全 文 ：第24卷 第5期
2012年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 5
May, 2012
文章编号：1004-0374(2012)05-0456-07
核呼吸因子的研究进展
张　佐1，肖位忠2，舒青龙1，姚鹏程1，彭淑红1*
(1 江西中医学院，南昌 330004；2 江西省南昌市疾病预防控制中心，南昌 330038)
摘　要：核呼吸因子 (nuclear respiratory factors，NRFs)包括 NRF-1和 NRF-2，属于转录激活因子，在调控
核基因编码和线粒体基因编码的呼吸链亚基表达中发挥着直接或间接的作用。除此之外，核呼吸因子还具
有调控线粒体运输蛋白基因表达和神经元相关因子合成的作用。就 NRF-1和 NRF-2的分子生物学结构、生
物学功能和调控等三个方面进行综述。
关键词：NRF-1；NRF-2；线粒体转录因子；转录激活
中图分类号：Q493; Q71 文献标志码：A
Progress of nuclear respiratory factors
ZHANG Zuo1, XIAO Wei-Zhong2, SHU Qing-Long1, YAO Peng-Cheng1, PENG Shu-Hong1*
(1 Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China; 2 Nanchang Center for Disease
Control & Prevention, Nanchang 330038, China)
Abstract: Nuclear respiratory factors (NRFs) are transcriptional activators which include NRF-1 and NRF-2. They
play direct or indirect roles in regulating nuclear encoded and mitochondrial encoded respiratory genes expression.
In addition, nuclear respiratory factors regulate the gene expression of translocase outer mitochondrial membrane
(TOMM) and the synthese of neuron associated factors. The molecular structure, functions and regulation of NRFs
will be reviewed in this paper.
Key words: NRF-1; NRF-2; mitochondrial transcriptional factors; transcriptional activation
收稿日期：2012-01-13； 修回日期：2012-03-24
基金项目：江西省卫生厅中医药科研项目 (2011-
A141)；江西省卫生厅科技计划项目(20122030)
*通信作者：E-mail: yaomoon@126.com；Tel: 0791-
87118921
核呼吸因子 (nuclear respiratory factors, NRFs)
是一类由核基因编码的能调控线粒体呼吸链表达的
转录因子。目前发现有 NRF-1和 NRF-2两种呼吸
因子。现就这两种呼吸因子分子的生物学特点、生
物学功能及调控等几个方面进行综述。
1　NRF分子生物学特点
1.1　NRF-1分子生物学特点
NRF-1最早是在研究细胞色素 C启动子时被
提及的 [1]。NRF-1的基因长度在 3~15 kb，含有
9~11个内含子，其编码的蛋白质大小在 500 aa左右。
表 1列出了部分动物 Nrf-1基因的特点。
1.2　NRF-2分子生物学特点
NRF-2又称 GA结合蛋白 (GA-binding protein,
GABP)，由负责与 DNA结合的 NRF-2α亚基和负
责转录激活的 NRF-2β亚基构成。α亚基由 Nrf-2α
(Gabpa)基因编码，β亚基由 Nrf-2β(Gabpb1)基因
编码。de la Brousse等 [2]报道，Gabpb2基因也编码
了 GABP蛋白的一个亚基 GABPβ2。Nrf-2α基因长
28~57 kb，内含子 8~9个，编码的蛋白质长度大约
为 455 aa，该基因的特点详见表 2。Nrf-2β基因长
