋亡。ASK1参与调控TNF诱
导的 JNK激活和凋亡过程也得到了遗传数据的支
持。ASK1基因的敲除导致TNF刺激下 JNK通路的
激活和凋亡发生障碍。因此，AS K1 可能是某些
TNF受体产生的前凋亡信号和抗凋亡信号的信号调
控分子。
目前发现一个MAP4Ks蛋白家族也可能参与调
控TNF受体家族诱导的JNK通路的激活。这个家族
包括：GCK (germinal center kinase)、GLK (germinal
center-like kinase)、GCKR (germinal center kinase
related)。这些蛋白在响应TNF刺激下被激活并诱导
激活 JNKs。GCK和GCKR都直接通过 TRAF结构
域与TRAF2相互作用。GCK和GCKR还与MEKK1
相互作用并将其激活，并通过MEKK1和MKK4
(SEK1)诱导JNK的激活。在某些种类的细胞中GCK/
GCKR通路可能是 JNK激活的重要途径。由于此通
路利用MEKK1作为中间媒介，所以只能在MEKK1
参与TNF受体诱导激活JNK通路过程的细胞中发挥
作用。MEKK1缺陷的小鼠只在胚胎干细胞(ES)中表
现出TNF或 IL-1β诱导的JNK激活的阻断，而MEFs
细胞和巨噬细胞则不受影响。
基于各种原因很难区分出参与TNF受体诱导的
JNK激活的各种激酶的相对重要性。首先是因为以
上所提到的很多研究结果都是在蛋白过表达情况下
得到的，并且现在支持这些结果的遗传学资料还十
分有限。再则，不同类型的受体可能采用不同的机
制来激活 JNK。TNF受体家族参与激活多个重要的
生物学过程，为了保证TNF受体家族能准确地传递
这些信号，在各条信号通路之间可能存在大量的冗
余。最后，细胞类型的特异性可能决定细胞利用哪
条通路来激活 JNK。
目前的研究表明TRAFs家族蛋白可能充当E3泛
素连接酶的角色并参与激活NF-κB、JNK等信号通
路。此机制与 N F - κB 通路多个蛋白(包括 R I P、
NEMO、TRAF)自身的K(63)连接的多聚泛素化相
关。尽管如此，这些蛋白的多聚泛素化对NF-κB通
路的影响还没有完全弄清楚。TRAF蛋白作为泛素
连接酶的发现对 TRAF信号机制的详细研究提供了
新的舞台[2 8]。
4　其他与TRAF相关的胞内信号调节分子
TRAF加强信号通路的机制通过以上的描述还
不是十分清楚。为了进一步阐明 TRAF调控信号通
路的机制，许多研究机构开始鉴定 TRAF的胞内相
互作用蛋白。除了以上提到的 TRAF 相关受体和
616 生命科学 第20卷
MAPK激酶之外，许多其他的 TRAF相互作用分子
被鉴定。这些分子有可能作为调节子，调控着各种
TRAF蛋白介导的信号传导通路的活性。一些TRAF
相互作用蛋白要么激活要么抑制下游信号传导的活
性，这里面的分子包括：与 TRAF1和 TRAF2相关
的 TRIP(RING-finger containing TRAF-interacting
protein)、与 TRAF6相互作用的 T6BP和 TIZ、与
TRAF2相关的 Pw1/Peg3。另外，Act1和 T2BP
(TRAF2-binding protein)分别与 TRAF3和 TRAF2相
互作用，其中任何一个过表达就能导致 NF-κB和
J N K 的同时激活。除了这些明显的调控蛋白，
TRAF也与一些细胞结构蛋白相互作用。这些结构
蛋白有 p62核蛋白、新蛋白MIP-T3、filamin和
caveolin。这些蛋白发挥的功能目前尚不清楚。但
由于细胞骨架蛋白在信号复合体形成中发挥作用，
所以可能影响 TRAF介导的信号传导。抗凋亡蛋白
A20、c-IAP1和 c-IAP2也与 TRAF蛋白相互作用并
影响 TRAF蛋白介导的凋亡。TRAF3与MyD88、
TRIF、Cardif都有相互作用，表明 TRAF3参与病
毒刺激下TLR受体和胞内病毒受体介导的 IFN产生
的信号通路，并扮演重要角色。
目前研究得最多的潜在的 TRAF相关调节分子
是 TANK/I-TRAF蛋白。TANK可以与除 TRAF4之
外的所有 TRAF蛋白相互作用。在功能上，TANK
显示出对TRAF介导的NF-κB和 JNK激活的正向和
负向的调控作用。在低水平表达时，TANK协同加
强 TRAF2对NF-κB和 JNK的激活。在 TANK高水
