全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 4期
2008年 8月
Vol. 20, No. 4
Aug., 2008
抗菌肽的研究进展
祝　骥1,高　飞2,易　喻1,陈建澍1,应国清1*
（1 浙江工业大学药学院，杭州 310014；2 艾博生物医药(杭州)有限公司，杭州 310018）
摘　要：近年来，由于细菌耐药性问题日趋严峻，开发新型抗菌制剂已迫在眉睫。抗菌肽具有相对分
子质量小、对热稳定、抗菌谱广及不同于抗生素的抗菌机制，不产生耐药性，因而具有重要的临床应
用价值。本文对天然来源、蛋白质酶解、化学合成及基因工程方法产生的抗菌肽及其研究进展进行了
综述。
关键词：抗菌肽；蛋白质酶解；基因工程；化学合成
中图分类号：Q5 16　　文献标识码：A
Progress on antimicrobial peptides
ZHU Ji1, GAO Fei2, YI Yu1, CHEN Jian-shu, YING Guo-qing1*
(1 College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China;
2 ABON Biopharm (Hangzhou) Co., Ltd , Hangzhou 310018, China)
Abstract: Resistance of microbial pathogens to antibiotics is an increasingly serious problem, which result in
urgency for new type antibiotics development. Antimicrobial peptides have great clinical significance due to its
character of small molecular weight, high thermal stability, broad-spectrum antimicrobial activity and the anti-
microbial mechanisms different from traditional antibiotics. The research advances in antimicrobial peptides
obtained from natural resource, enzymatic digestion of protein, chemical synthesis and gene engineering were
summarized in this paper.
Key words: antimicrobial peptide; enzymatic digestion of protein; gene engineering; chemical synthesis
文章编号 ：1004-0374(2008)04-0605-06
抗菌肽(antibacterial peptides, ABP)[1]是指氨基酸
数目小于 100, 常带正电荷，并具广谱抗菌性的一类
小肽，是生物体免疫防御系统产生的一类对抗外源
性病原体致病作用的防御性多肽活性物质，是生物
体先天免疫的重要组成成分。抗菌肽不同于微生物
产生的多肽类抗生素，主要表现在：(1)抗菌谱不
同：前者有广谱的抗菌性，包括抗革兰氏阴性菌
(G-)和阳性菌(G+)、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤等，
尤其对耐药性细菌有杀灭作用；后者只有抗细菌作
用，且对革兰氏阳性菌具有较强的选择性。(2)合成
方式不同：前者是通过核糖体合成；后者是在肽
合成酶的作用下通过非核糖体合成。(3)作用方式不
同：前者作用靶点是细胞膜，通过在细胞膜上形成
孔道，造成细胞内物质泄漏导致电化学势的丧失,
收稿日期：2008-01-30；修回日期：2008-04-21
