全 文 ：第24卷 第4期
2012年4月
Vol. 24, No. 4
Apr., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)04-0385-05
信号分子ppGpp与微生物环境适应性
卢文珺，王金文，徐　俊*
(上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室，上海200240)
摘　要：微生物能感知环境胁迫信号，通过触发严谨反应对生长速率进行调节，并通过一系列代谢调控，
使细胞能在不利环境中生存。高度磷酸化的鸟苷四 /五磷酸 ppGpp/pppGpp (文中以 ppGpp统称 )作为信号分
子对微生物生理具有广泛的调节作用，至今仍是微生物学研究热点之一。ppGpp对于微生物适应高温、高
压等环境起到了积极的作用。综述了信号分子 ppGpp合成降解机制及其调控微生物适应性方面的研究进展。
关键词：ppGpp；严谨反应；环境适应性
中图分类号：Q938.11; Q935 文献标识码：A
Alarmone ppGpp and its role in the environmental
adaptations of microorganisms
LU Wen-Jun, WANG Jin-Wen, XU Jun*
(State Key Laboratory of Microbial Metabolism, School of Life Science & Biotechnology
Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240, China)
Abstract: When microorganism confronted with unfavorable environment, it can perceive the stress signal and start
stringent response quickly to make bacteria more adaptive to all kinds of environment. The guanosine
tetraphosphate ppGpp is the most celebrated alarmone to trigger the gene regulation for environmental adaptation
according to its physiological status in prokaryote. ppGpp plays an active role especially in extreme environment
adaptation, i.e. stress response to high temperature, high pressure et al. This paper reviews the mechanism of ppGpp
regulation and the recent progress on the causal relationship between ppGpp and various environmental adaptations.
Key words: ppGpp; stringent response; environmental adaptation
收稿日期：2011-12-31； 修回日期：2012-02-19
基金项目：国家自然科学基金项目(41076078)
*通信作者：E-mail: xujunn@sjtu.edu.cn
高度磷酸化的鸟苷酸分子 (包括鸟苷酸五磷酸
及四磷酸，简称 ppGpp)是原核生物应对不同环境
胁迫压力，启动相关生理适应性基因表达调控的“报
警”信号分子。作为调控信号分子的 ppGpp具有作
用广泛、时效显著、微量易分解的特点，在其被认
知的初期 ppGpp是放射性自显影图上记录的“魔
斑”。随着研究的深入，ppGpp对细胞生理状态的
全局性调控机制才渐为人知。
1　环境胁迫因子感知和信号分子ppGpp的调
控机制
营养缺乏是微生物生理中最普遍的环境胁迫因
子，ppGpp介导的全局性调控对逆境生存起到了重
要作用。在革兰氏阴性细菌中，relA基因以及 spoT
基因参与了 ppGpp的代谢；在革兰氏阳性细菌中，
通常只有一类 rel基因同时负责 ppGpp的合成及分
解。细菌在面临氨基酸饥饿时，其核糖体中蛋白合
成 A位点上出现空载 tRNA，此信号可被结合于核
糖体 L11蛋白的 RelA蛋白所感知，RelA催化 GTP