平表达时，被TRAF2、CD40、TNF-R1和 TNF-R2
激活的NF-κB是被抑制的。TANK的N端序列与正
向调节作用相关，而 C端序列则与负向调节相关。
TANK的N端序列还表现出与一些丝 /苏氨酸激酶，
例如TBK1、IKKε和 IKKi相互作用的能力。TANK
与 IKKγ(NEMO)也存在相互作用。最近的研究显
示，在 TNFα的刺激下，TANK能被 IKKβ磷酸化，
此修饰作用负调控TANK对NEMO的绑定。用RNAi
的方法减少TANK的表达能降低p65的转录活性并影
响下游靶基因的表达。在细胞响应 TNFα信号的过
程中，脚手架 T A N K 将上游信号分子和下游的
IKKs、p65联系起来从而激活 NF-κB。随后通过
IKKβ对 TANK的磷酸化结束此激活过程[29]。
综上所述，许多类型的蛋白都能与TRAFs相互
作用。一些蛋白决定了 TRAFs的亚细胞定位，一
些调控 TRAF下游的信号通路的激活，但目前对多
数这些蛋白在 TRAF介导的信号通路中的具体功能
还不是十分清楚。
5　TRAFs家族与疾病
TRAFs蛋白是TNF受体家族相关信号通路的重
要组分，作为下游信号通路的调节子，对细胞响应
的产生发挥着关键的作用。越来越多的证据表明
TRAFs与多种疾病存在直接联系。
TRAF2在 B淋巴细胞中表现出抑制肿瘤的作
用，B细胞缺乏有功能的 TRAF2和过表达 Bcl-2的
转基因小鼠对发生小 B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞
白血病(SBL/CLL)有较高风险。其机制与 TRAF2能
调控B细胞的凋亡相关。恢复TRAF2的表达和功能
的治疗方案可能对治疗相关癌症有利。除 TRAF2
外，TRAF1也表现出与B细胞白血病和淋巴瘤的关
系。TRAF1的表达在各种造血细胞肿瘤中上调，其
机制：一是因为 TRAF1有抗凋亡的作用，能与多
种抗凋亡蛋白，比如 A20、c-IAP1/2、FLIP相结
合；二是 TRAF1对 TRAF2活性的负调控。TRAF1
可以作为治疗B细胞癌的靶蛋白。此外，TRAF3与
EBV(epstein barr virus)介导的疾病、套细胞淋巴癌
和自身免疫疾病相关。TRAF3和 TRAF6与感染和
败血症相关。
各种各样的TRAF蛋白敲除和TRAF转基因小鼠
表明了TRAFs在细胞生理学上的多种功能，也表现
出了 TRAF 在表达和功能上出现异常后的各种疾
病。虽然鉴定能干扰或上调特异蛋白相互作用的小
分子调节子十分困难，但随着新的筛选方法和结构
依赖的药物设计技术的发展，形势越来越乐观。运
用高通量的筛选技术针对大规模的人工合成和天然
化合物文库进行筛选和结构依赖的药物设计很可能
识别一些能够干扰TRAFs家族特异成员或其他依赖
TRAFs的通路蛋白。最近已经有文献报道这些技术
在调节TNF家族蛋白活性上的运用，这提示我们可
以运用相似的技术手段来鉴定调控 TRAF三聚化或
与之相关的 TNFR 和其他通路蛋白的化合物。另
外，靶向特异TRAFs家族成员的模拟TNFR多肽技
术和细胞侵透多肽技术的进步使干扰特定TRAFs蛋
白活性的多肽应用到临床实践中成为可能。与
TRAFs蛋白相关的酶类由于其在配药学上的可行
性，使其更容易作为药物筛选的靶标，例如抑制子
Ubc13、征募到 TRAFs的蛋白激酶等[30]。
由于TRAFs家族蛋白的在自身免疫、炎症和癌
症等方面的多种效应和其相关蛋白对 TRAF在药理
617第4期 张万巧，等：胞内接头蛋白 T R AFs 家族
学上的调节在慢性疾病中的运用，使得相关的新药
研发系统和疾病预报装置得到了迅速发展。我们可
以预见，在不久的将来对TRAFs蛋白活性的调控将
成为有效的疾病治疗手段。
[参　考　文　献]
[1] Arch RH, Gedrich RW, Thompson CB. Tumor necrosis
factor receptor-associated factors (TRAFs) a family of
adapter proteins that regulates life and death. Genes Dev,
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