基金项目：浙江省重大科技攻关项目(2005C13025)
*通讯作者：E-mail：gqying@zjut.edu.cn
从而使靶细胞死亡。因此不易产生细菌耐药性；后
者主要通过阻断细菌大分子的生物合成，包括抑制
细胞壁合成、抑制蛋白质合成、抑制核酸合成等多
种方式抑杀细菌，因此可能诱发细菌耐药性产生。
抗菌肽对正常的真核细胞几乎无作用，仅作用于原
核细胞和发生病变的真核细胞；抗菌肽还具有相对
分子质量小、抗原性弱、稳定性好，能在较低浓
度下抑制微生物生长并快速杀菌等特性。因此，抗
菌肽是新一代抗生素的理想替代者，具有极好的市
场开发前景。
606 生命科学 第20卷
1　天然来源的抗菌肽
自从世界上第一个抗菌肽天蚕素(cecropin)被发
现以来，迄今已从生物界分离到 750多种抗菌肽，
它们的分布极其广泛，从哺乳动物、甲壳动物、鱼
类、昆虫、两栖动物、鸟类到植物、细菌和病毒
等均有发现。
1.1　哺乳动物抗菌肽　哺乳动物的抗菌肽主要有三
类，分别是防御素、cathelicidins 和 histatins[2]。
防御素根据氨基酸的数量、半胱氨酸的位置以
及二硫键连接方式的不同，可分为 α- 防御素、β -
防御素和 θ-防御素三类。α-防御素是美国 Lehrer
实验室从兔肺巨噬细胞中首先分离得到的、阳离子
性极强的小分子抗菌肽，主要存在于哺乳动物中性
粒细胞、巨噬细胞和动物小肠的 Paneth细胞内。β-
防御素首先在牛的气管黏膜上皮细胞中发现，大小
约 38－ 42个氨基酸残基，由三个二硫键连接形成
3D 的 β-折叠结构, 三个二硫键的位点分别是 1 和
5、2 和 4；3 和 6，主要存在于哺乳动物的皮肤、
黏膜等上皮细胞中。θ-防御素是从猕猴的白细胞中
分离出来的一种成环状结构的新型防御素，由 18
个氨基酸组成。该防御素与前两类不同的是其整个
分子是一个大的环形结构，三个二硫键的位点分别
是 1和 6、2和 5、3和 4，它存在于猕猴的中性粒
细胞和单核细胞的颗粒中。
cathelicidins 是哺乳动物中另一大类抗菌肽，
最初是从猪的白细胞中分离到的。这类肽以没有活
性的前体形式贮存于中性粒细胞的分泌颗粒中，受
到细胞刺激通过蛋白水解而释放，广泛存在于猪、
羊、马、牛、豚鼠、兔子和山羊的嗜中性细胞中。
从人类中发现的 cathelicidin 族抗菌肽仅有 1 个，即
hCAP-18/LL-37，其在睾丸(精巢) 和特异性中性粒
细胞中组成性表达，在角质化细胞和鳞状上皮细胞
中诱导表达，hCAP-18 通过蛋白裂解产生活化的
LL-37[3]。
哺乳动物抗菌肽的另一个家族是 histatins，是
从人的唾液中分离出的一组富含组氨酸的小的阳离
子肽，相对分子质量为 3000－ 4000。目前发现的
histatins 主要是由 histatin 1、3、5 组成。它们分
别是由 38、 32 和 24 个氨基酸残基组成的线性结
构，其中含有 7 个组氨酸残基。它们具有杀真菌
和细菌的活性，目前仅发现于人类和旧大陆猴
(Macaca fascicularis) 中[4]。
1.2　海洋水生动物抗菌肽　随着海洋药物研究开发
的进展，目前已在海洋水生生物中发现了种类非常
丰富的抗菌肽。鲎源抗菌肽是一类来源于海洋珍贵
的药源生物鲎血淋巴内的具有抗菌活性的多肽物
质。自首次从亚洲鲎(Tachypleus tridentatus)体内用
酸提取法纯化出鲎素(tachyplesin)后，又相继发现了
鲎素的一系列类似物：鲎素 II (tachyplesin II) 、鲎
素 III ( tachyplesin III) 、美洲鲎素 I ( polyphemusin I)
和美洲鲎素 II ( polyphemusin II) ，它们的氨基酸组
成、结构和生物活性均与鲎素相似。
鱼类抗菌肽的分布范围相对比较广，在鱼类体
表黏液、皮肤、鳃、血液、血清、小肠和肝脏组
织等均有过分离得到抗菌肽的报道。Lauth等[5]从杂
交条纹石斑的皮肤和鳃中分离出抗菌肽moronecidin。