13~79 kb，内含子 6~8个，编码的蛋白质产物的长
度为 300~400 aa。人类的 Nrf-2β基因有 4种不同的
表达产物，即 β1L、β1S、γ1和 γ2[3]，该基因的特
点详见表 3。Gabpb2基因长 15~60 kb，含有 6~10个
内含子，编码的蛋白质产物长度为 400~460 aa，该
基因的特点详见表 4。
张　佐，等：核呼吸因子的研究进展第5期 457
表1 部分动物Nrf-1基因的特点
动物 拉丁文名 长度(bp) 内含子数目 所处染色体位置 蛋白质大小(aa) NCBI gene ID
小鼠 Mus musculus 105 471 11 6 6.5 cM 503 18181
大鼠 Rattus norvegicus 98 597 11 4q22 534 312195
人类 Homo sapiens 145 368 10 7q32 503 4899
马 Equus caballus 73 585 9 4 503 100056975
黄牛 Bos taurus 94 355 10 4 448 509232
鸡 Gallus gallus 34 156 9 1 503 416677
灰短尾负鼠 Monodelphis domestica 94 466 9 8 503 100015411
大猩猩 Pan troglodytes 145 310 10 7 503 472513
犬 Canis lupus familiaris 83 579 9 14 503 482260
表2 部分动物Nrf-2α(Gabpa)基因的特点
动物 拉丁文名 长度(bp) 内含子数目 所处染色体位置 蛋白质大小(aa) NCBI gene ID
小鼠 Mus musculus 28 656 9 16 55 cM 454 14390
大鼠 Rattus norvegicus 28 792 9 11q11 454 363735
人类 Homo sapiens 37 514 9 21q21.3 454 2551
马 Equus caballus 32 570 9 26 454 100053853
黄牛 Bos taurus 35 764 9 1 454 510204
鸡 Gallus gallus 29 731 9 1 455 418478
灰短尾负鼠 Monodelphis domestica 56 262 8 4 456 100012735
大猩猩 Pan troglodytes 38 209 9 21 454 47407
犬 Canis lupus familiaris 26 506 8 31 454 478394
表3 部分动物Nrf-2β(Gabpb1)基因的特点
动物 拉丁文名 长度(bp) 内含子数目 所处染色体位置 蛋白质大小(aa) NCBI gene ID
小鼠 Mus musculus 46 575 8 271 cM a:382
b:348 14391
大鼠 Rattus norvegicus 44 120 7 3q36 304 499883
人类 Homo sapiens 78 217 8 15q21.2 β1L:395
β1S:383
γ1:360
γ2:348 2553
马 Equus caballus 27 894 7 1 395 100055527
黄牛 Bos taurus 76 957 8 10 383 520313
鸡 Gallus gallus 13 617 7或6 10 383；342 415453
灰短尾负鼠 Monodelphis domestica 30 486 7 1 395；383 100026021
大猩猩 Pan troglodytes 86 401 8 15 319；348；
383；395 453426
犬 Canis lupus familiaris 64 691 8 30 395；383 608465
表4 部分动物Gabpb2基因的特点
动物 拉丁文名 长度(bp) 内含子数目 所处染色体位置 蛋白质大小(aa) NCBI gene ID
小鼠 Mus musculus 36 177 8或9 342.7 cM 414 213054
大鼠 Rattus norvegicus 19 861 7 2q34 429 295263
人类 Homo sapiens 47 928 8 1q21.3 448 126626
马 Equus caballus 17 968 7 5 448 100055303
黄牛 Bos taurus 15 982 6 3 418 540818