焦磷酸化，合成信号分子 ppGpp；已知胞内脂肪酸
饥饿信号可通过酰基载体蛋白 ACP与 TGS区域的
互作激发 SpoT蛋白合成 ppGpp[1]。细菌胞质中的
SpoT蛋白兼有分解及合成 ppGpp的功能。SpoT蛋
白主要存在 4个功能结构域，其中 N端负责 ppGpp
生命科学 第24卷386
降解 (HDC区域 )和合成 (Rel-Spo相似区域 )，C
端负责底物结合 (TGS区域 )及调节降解和合成活
性 (ACT区域 )。Vinella等 [2]的研究表明，胞内的
Fe浓度能影响 SpoT蛋白分解及合成这两种酶活的
平衡。ppGpp主要在 DNA复制水平和转录水平对
基因进行调节。在营养缺乏等不利的生理条件下，
ppGpp能下调与蛋白质、稳定 RNA、磷脂、脂肪
酸等的合成相关基因，上调蛋白质降解、氨基酸合
成、支链氨基酸转运及相关基因。通过对 Thermus
thermophilus的 RNA聚合酶 (RNAP)与 ppGpp的共
结晶的研究，证实了 ppGpp能结合于 RNAP活性
中心而行使其转录调控功能 [3]。大多数情况下，
ppGpp对转录的调控依赖 DksA蛋白的协同作用。
DksA蛋白是 RNA聚合酶结合蛋白， ppGpp/DksA
在转录水平上对核糖体蛋白和 rRNA的合成速率进
行调节 [4]。
研究表明，ppGpp的浓度决定了受其调控的代
谢途径的范围：低浓度的 ppGpp激活 Lrp调控，合
成某些氨基酸，是具有反馈效应的代谢适应性调节；
高浓度的 ppGpp则通过激活转录因子 RpoS，启动
环境胁迫应激反应，是具有前馈效应的全局适应性
调节 [5](图 1)。这种调控机制能确保微生物只在自
身代谢平衡体系不能补偿环境缺陷时才触发相应的
适应机制，包括运动性、群体感应、致病性、抗生
素合成及生物膜形成等 [5-6]。
2　ppGpp调控的不同环境适应性
2.1　ppGpp与生长速率调节
严谨反应是细菌适应逆境的重要机制之一，当
细胞感知外界可利用氨基酸缺乏时，能快速启动受
ppGpp控制的生长速率调节机制。
大肠杆菌野生株细胞中 RNA/蛋白质及 RNA/
DNA的比率，随着细胞生长速率的变化而不同。
当细胞处于快速生长状态时其比率增大，而当细胞
处于慢速生长的培养基时，由于生长速率较低，其
比值也处于较低水平。在ppGpp0(ppGpp合成缺陷型 )
细胞中， RNA/蛋白质及 RNA/DNA的比率在快速
生长的细胞和慢速生长的细胞中几乎相同。而且，
在慢速生长的 ppGpp0细胞中，RNA含量增加，说
明 ppGpp0细胞丧失生长速率调节功能。当细胞在
营养丰富的环境中快速生长时，细胞中各种代谢活
动正常运行，积累大量的 RNA；而当营养缺乏时，
ppGpp调节引起严谨反应，细胞停止了大部分代谢
活动，仅保留维持生存的必需代谢活动，RNA含
量下降。
严谨型 RNA聚合酶突变是指 ppGpp0细胞的
RNA聚合酶发生突变，从而使细胞恢复了 ppGpp
调控的表型。在严谨型的 RNA聚合酶突变株中，
或者在增加了 ppGpp含量的 ppGpp0细胞中，其生
长速率调节功能均得到恢复 [7]。
2.2　ppGpp与温度适应
通过对微生物生长温度适应性机制的研究，
Graumann和Marahiel[8]认为微生物对不同温度的适
应与核糖体及负载 tRNA浓度有密切关系。核糖体
相当于温度感受器，当出现热激反应时，翻译的速
率瞬间超过了 tRNA的供给速度，引起核糖体 A位
出现空位，此时 RelA结合到核糖体上，并由此引
起 ppGpp的合成，ppGpp浓度升高；相反，当出现
图1　环境胁迫显著程度与细菌生理功能的时序性适应机制[5]
卢文珺，等：信号分子ppGpp与微生物环境适应性第4期 387
冷激反应时，翻译的速率瞬间降低，引起 tRNA浓
度升高，导致 ppGpp含量下降。
Yang和 Ishiguro[9]研究了 ppGpp与大肠杆菌温
度适应性的关系，发现大肠杆菌 relA突变株在
42℃非致死温度下耐受性降低，在此基础上进一步
构建了 relA和 spoT基因双突变株，发现其温度耐
受性进一步降低，这直接说明了大肠杆菌温度敏感
性与细胞内 ppGpp含量的关系，暗示了 ppGpp在
大肠杆菌温度适应性调节上的重要意义。
对 Streptococcus thermophilus菌株热激反应的
研究中，研究者构建了 deoD中断突变株。取对数
期的野生株和突变株进行热激，然后分析 ppGpp含
量的变化，结果表明，野生株在热激时 ppGpp浓度
为热激前的 3倍，而突变株中 ppGpp的含量几乎没
有变化。由于 deoD基因是嘌呤代谢途径中的关键