Lauth等[6]从杂交斑纹鲈鱼(Morone chrysops × Morone
saxatilis)中分离出一种抗菌肽 bass hepcidin，相对分
子质量约为 2.256k，21个氨基酸残基，含 8个半胱
氨酸，形成 4个分子内二硫键。Basanez等[7]从八目
鳗类鱼肠道中分离出一族具有膜穿透活性的广谱阳离
子抗菌肽HFIAPs，无溶血活性，cDNA序列分析显
示其为 cathelicidins 基因家族的原始祖先。从红海鲤
鱼(Chrysophrys major)中也分离出 3 种抗菌肽异构体
chrysophsin 1－3[8]。此外，我国学者 Chen等[9]从大
菱鲆(Scophthalmus maximus)的肝脏中分离出一种抗菌
肽 hepcidin，90个氨基酸残基，在肝脏、心脏、前
肾、脾、皮肤和鳃中含量丰富，在血液、性腺和
肠内含量较少，但在肌肉中几乎检测不到。Wang
等[10]还从海水养殖鲈鱼中分离出一种 hepcidin 抗菌
肽新基因。
从虾类和蟹类生物中也发现许多抗菌肽。虾类
抗菌肽中主要是对虾素(penaeidins)的研究报道较多，
目前共分离出5个 penaeidins 家族，其中包括从凡纳
对虾(Litopenaeus vannamei)中分离的 penaeidins-1、
2、3，从大西洋白对虾中发现了 penaeidin-4[11]，以
及从斑节对虾中发现了 penaeidin-5[12]。Huang等[13]从
锯缘青蟹(Scylla serrata)的精浆中分离到一种新的阳
离子抗菌肽。
1.3　植物抗菌肽　植物中已发现至少8 个家族的抗
菌肽，相对分子质量为 2000－ 9000。它们是硫素
(thionins)、植物防御素(plant defensins)、脂转移蛋
白(lipid transfer proteins)、橡胶蛋白类(hevein like
peptides)、打结素类(knottin-like peptides)、凤仙花
素(IbAMP)、蜕皮素(snakins)以及MBP1。它们都
有由 2－ 6 个二硫键形成的稳定结构。但在植物中
607第4期 祝　骥，等：抗菌肽的研究进展
发现的主要抗菌肽为硫素、防御素和脂转移蛋白，
它们构成植物抗病工程的主要候选基因[14]。2007
年，Ribeiro等[15]从甜瓜(Cucumis melo L.) 种子中分离
纯化到一种新的抗菌肽，它与种子里已报道的抗菌
肽豌豆球蛋白(vicilin)的 N端部分序列具有同源性。
这种抗菌肽能抑制酵母菌的生长，抑制率达 60%以
上。它还能抑制植物病原菌(Fusarium oxysporum)的
生长，当浓度 250µg/mL时抑制率达 35%。
1.4　其他天然来源的抗菌肽　目前，还从昆虫中分
离得到防御素(defensins)、攻击素(attacins)、死亡
素(thanatin)。Cytryn´ska等[16]从大蜡螟幼虫的血淋
巴中分离到 8个抗菌肽。它们的氨基酸序列、等电
点和抗菌谱都有很大的不同。其中的 5个是首次发
现，它们是Gm proline-rich peptide 2、Gm defensin-
like peptide、Gm anionic peptides 1和 2 、Gm
apolipophoricin。还有三种是已知的Gm proline-rich
peptide 1、Gm cecropin D-like peptide和 Galleria
defensin。它们都具有抗G+和G-、酵母和丝状真菌
的活性。其中活性最高的是 G m de fens in l ike
peptide。它能在 2.9µmol/L和 1.9µmol/L浓度下分别
抑制真菌和耐药细菌生长。此外，从两栖类无尾动
物(青蛙和蟾蜍) 的皮肤粒状腺体和肠胃粘膜中也分
离得到大量抗菌肽，如 Zhou等[17]从蛙(Hylarana
guentheri)的皮肤分泌物中发现了一种新的抗菌肽，