灰短尾负鼠 Monodelphis domestica 15 213 6或7 2 415；453 100015230
大猩猩 Pan troglodytes 59 488 9或10 1 448 457284
犬 Canis lupus familiaris 28 310 9 17 445 475841
生命科学 第24卷458
2　NRF的生物功能
2.1　激活线粒体呼吸链蛋白组分的表达
琥珀酸脱氢酶 (succinate dehydrogenase, SDH)，
也称复合体Ⅱ，是线粒体呼吸链重要组分之一，由
4个亚基 SDHa、SDHb、SDHc和 SDHd构成。其
中在 SDHa和 SDHd基因的启动子上发现有 NRF-1
的结合位点，而 SDHa动态地调节 SDH的活性。
如果基因 SDHa沉默会使 SDH失活 [4]。
在大鼠细胞色素 C启动子中，研究者发现除
了一般转录因子 ATF和 SP1的结合位点外，还有
NRF-1的结合位点 [1]。NRF-1的识别位点在细胞色
素 C基因的上游 -167~-149 bp区域，该 19个核苷
酸的区域富含 GC。当把刺激启动子有关的 NRF-1
片段和 NRF-1识别位点的人工合成序列克隆在一
起，会刺激平截后的细胞色素 C启动子的活性 [5]。
另外，在人线粒体复合体Ⅲ的一个亚基 (泛醌结合
蛋 白，ubiquinone-binding protein) 基 因 的 启 动
子 -53~-67 bp区域有 NRF-1的结合位点。人类细胞
色素 C1基因启动子 -449~-438 bp区域也有 NRF-1
的结合位点。
细胞色素 C氧化酶 (cytochrome c oxidase, COX)
是线粒体电子传递链的末端组分，由13个亚基构成，
其中 COXⅠ、Ⅱ和Ⅲ由线粒体编码，其余 10个亚
基由核基因编码。在 10个核编码的 COX亚基上都
有 NRF-1的功能性结合位点。该结合位点在小鼠、
大鼠和人类中是保守的。用 RNA干扰的方法使
NRF-1沉默会降低所有 10个 COX亚基的 mRNA
水平 [6]。NRF-1沉默也会阻断由 KCl诱导的 COX
亚基表达的上调，而过表达 NRF-1会补救河豚毒素
(tetrodotoxin, TTX)导致的 COX亚基的下调 [7]。细
胞色素 C氧化酶亚基 IV基因的启动子包含有
NRF-2的结合位点。该结合位点含有 GGAA核心
序列，而该序列是 ETS域蛋白家族的识别靶标 [8]。
各种实验证明了该序列在 NRF-2结合位点的重要
性：(1)该序列单碱基突变 (CGAA)会导致 COX IV
不能结合 NRF-2，也不会在体内刺激异源启动子；(2)
将 COX IV启动子的 GGAA序列突变为 TCTA会
导致结合蛋白质能力和刺激启动子能力的丧失。
ATP合成酶是线粒体呼吸链的组分之一，催化
ATP的合成。在 ATP合成酶 γ亚基的基因启动子上
有 NRF-1的结合位点。通过竞争性结合实验、甲基
化干扰印迹和 UV诱导的 DNA交联实验，证明了
其结合位点与 NRF-1形成了复合物。NRF-1结合位
点的寡聚物克隆也刺激了转染细胞中平截后的细胞
色素 C启动子的活性 [9]。另外，在 ATP合成酶 β
亚基基因启动子上有 NRF-2的结合位点，甲基化干
扰实验证明了 G在 ATP合成酶 β亚基基因启动子
GGAA序列中对于蛋白质的结合是重要的 [10]。3,5-
二碘 -L甲状腺原氨酸 (T2)可以通过激活 NRF-2而
调节 ATP合成酶 β亚基的表达 [11]。
除此之外，NRF-1激活了 5-氨基乙酰丙酸合
酶 (5-aminolevulinate synthase, ALAS)的表达。ALAS
调节呼吸链细胞色素的血红素供应。在其启动子 -59
bp和 -88 bp 处有两个元件与 NRF-1结合位点序列
有很大的相似性。实验证明，这两个位点的 NRF-1
基序对于 ALAS启动子活性是必需的 [12]。
2.2　调节线粒体转录因子和复制因子的表达
人类蛋白线粒体转录因子 A (mitochondrial tran-
scription factor A, TFAM )通过特异地结合 LSP (light-
strand promoter)和 HSP (heavy-strand promoter)的上
游识别位点而刺激线粒体 DNA的转录。TFAM的
启动子活性高度依赖于 NRF-1和 NRF-2的识别位
点。这些接触位点的诱变会削弱 NRF-1和 NRF-2
的结合，也同时显著降低了转染细胞中启动子的活
性。尽管这两种转录因子都能激活启动子的活性，
但是NRF-1的结合似乎起到了重要的决定性作用 [13]。