酶，因此 deoD中断株中，ppGpp的本底水平较高，
导致突变株一直处于应对热激反应的状态中，所以
突变株在热激反应时更容易存活，而由此也导致了
突变株不能在冷激条件下生长 [10]。
2.3　ppGpp与细菌运动性
鞭毛是细菌的运动部件，其合成需要消耗大量
的能量和原料，通过鞭毛实现的运动与细菌对营养
源的趋化性相关。在发生严谨反应时，ppGpp会调
控鞭毛的合成。Magnusson等 [11]研究结果表明，
RelA和 SpoT双突变株 (DrelADspoT)缺乏鞭毛，几
乎丧失了运动能力；DksA突变株 (DdksA)运动能力
也减弱，说明 DksA/ppGpp正调控鞭毛系统的表达。
Lemke等 [12]系统地研究了 DksA/ppGpp对大肠杆
菌三级鞭毛系统的调控，发现 DksA/ppGpp直接抑
制 I、II级鞭毛系统的合成，而间接的抑制 III级鞭
毛系统的合成。
2.4　ppGpp与细菌的毒力和耐药性
ppGpp对生物膜形成、致病菌的侵染力和细胞
毒力等多个方面都有影响。致病菌体内 ppGpp的合
成能增加其侵染力和致病性，提高其竞争能力，有
利于其存活和对生存环境的适应。研究表明，在霍
乱弧菌、沙门氏菌、结核杆菌、空肠曲杆菌、土拉
弗氏菌等中均发现 ppGpp参与控制其毒力和感染
力 [13-16]。对霍乱弧菌的致病性研究表明，relA基因
与其毒力有明显相关性。当霍乱弧菌感染宿主时，
发现菌体内含有高浓度 ppGpp，同时毒力因子也处
于高浓度中。而 relA基因缺失突变株，丧失了产生
毒力因子的能力，说明 relA的确与其致病性有关 [13]。
空肠曲杆菌是人类病原菌，在其感染肠道上皮细胞
时，检测到其 spoT基因上调，而且该基因与其毒
力因子共转录。ppGpp介导的严谨反应对于该菌在
高氧浓度下存活及对利福平的抗性具有重要作用 [15]。
此外，ppGpp还对 Listeria monocytogenes 感染宿主
时生物膜的形成起到了关键作用 [17]。
对 ppGpp提高细菌抗药性的机制尚不清晰，
可能的原因是 RNAP是许多抗生素的结合位点，而
ppGpp与 RNAP的结合会对抗生素与 RNAP的结合
产生竞争抑制 [18]。研究致病菌中 ppGpp的调控机
制将对致病菌的防治起到一定作用。
2.5　ppGpp与微生物群体感应
病原性微生物、共生生物以及黏细菌等，在其
生活过程中不仅要面对外界营养缺乏等生存压力，
其与宿主之间的相互关系以及多细胞结构的形成在
其生存过程中也显得至关重要。
Pseudomonas aeruginosa是人类致病菌，其复
杂的群体感应系统以及 σ因子 RpoS的表达对许多
细胞密度感应依赖性的毒力因子的表达分泌具有重
要作用。van Delden等 [19]发现其群体感应与 relA
基因的表达有关，relA的过量表达使 rpoS表达上升。
通过构建 relA基因删除突变株，Erickson等 [20]也
发现 P. aeruginosa对黑腹果蝇的侵染能力降低。
对于营共生生活的根瘤菌 (Rhizobium etli)，当
氮源缺乏时倾向于形成多细胞的结瘤结构以增加其
固氮能力， R. etli中存在与细菌 relA-spoT基因同源
的 rsh基因。rsh基因的缺失导致 R. etli无法形成结
瘤结构，其固氮能力也显著下降。这充分说明了
ppGpp在根瘤菌群体生活中的作用。在 R. etli中发
现很多受 ppGpp调控的靶基因及非编码小 RNA，
其中包括与热激和氧胁迫适应性相关的基因 [21]。
3　ppGpp与极端环境适应性
微生物广泛分布于自然环境中，一直以来，人
类对微生物在极端酸碱、极端温度、极端压力等环
境下的生存机制不甚了解。对极端环境适应性和严
谨反应关系的研究将有助于我们更深刻地理解其适
应性机制，并将对揭示生物起源的奥秘，认识地球
生态系统的形成及极端微生物资源的开发利用等方
面产生重大影响。
Thompson等 [22]的研究表明，氨基酸缺乏及
pH改变等能诱导胃中的幽门螺旋杆菌合成 ppGpp，
这有力地说明了 ppGpp在极酸环境中作为信号分子
调节毒力基因的表达。深部生物圈中最重要的土杆
菌在金属元素循环中有重要的意义，硫还原土杆菌
生命科学 第24卷388
中 Rel蛋白可以合成和降解 ppGpp，在乙酸盐和氮
素缺乏及暴露于氧气条件下，都可以带来 ppGpp积
累；而 rel基因中断，则丧失 Fe(III)还原能力。芯
片和 RT-PCR结果表明，在静止生长期，rel突变造
成蛋白质合成相关基因表达上调，而与严谨反应
相关及 Fe(III)还原等电子传递相关的基因表达则下