取名 guentherin。Xu等[18]从蛇(Bungarus fasciatus)毒
液中发现一种 sPLA2-I类的新的抗菌肽，取名BFPA。
多肽链全长 145个氨基酸，包括 27个氨基酸的信号
肽序列和 118个氨基酸的成熟肽。与已知的 sPLA2-
Is不同，它有 14个半胱氨酸，形成 7个分子内二
硫键，而BFPA有 15个半胱氨酸，多出来的一个半
胱氨酸用来形成同型二聚体蛋白分子间二硫键。研
究证明 BFPA具有抗金黄色酿脓葡萄球菌的活性。
Salerno等[19]从海豹(Dicentrarchus labrax)的肾脏白细胞
中获得一种新的抗菌肽 dicentracin，属于moronecidin
家族。Tasiemski等[20]从海洋环节动物沙蚕(Nereis
diversicolor)的类NK细胞中提取出一种新的抗菌肽
hedistin。它与已知的抗菌肽没有明显相似性。当沙
蚕受到败血症感染时，它能迅速地从血淋巴中释放。
2　酶解获得的抗菌肽
除了从生物界分离到天然的抗菌肽外，近来的
研究发现食物蛋白经酶解也有可能产生出有效的抗菌
肽，目前已从酪蛋白的酶解产物中获得了多种外源
性抗菌肽。Malkoski等[21]从 κ- 酪蛋白的水解产物中
分离到具有抗菌活性的肽Kappacin, 为κ- 酪蛋白f106
－ 169 片段的活性形式(无糖基化，有磷酸化)。实
验证明, 该片段的磷酸化对其抗菌作用是至关重要
的。McCann等[22]用胃蛋白酶酶解牛乳酪蛋白，通
过RP- HPLC分离纯化和MS分析得到2个具有抗菌
活性的肽，命名为 Cp1(来源于 αs1- 酪蛋白) 和 Cp2
(来源于 αs2- 酪蛋白)。McCann等[23]用凝乳酶酶解
牛乳酪蛋白得到抗菌肽，分别命名为 C r 1、C r 3、
Cr4、Cr5、Cr6和 Cr7，它们对应于 αs2- 酪蛋白 f164
－ 207 内的不同片段。夏庆和薛正莲[24]用胰蛋白酶
水解酪蛋白，所得产物具有较强的抑菌效果，并且
随着水解度的增大，水解液的抑菌效果逐渐增强，
但最终趋于平稳，而且随着对水解液的逐步分离，
所得产物的抑菌效果逐渐增强。
乳铁蛋白是牛乳中乳清蛋白的一种成分，它的
酶解产物也有抗菌活性。此外，Daoud等[25]用胃蛋
白酶在低水解度下酶解牛血色素，经纯化得到一个
肽对藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、 李斯特(氏)菌
(Listeria innocua)、大肠杆菌(Escherichia coli)和肠
炎沙门(氏)菌(Salmonella enteritidis)都有抗菌活性，
它由牛血色素 α-链的 107－ 136号氨基酸组成，抗
肠炎沙门(氏)菌的最低抑制浓度是 38µmol/L，对另
外 3种细菌的最低抑制浓度是 76µmol/L，而且这个
肽直到 380µmol/L的浓度才有溶血活性。
Pellegrini等[26]发现鸟蛋蛋清中的卵清蛋白用胰
蛋白酶或胰凝乳蛋白酶酶解后的产物都具有抗菌活
性。用胰蛋白酶酶解后的产物片段有：S AL AM
(residues 36-40)、SALAMVY (residues 36－ 42)
YPILPEYLQ (residues 111－119、ELINSW (residues
143－ 148) 和 NVLQPSS (residues159－ 165)。胰
凝乳蛋白酶酶解后的AEERYPILPEYL (residues 127
－138)、GIIRN (residues 155－159)和TSSNVMEER
(residues 268－276)对枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)
具有强的抗菌活性，抗真菌活性较弱。而卵清蛋白
本身没有杀菌活性。Adham等[27]从鸡蛋溶菌酶中获
得一种抗菌肽，命名为 LzP。它在 100µg/mL浓度
下能够完全抑制地衣状菌属(B.licheniformis)等。更
有趣的是，LzP在大于 10µg/mL浓度下就对枯草芽