人类线粒体转录因子 B(mitochondrial transcrip-
tion factor B, TFBM)有两个亚型：TFB1M和 TFB2M。
这两种 TFBM蛋白亚型直接与 TFAM的 C末端激
活域结合 [14]，与 TFAM和 mtRNA聚合酶一起指导
了线粒体重链 (H)和轻链 (L)启动子的正确起始 [15]。
在 TFBM基因启动子上有 NRF-1、NRF-2和 Sp1
的识别位点。TFB1M和 TFB2M两个基因在转录起
始位点的近端启动子上都有串联的 NRF-2位点和
NRF-1位点。另外，TFB1M启动子有两个上游 Sp1
位点，其侧翼是 NRF-2位点，然而 TFB2M启动子
仅有一个上游 Sp1位点 [16]。TFB1M和 TFB2M的
NRF-1位点与 NRF-1几乎完美匹配，包含了所有基
本的核苷酸，而这些核苷酸在多数 NRF-1的功能性
识别位点中是不变的 [17]。相似的，TFBM的 NRF-2
识别位点包含了 GGAA基元，这些基元是 ETS转
录因子家族所特有的，NRF-2就是 ETS家族成员之
一。
体内和体外实验表明，NRF-2可以与线粒体生
物合成的一些因子 (线粒体转录终止因子 mTERF、
RNA聚合酶 POLRMT、DNA聚合酶 γ的 β亚基、
DNA解旋酶 TWINKLE和单链结合蛋白 mtSSB)
张　佐，等：核呼吸因子的研究进展第5期 459
的近启动子区域结合，从而调控这些因子的表达。
但是，DNA聚合酶 γ的 α亚基和转录抑制因子
MTERF3不受 NRF-2的调控 [18]。
除此之外，NRF-2在调节线粒体蛋白合成上可
能发挥着重要的作用。人类线粒体翻译起始因子 2
(mitochondrial translation initiation factor 2, IF2mt)基
因启动子的区域包含了 NRF-2的结合位点。电泳迁
移率分析 (electrophoresis mobility shift assay, EMSA)
表明，NRF-2α/β 结合于 IF2mt启动子。在 EF-Tumt、
EF-G1mt 和 RF1mt上也有 NRF-2的结合位点 [19]。
2.3　调节线粒体运输蛋白的表达
线粒体外膜的移位酶 (translocase outer mitochon-
drial membrane, TOMM)20和 70是线粒体外膜移位
酶的两个初级受体。TOMM20作为受体将带有 N-
末端序列的可分割的前体蛋白靶向于线粒体。
NRF-2是维持 TOMM20基因正常转录水平的一种
重要的转录因子。TOMM20基因启动子 5′侧翼区
有一个 NRF-2结合基序和 2个 NRF-1结合基序，
通过 HeLa S3和 A204细胞中染色质免疫沉淀实
验和报告基因分析证明了这些基序对于启动子活
性有作用。NRF-2基序和近端 NRF-1基序涉及
TOMM20基因的表达，并且 NRF-2结合位点对于
激活转录是必需的。近端 NRF-1 位点与 NRF-2
相互作用调节了该基因的表达。而另一个 NRF-1结
合位点没有功能 [20]。TOMM70 作为受体在靶向转
运亲水性前体蛋白至线粒体中起着重要的作用。在
TOMM70基因的 5′侧翼区有 2个 NRF-2的结合基
序，它们回文排列，中间以 74 bp隔开。NRF-2转
录因子通过这些位点调节 TOMM70基因 [21]。在培
养的细胞中诱变该结合位点会导致启动子活性降
低，这表明 NRF-2的结合位点是 TOMM70启动子
活性的重要决定因素 [22]。
2.4　调节线粒体氧化应激相关蛋白的表达
Mpv17-like protein(M-LP)是参与自由基代谢的
一种蛋白，该蛋白受 RHIT(regulator of heat-induced
transcription)的抑制，而 RHIT的启动子区有顺式
调节元件，NRF-2可以与此元件作用来调节 RHIT
的表达，从而调控M-LP[23]。抗氧化蛋白 (peroxiredoxins,
PRDXs)启动子上有 NRF-2的结合位点，通过诱变
的方法使该位点突变，导致该启动子驱动的 80%
的报告基因的表达受到抑制 [24]。在败血症的炎症状
态下，氧自由基的产生会损伤线粒体 DNA。8-氧
鸟嘌呤DNA糖基化酶 (8-oxoguanine DNA glycosylase,
OGG1) 是一种 DNA修复酶，该酶基因的启动子有
NRF-1和 NRF-2α的结合位点。实验表明，OGG1
是发生败血症时的一个早期线粒体应答蛋白，受
NRF-1和 NRF-2α的调节，从而有助于修复败血症