调 [23]。Fe(II)是细胞生长必需的离子，控制其摄入
的基因是 fur基因，Fe2+-Fur共同抑制铁离子代谢相
关的基因。当环境中铁离子浓度变低时，引起
ppGpp积累，ppGpp调控 fur基因的表达，加速细
胞从环境中摄入所需的铁离子 [2]。早在 1980年，
Ingrid 等就已经开始研究嗜热栖热菌中 ppGpp的
调控作用，之后 Kasai等 [24]发现该菌存在与核糖体
结合的 RelA蛋白，具有合成 ppGpp的能力但其累
积量较低，可能暗示了极端微生物严谨反应调控机
制与普通微生物的差异。此外，ppGpp水平的上升
能诱导多磷酸盐 polyP的积累，而 Seufferheld等 [25]
认为 polyP能作为“调节器”，在微生物极端环境
的适应性等方面起到重要作用。
胞内 ppGpp的浓度对菌株适应高压环境起到了
调节作用。对低温嗜压菌 Photobacterium profundum
的研究表明，SpoT同源蛋白 PBPRA0189中断的突
变株对冷和压力变得敏感。进一步的研究表明，由
于 spoT基因负责 ppGpp的合成和降解，而缺失
spoT基因的调控，导致 PBPRA0189突变株即使在
营养丰富的条件下也积累较高浓度的 ppGpp，较高
水平的 ppGpp调节 P. profundum菌株压力感受基因
toxR，引起了 ToxR的表达，因此，PBPRA0189突
变株对压力比较敏感 [26]。
希瓦氏属 (Shewanella)是海洋环境中重要的微
生物类群，本课题组从太平洋深海沉积物中分离获
得 Shewanella pizotolerans WP3菌株，对其研究揭
示了该菌具有受高压低温环境调控的双鞭毛系统、
细胞膜脂肪酸组成及受低温诱导表达的丝状噬菌
体 [27-28]等多元化适应机制。常规的实验室培养条件，
对源自深海适应寡营养、嗜冷、耐压的WP3菌株
可能是高度胁迫的环境。前期研究表明，WP3菌株
能合成较高水平的信号分子 ppGpp，暗示了该菌株
中存在灵敏的严谨反应机制。而严谨反应与厌氧呼
吸、双鞭毛系统之间的关系值得进一步研究。
4　相关研究进展
一般认为在革兰氏阴性细菌中有两类同源的
ppGpp合成酶 RelA以及 SpoT，而在阳性细菌中只
有一类 RelA/SpoT蛋白参与了 ppGpp的代谢。随着
研究的不断深入，发现了其他一些 RelA/SpoT同源
基因。Nanamiya等 [29]在 Bacillus subtilis中鉴定出
两个新的 ppGpp合成酶基因：yibM和 ywaC，并将
其命名为小信号分子合成酶 (small alamone synthetases,
SASs)。实验证明，YibM和 YwaC在氨基酸营养胁
迫引起的严谨反应中不参与 ppGpp的合成，但
YwaC却参与了细胞在碱胁迫条件下 ppGpp的合成，
且 SAS总是与 RSH共同作用 [30]。Das等 [31]则在霍
乱弧菌 V. Cholerae中找到新的合成酶基因 relV，由
于 relV的存在，relA和 spoT双突变的霍乱弧菌在
氨基酸饥饿和葡萄糖饥饿等情况下，仍能合成
ppGpp。此外，植物处于受损、热激、高盐、过酸、
重金属、干燥和紫外辐射等胁迫环境时，其叶绿体
中会产生 ppGpp；Sun等 [32]在多细胞动物中也发现
了 SpoT同源蛋白Mesh1，Mesh1突变 (Dmesh1)的
果蝇生长迟缓，抗饥饿能力差。不断发现的 relA/
spoT基因及其同源基因将为阐明 ppGpp信号系统
的进化分析提供良好的素材。
深海中栖居着种类繁多的微生物，在全球物质
循环等过程中扮演着重要的角色。对微生物适应深
海高压、高 /低温、高盐、厌氧和高毒等各种极端
环境的机制展开研究，对于了解地球生命起源及其
进化具有重要意义。极端微生物对环境的适应是否
采取了不同于 ppGpp的调控策略，有待于我们不断
的探索和研究。
从 1969年被发现至今，对 ppGpp的研究仍是
方兴未艾，虽然已证实 ppGpp通过结合 RNAP来
行使其调控功能，但在代谢过程、信号通路等很多
方面还需要更深入的研究。由于 ppGpp作为信号分
子具有含量微小、易于分解的特点，发展新的淬
灭方法、提取步骤将有助于对其进行准确的定量
检测。此外，应用已有的微生物信号转导数据库等
生物信息学工具 [33]，综合分析基因组、转录组、代
谢组等新技术获得的全局性试验数据，进一步完善
ppGpp代谢调控网络，将有助于从系统生物学角度
深入微生物的环境适应性机理。
[参　考　文　献]
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