孢杆菌的芽孢有抑制作用，并且能在 95℃30min和
pH4.5－ 7下保持稳定。Liu等[28]以牡蛎为原料，用
碱性蛋白酶和菠萝蛋白酶水解后经一系列纯化后得
到一富含半胱氨酸的抗菌肽 CgPep33，能够抑制多
种细菌和真菌。最低抑制浓度从 40－ 60µgmL。这些
608 生命科学 第20卷
成果显示蛋白酶水解策略为我们开辟了一条新型的
既方便又能便宜大规模获得安全性高的抗菌肽的道
路 。
3　基因工程生产抗菌肽
由于抗菌肽为体内诱导合成, 生物体中含量较
低, 导致从生物体内直接提取的难度大, 对技术和成
本的要求高, 难以规模化生产。因此，利用基因工
程方法生产抗菌肽就成为必然选择。
3.1　基于大肠杆菌表达系统的抗菌肽　大肠杆菌的
原核表达系统是迄今在基因工程领域中应用最多、
也最完善的系统。pexiganan 和 IB-367是分别治疗糖
尿病和足感染和口腔感染的药物, 已进入临床研究阶
段。但目前研究的 pexiganan 和 IB-367均为化学合
成，步骤多，中间产物及所应用的化学试剂对环境
存在较大的污染。杨旭等[29]构建了GST融合表达载
体，以融合蛋白的形式获得了小分子多肽 pexiganan
和 IB-367。汪小福等[30]采用引物重叠法扩增并克隆
了抗菌肽 thanatin的基因, 并采用了一种在植物体内
可被特异性切割的短肽作为连接肽，采用同尾酶反
复酶切连接的方法构建了分别含1－5 拷贝的thanatin
串联融合表达载体，在大肠杆菌中进行表达。Won
等[31]将一种抗菌肽piscidin与泛素分子融合在大肠杆
菌中进行表达。融合蛋白通过金属螯和亲和层析
(IMAC)的方法纯化。产物用酵母泛素水解酶(yeast
ubiquitin hydrolase , YUH)切割后反向高效液相色谱纯
化，产量达到 1.5mg/L。Xu等[32]用同样的方法高水
平表达了杂合抗菌肽cecropinA(1－8)-magainin2 (1－
12)，产量达 6.8 mg/L。他们还将家用家蝇天蚕抗
菌肽 (mdmcec)的基因与硫氧还蛋白基因融合构建表
达载体 pTRX-6His-Mdmcec，产物以融合方式在大
肠杆菌中进行表达。产物经肠激酶切割用后反向高
效液相色谱纯化，目的蛋白产量达到 11.2mg/L。且
产物与提纯的天然 cecropin蛋白分子量一致，且具
有广谱抗菌活性[33]。
此外，一些研究者利用DNA重组技术，在抗
菌肽基因上游或下游添加有助于产物分离的特点序
列以提高抗菌肽的回收率。如 Li等[34]选用 pET-32a
(+)作为表达载体，构建了 hLL-37DP/pET-32a(+)质
粒载体，载体包括一个凝血酶酶切点，其上游有多
聚组氨酸标签，下游90个碱基处有一个甲酸的水解
位点，在凝血酶和甲酸位点之间 S-Tag多肽序列，
表达产物经甲酸水解及反相高效液相分离后使LL-37
产量提高了 53%。Hua等[35]克隆 β-防御素，构建
了 CBD元件 /内蛋白 /β-防御素表达载体，β-防御
素产量达到 4.45 mg/L。
3.2　基于酵母表达系统的抗菌肽　大肠杆菌表达系
统虽然成本低，表达率高，但由于它属原核生物，
表达产物缺少加工修饰过程，不适合表达某些真核
生物的抗菌肽，而酵母表达系统的建立弥补了这个
缺点。巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)具有表达率
高、产物可分泌、背景蛋白少、易于纯化、可高
密度发酵等优点，适合外源蛋白的表达。Hong等[36]
运用毕赤酵母表达系统表达了人皮肤抗菌肽LL- 37,
该基因装载于pGAPZ- E/LL- 37 载体, 转染毕赤酵母
X-33，甲醇诱导表达。结果目的蛋白以分泌的形
式表达, 产物纯化后经藤黄微球菌测试具有抗菌活
性。该研究表明抗菌肽可以通过酵母真核表达系统
表达, 而不必与其他蛋白融合。郑伟等[37]应用毕赤
酵母 GS115表达鲎抗菌肽 tachyplesins，载体为