患者中 mtDNA的损伤 [25]。
2.5　调节与神经有关的因子合成
NRF-1还调节了神经元中 NMDA谷氨酸受体
(NR) 亚基的表达。NRF-1 功能性结合于 NR1、
NR2b基因上。在培养的初级神经元中，这些基因
的转录本受到 KCl的上调，而受到 TTX的下调。
然而，用小干扰 RNA沉默 NRF-1会阻断由 KCl引
起的 NR1和 NR2b的上调，过表达 NRF-1也会弥
补由 TTX引起的这些转录本的降低。小鼠、大鼠
和人 NRF-1在 NR1和 NR2b基因上的结合位点是
高度保守的 [26]。
NRF-1在调节神经元分化方面可能发挥着作
用。Chang等 [27]发现，在人类神经母细胞瘤 IMR-
32细胞中，全长 NRF-1的稳定表达或瞬时表达都
显著诱导血清的轴索过度生长。相反，NRF-1的显
性负向诱变会抑制轴索的诱导和延长。在小鼠大脑
皮质初级神经元中异位表达全长 NRF-1也会诱导轴
索的过度生长。
2.6　其他功能
NRF-1功能性结合于 NO合成酶 (nitric oxide
synthase l, Nos1)基因启动子，而不是 Nos2(诱导型 )
基因启动子上。NRF-1沉默会阻断由 KCl诱导的
Nos1表达的上调，而过表达 NRF-1会补救 TTX导
致的 Nos1下调 [7]。
脆性 X综合征是由于脆性 X智力低下基因
(fragile X mental retardation gene, FMR1)的 5′非翻
译区 CGG重复序列扩增而导致的。在 FMR1基因
启动子上有 NRF-1结合位点，FMR1启动子的甲基
化导致 NRF-1结合于该位点的能力丧失 [28]。
质子偶联的叶酸转运体 (proton-coupled folate
transporter, PCFT)介导了小肠对叶酸的被动吸收。
Gonen等 [29] 研究表明，NRF-1是 PCFT基因表达的
重要转录调节因子。
NRF-1还调节了人类整合素相关蛋白 (integrin-
associated protein, IAP)的表达。IAP的核心启动子
位于翻译起始密码子上游 -232~-12 bp之间。在 IAP
核心启动子上有 NRF-1结合元件。过表达 NRF-1
的 DNA结合域会增强体外 DNA和 NRF-1的结合。
而且，在培养的人细胞系和鼠大脑皮质细胞中，过
表达全长的 NRF-1显著增加了 IAP启动子的活性，
而过表达 NRF-1的显性负诱变体会降低启动子的活
生命科学 第24卷460
性 [30]。
在编码真核翻译起始因子 2α亚基和酪氨酸氨
基转移酶的基因上发现有 NRF-1的生物活性结合位
点，两者分别参与了蛋白质生物合成和酪氨酸分解
代谢的限速步骤 [9]。
NRF-2会激活 DNA甲基转移酶和包括 p300
的组蛋白乙酰化酶的转录，有助于调节造血干细胞
的自我更新和分化 [31]。
另有报道指出，NRF-1是哺乳动物心肌中乙酰
CoA羧化酶 β亚基基因启动子的转录抑制剂 [32]。
3　NRF的调控
3.1　受到PGC-1的调控
过表达 PGC-1会导致 NRF-1和 NRF-2 mRNA
的表达增加，PGC-1与 NRF-1的相互作用会增加
NRF-1依赖的启动子的转录激活，而且表达显性负
向 NRF-1会抑制 PGC-1介导的线粒体生物合成的
增加 [33]。
3.2　受雌二醇的调控
在MCF-7胸腺和 H1793肺腺癌细胞中雌二醇
(estradiol, E2)以时间依赖的方式增加了 NRF-1 mRNA
和蛋白的表达量。E2诱导 NRF-1表达受到了雌激
素受体 (ER)拮抗剂 antagonist ICI 182、780 和放线
菌素 D的抑制，而未受到磷酸肌醇 -3激酶 (PI3K)
和MAPK抑制剂的抑制。这表明了 E2调节 NRF-1
转录的分子机制。体外，NRF-1启动子上的雌激素
应答元件可以结合 ERa和 ERb，E2可以诱导 ERa
和 ERb 募集至 NRF-1 的 ERE 元件上。NRF-1 的
ERE元件在转染细胞中激活了报告基因的表达。通
过用小干扰 RNA干扰 ERa和 ERb的表达，表明 ERa
介导了 E2诱导的 NRF-1转录。E2诱导了 NRF-1
表达量的增加，随后是 TFAM和 TFAM调节的线
粒体 DNA编码的 COI和 NDI基因的转录增加和线
粒体生物合成的增加。NRF-1敲除会阻断 E2刺激
的线粒体生物合成和活性，这表明雌激素通过增
加 NRF-1的表达调节了线粒体的功能 [34]。另外，
Tamoxifen通过促进雌激素受体 β和 AP-1募集至