pPIC9-KRY。表达产物KRY对水霉的抑菌效果显
著，抑菌环达到 35mm。李桂平等[38]在毕赤酵母表
达系统中对一融和基因Hex-Mag进行表达，表达出
的融合肽Hex-Mag 相对分子质量约 213k，其耐热
性强，在 100℃条件下，其活性可维持 3h 以上。
琼脂糖孔穴扩散法检测显示Hex-Mag 对多种革兰氏
阴性菌和阳性菌具有抑制活性。Li等[39]采用毕赤酵
母表达系统表达一种扇贝(Chlamys farreri)的H2A的
N端的 39个氨基酸的基因，载体为 pPIC9K，由
0.5%甲醇诱导表达。表达产物对多种革兰氏阴性
菌和阳性菌具有抑制活性，对革兰氏阳性菌的抗菌
活性是阴性菌的 2.5倍。
4　化学合成的抗菌肽
除了自然生物、蛋白质酶解及基因工程产生的
抗菌肽外，还可通过化学合成方法合成抗菌肽。
Sang等[40]化学合成了一种新的犬科抗菌肽cathelicidin
(K9CATH)，含 172个氨基酸残基，与哺乳动物的
cathelicidin有 60%－ 70%的序列相似性。合成的抗
菌肽有广泛的抗G+、G-和酵母的活性。K9CATH对
脲原体属(Ureaplasma canigenitalium)有高的抗菌活
性，其最低抑制浓度为 0.06µmol/L，对尿素原体
(Ureaplasma urealyticum)抗菌活性较低，其最低抑
制浓度为 50µmol/L，而且K9CATH对鸡和狗的红细
胞的体外溶血性比 B M A P - 1 8 低 9 0 % － 9 5 %，
K9CATH还具有不依赖盐的抗菌活性和绑定LPS能
力。Hu等[41]合成了一种虾类抗菌肽 penaeidin-5。它
的N端富含脯氨酸，C端含 6个半胱氨酸残基。二
609第4期 祝　骥，等：抗菌肽的研究进展
级结构呈 α-螺旋，并含有 2个二硫键。合成的抗
菌肽对绿色气球菌(Aerococcus viridans)有强的抑菌和
杀菌活性，并能抑制两种丝状真菌( f i l ament ous
fungi), 镰孢菌(霉)属(Fusarium pisi)和尖孢镰刀菌
(Fusarium oxysporum)的生长。Appelt等[42]根据NMR
显示的标准抗菌肽 cyclo-(Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe)
三维立体结构设计了一组具有抗菌活性的非多肽结
构的化合物。化合物以均苯三甲酸作为骨架，吲哚
环和胍基作为侧链，为了显示胍基的重要性，他们
还合成了几个侧链是氨基的化合物。为了使芳香环
和带电基团的位置能够相对变动，他们设计了不同
链长的化合物，分别对G+和G-的代表菌大肠杆菌
和枯草芽孢杆菌做了抑菌实验。实验结果显示CAB4
的最低抑制浓度最低，溶血性也最小。为了核实是
否是这些片断产生的抗菌活性，对苯三甲酸、CAB5
和CAB6也做了抑菌试验，证实它们完全没有活性。
这说明三个色氨酸和胍基或氨基的联接是保证活性
的基础。
5　展望
抗生素的使用为人类解除细菌性感染发挥了巨
大的作用。但是，由于长期滥用抗生素, 细菌耐药
性越来越强，耐药菌株感染病例越来越多，不仅使
得许多曾经高度有效的抗生素药物失效，而且对人
类生命健康构成了严重的威胁。抗菌肽具有独特的
抗菌机制及广谱而不产生耐药性的优越性质，它的
出现为人们寻找理想的抗菌药物提供了新的方向，
为人类战胜耐药微生物带来了新的契机，抗菌肽也
因此具有巨大的应用潜力。目前，国际上的一些医
药公司已把抗菌肽制成药品，并进入了临床试验，
在临床上得到了开发利用。otegrin1 是从猪粒细胞分
离出来的内源性多肽，已证实具有抗菌活性。目前
已研究出其相似物 iseganan ，在治疗口腔黏膜炎中已
进入了三期临床试验，在呼吸系统疾病中可阻滞细菌
入侵预防肺部感染性疾病发生[43]。随着研究的深入，
相信在不久的未来，抗菌肽将极大的造福人类。
[参　考　文　献]
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