NRF-1启动子位点也诱导了 NRF-1的转录 [35]。
3.3　可能受识别位点甲基化的调控
在 TOMM70基因的启动子区域有 NRF-2转录
因子的 2个结合位点。该启动子区域包含了 13个
CpG甲基化位点，其中 3个位于序列 -CCGG-中，
对于 HpaII甲基化酶的识别是特异的。有趣的是，
每一个NRF-2结合位点都含有该序列 [21]。 Blesa等 [36]
研究发现，在 TOMM70启动子上 NRF-2结合位点
的位点特异性甲基化会降低 HeLa S3细胞中荧光素
酶报告基因的表达。电泳迁移率检测也证明 NRF-2
结合位点的甲基化导致 NRF-2不能与该位点结合。
由以上结果推测，TOMM70启动子的甲基化可能
沉默了 TOMM70的表达。然而，在各种组织中分
析了 TOMM70基因启动子和其他 TOMM/TIMM家
族基因启动子的甲基化程度，发现该基因启动子并
未发生甲基化。因此，尽管在体外甲基化会失活
TOMM70的表达，但是这可能并不是体内调节该
基因表达的机制。
3.4　可能受到磷酸化的调控
磷酸化可能影响到 NRF-1的活性。在 NRF-1
DNA结合域 N末端第 39、44、46、47和 52位点
的丝氨酸是重要的磷酸化位点，这些位点的磷酸化
显著刺激了体内 DNA结合活性；然而在缺少这些
结合位点的诱变蛋白中并未观测到 DNA结合活性
的改变。
3.5　受到NF-κB和CREB (cAMP-response element
binding protein)的调控
在 NRF-1内含子 1的位置有 NF-κB的结合位
点，NF-κB可能结合至 NRF-1启动子和内含子 1的
位点而发挥调节 NRF-1基因的作用。CREB可以结
合至 NRF-1的启动子而调节其转录 [37]。
3.6　其他调控
NRF-1的表达和活性受到细胞周期蛋白 D1
(cyclin D1)的抑制 [38]。相对于野生型肝细胞，cyclin
D1-/-肝细胞中的 NRF-1增加了 3倍。NRF-1的辅
激活因子 PGC-1和 P/CAF并未改变。加入 10%的
血清会诱导 cyclin D1表达和 DNA合成，并降低
NRF-1的表达 [38]。
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶 -1 (poly(ADP-ribose)
polymerase 1, PARP-1)可以使 NRF-1的 DNA结合
域发生多聚核糖化，并且负调节 NRF-1和 PARP-1
的相互作用。瞬间转染和染色质免疫沉淀实验证明
PARP-1在 NRF-1转录激活中起到重要的作用 [39]。
Thompson等 [40]在 GABPβ(NRF-2β) 近启动子
上鉴定了一个潜在的 NRF-1结合位点，该位点对于
GABPβ 亚基的表达很关键。在MCF-7细胞中，通
过 siRNA抑制NRF-1会导致GABPβ的表达降低 [40]。
在神经细胞中，NRF-1可能受到 AMP激活的
蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK)的
调控。通过 KCl的去极化或者 AMPK激活剂来激
活 AMPK会显著增加 NRF-1的水平，这种效应可
张　佐，等：核呼吸因子的研究进展第5期 461
被 AMPK的抑制剂完全阻断 [41]。
4　结语
转录因子 NRF-1和 NRF-2通过与识别位点的
结合而转录激活所调控的基因。它们或者直接作用
于一些核基因编码的呼吸链亚基而激活其表达，
或者通过作用于线粒体转录因子而间接调控线粒
体基因转录和复制过程，从而调节呼吸链组分的
合成，起到了共协调核基因和线粒体基因的作用。
NRFs因子的活性可能受到磷酸化的调节，其
基因表达可能受到细胞周期蛋白 D1的调控。另外，
PAPR-1可能参与了 NRF-1的转录激活。关于 NRFs
的调控尚未有明确的机制，尚需进一步研究。
[参　考　文　献]
[1] Evans MJ, Scarpulla RC. Interaction of nuclear factors
with multiple sites in the somatic cytochrome c promoter.
Characterization of upstream NRF-1, ATF, and intron Sp1
recognition sequences. J Biol Chem, 1989, 264(24):
14361-8
[2] de la Brousse FC, Birkenmeier EH, King DS, et al.
Molecular and genetic characterization of GABPβ. Genes
Dev, 1994, 8(15): 1853-65
[3] Gugneja S, Virbasius JV, Scarpulla RC. Four structurally
distinct, non-DNA-binding subunits of human nuclear
respiratory factor 2 share a conserved transcriptional
activation domain. Mol Cell Biol, 1995, 15(1): 102-11
[4] Piantadosi CA, Suliman HB. Transcriptional regulation of
SDHa flavoprotein by nuclear respiratory factor-1 prevents
pseudo-hypoxia in aerobic cardiac cells. J Biol Chem,
2008, 283(16): 10967-77
[5] Evans MJ, Scarpulla RC. NRF-1: a trans-activator of
nuclear-encoded respiratory genes in animal cells. Genes
Dev, 1990, 4(6): 1023-34
[6] Dhar SS, Ongwijitwat S, Wong-Riley MTT. Nuclear
respiratory factor 1 regulates all ten nuclear-encoded
subunits of cytochrome c oxidase in neurons. J Biol Chem,
2008, 283(6): 3120-9
[7] Dhar SS, Liang HL, Wong-Riley MT. Transcriptional
coupling of synaptic transmission and energy metabolism:
role of nuclear respiratory factor 1 in co-regulating
neuronal nitric oxide synthase and cytochrome c oxidase
genes in neurons. Biochim Biophys Acta, 2009, 1793(10):
1604-13
[8] Karim FD, Urness LD, Thummel CS, et al. The ETS-
domain: a new DNA-binding motif that recognizes a
purine-rich core DNA sequence. Genes Dev, 1990, 4(9):
1451-3
[9] Chau CM, Evans MJ, Scarpulla RC. Nuclear respiratory
factor 1 activation sites in genes encoding the gamma-
subunit of ATP synthase, eukaryotic initiation factor 2
alpha, and tyrosine aminotransferase. Specific interaction
of purified NRF-1 with multiple target genes. J Biol
Chem, 1992, 267(10): 6999-7006
[10] Virbasius JV, Scarpulla RC. Transcriptional activation
through ETS domain binding sites in the cytochrome c
oxidase subunit IV gene. Mol Cell Biol, 1991, 11(11):
5631-8
[11] Mangiullo R, Gnoni A, Damiano F, et al. 3,5-diiodo-L-
thyronine upregulates rat-liver mitochondrial F(o)F(1)-
ATP synthase by GA-binding protein/nuclear respiratory
factor-2. Biochim Biophys Acta, 2010, 1797(2): 233-40
[12] Braidotti G, Borthwick IA, May BK. Identification of
regulatory sequences in the gene for 5- aminolevulinate
synthase from rat. J Biol Chem, 1993, 268(2): 1109-17
[13] Virbasius JV, Scarpulla RC. Activation of the human
mitochondrial transcription factor A gene by nuclear
respiratory factors: A potential regulatory link between
nuclear and mitochondrial gene expression in organelle
biogenesis. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91(4): 1309-
13
[14] McCulloch V, Seidel-Rogol BL, Shadel GS. A human
mitochondrial transcription factor is Related to RNA
adenine methyltransferases and binds S-Adenosylme-
thionine. Mol Cell Biol, 2002, 22(4): 1116-25
[15] Falkenberg M, Gaspari M, Rantanen A, et al. Mito-
chondrial transcription factors B1 and B2 activate
transcription of human mtDNA. Nat Genet, 2002, 31(3):
289-94
[16] Gleyzer N, Vercauteren K, Scarpulla RC. Control of
mitochondrial transcription specificity factors (TFB1M
and TFB2M) by nuclear respiratory factors (NRF-1 and
NRF-2) and PGC-1 family coactivators. Mol Cell Biol,
2005, 25(4): 1354-66
[17] Scarpulla RC. Nuclear activators and coactivators in
mammalian mitochondrial biogenesis. Biochim Biophys
Acta, 2002, 1576(1-2): 1-14
[18] Bruni F, Polosa PL, Gadaleta MN, et al. Nuclear
respiratory factor 2 induces the expression of many but
not all human proteins acting in mitochondrial DNA
transcription and replication. J Biol Chem, 2010, 285(6):
3939-48
[19] Hayashi R, Ueda T, Farwell MA, et al. Nuclear respiratory
factor 2 activates transcription of human mitochondrial
translation initiation factor 2 gene. Mitochondrion, 2007,
7(3): 195-203
[20] Blesa JR, Prieto-Ruiz JA, Hernandez JM, et al. NRF-2
transcription factor is required for human TOMM20 gene
expression. Gene, 2007, 391(1-2): 198-208
[21] Blesa JR, Hernandez JM, Hernandez-Yago J. NRF-2
transcription factor is essential in promoting human
Tomm70 gene expression. Mitochondrion, 2004, 3(5):
251-9
[22] Blesa JR, Hernandez-Yago J. Distinct functional
contributions of 2 GABP-NRF-2 recognition sites within
the context of the human TOMM70 promoter. Biochem
Cell Biol, 2006, 84(5): 813-22
[23] Iida R, Ueki M, Yasuda T. Identification of Rhit as a novel
transcriptional repressor of human Mpv17-like protein
生命科学 第24卷462
with a mitigating effect on mitochondrial dysfunction, and
its transcriptional regulation by FOXD3 and GABP. Free
Radic Biol Med, 2012, 52(8): 1413-22
[24] Usmanova N, Tomilin N, Zhivotovsky B, et al. Transcrip-
tion factor GABP/NRF-2 controlling biogenesis of
mitochondria regulates basal expression of peroxiredoxin
V but the mitochondrial function of peroxiredoxin V is
dispensable in the dog. Biochimie, 2011, 93(2): 306-13
[25] Bartz RR, Suliman HB, Fu P, et al. Staphylococcus aureus
sepsis and mitochondrial accrual of the 8-oxoguanine
DNA glycosylase DNA repair enzyme in mice. Am J
Respir Crit Care Med, 2011, 183(2): 226-33
[26] Dhar SS, Wong-Riley MT. Coupling of energy metabolism
and synaptic transmission at the trans-criptional level:
Role of nuclear respiratory factor 1 in regulating both
cytochrome c oxidase and NMDA glutamate receptor
subunit genes. J Neurosci, 2009, 29(2): 483-92
[27] Chang WT, Chen HI, Chiou RJ, et al. A novel function of
transcription factor α-Pal/NRF-1: increasing neurite
outgrowth. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 334(1):
199-206
[28] Prasad S and Singh K. Interaction of USF1/USF2 and
α-Pal/Nrf1 to Fmr-1 promoter increases in mouse brain
during aging. Biochem Biophys Res Commun, 2008,
376(2): 347-51
[29] Gonen N, Assaraf YG. The obligatory intestinal folate
transporter PCFT (SLC46A1) is regulated by nuclear
respiratory factor 1. J Biol Chem, 2010, 285(44): 33602-
13
[30] Chang WT, Huang AM. α-Pal/NRF-1 regulates the
promoter of the human integrin-associated protein/CD47
Gene. J Biol Chem, 2004, 279(15): 14542-50
[31] Yu S, Cui K, Jothi R, et al. GABP controls a critical
transcription regulatory module that is essential for
maintenance and differentiation of hematopoietic stem/
progenitor cells. Blood, 2011, 117(7): 2166-78
[32] Adam T, Opie LH, Essop MF. AMPK activation represses
the human gene promoter of the cardiac isoform of acetyl-
CoA carboxylase: Role of nuclear respiratory factor-1.
Biochem Biophys Res Commun, 2010, 398(3): 495-9
[33] Wu Z, Puigserver P, Andersson U, et al. Mechanisms
controlling mitochondrial biogenesis and respiration
through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell, 1999,
98(1): 115-24
[34] Mattingly KA, Ivanova MM, Riggs KA, et al. Estradiol
stimulates transcription of nuclear respiratory factor-1 and
increases mitochondrial biogenesis. Mol Endocrinol,
2008, 22(3): 609-22
[35] Ivanova MM, Luken KH, Zimmer AS, et al. Tamoxifen
increases nuclear respiratory factor 1 transcription by
activating estrogen receptor beta and AP-1 recruitment to
adjacent promoter binding sites. FASEB J, 2011, 25(4):
1402-16
[36] Blesa JR, Hegde AA, Hernandez-Yago J. In vitro
methylation of nuclear respiratory factor-2 binding sites
suppresses the promoter activity of the human TOMM70
gene. Gene, 2008, 427(1-2): 58-64
[37] Suliman HB, Sweeney TE, Withers CM, et al. Co-
regulation of nuclear respiratory factor-1 by NF-κB and
CREB links LPS-induced inflammation to mitochondrial
biogenesis. J Cell Sci, 2010, 123(Pt 15): 2565-75
[38] Wang C, Li Z, Lu Y, et al. Cyclin D1 repression of nuclear
respiratory factor 1 integrates nuclear DNA synthesis and
mitochondrial function. Proc Natl Acad Sci USA, 2006,
103(31): 11567-72
[39] Hossain MB, Ji P, Anish R, et al. Poly(ADP-ribose)
polymerase 1 interacts with nuclear respiratory factor 1
(NRF-1) and plays a role in NRF-1 transcriptional regula-
tion. J Biol Chem, 2009, 284(13): 8621-32
[40] Thompson C, MacDonald G, Mueller CR. Decreased
expression of BRCA1 in SK-BR-3 cells is the result of
aberrant activation of the GABPβ promoter by an NRF-1-
containing complex. Mol Cancer, 2011, 10: 62
[41] Yu L, Yang SJ. AMP-activated protein kinase mediates
activity-dependent regulation of peroxisome proliferator-
activated receptor γ coactivator-1α and nuclear respiratory
factor 1 expression in rat visual cortical neurons.
Neuroscience, 2010, 169(1): 23-38