全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第9期
2010年9月
Vol. 22, No. 9
Sep., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)09-0919-06
收稿日期：2010-03-05；修回日期：2010-04-19
基金项目：国家自然科学基金项目(C171002)
*通讯作者：E-mail:xingjinliang@163.com；Tel：029-
84774573
一种含有端粒重复序列非编码RNA 的发现及
最新研究进展
刘　娟，邢金良*
(第四军医大学基础部细胞工程中心，西安710032)
摘　要：端粒是染色体末端的特化结构，由简单呈串联线性排列的核酸重复序列及相关蛋白质组成。
其核酸序列具有高度的保守性，均富含 GC。在人类为 TTAGGG 的高度重复序列具有维持基因组完整性
的作用。端粒功能异常会导致染色体失去稳定性，促进肿瘤的发生和发展。以往认为端粒附近区域不
具有转录活性，但最近在Science 杂志上Azzalin 等首次报道了该区域可以转录一种非编码RNA，即端
粒RNA(telomeric RNA)。该分子具有特殊的UUAGGG 重复序列，在调控端粒长度和端粒酶活性上具有
重要作用，在发育、衰老和肿瘤发生发展等研究中已成为热点。该文将对近期有关端粒 R N A 的研究
进展予以综述。
关键词：端粒 R N A ；端粒重复序列；非编码 R N A
中图分类号：Q522;R730.231.3 文献标识码：A
The discovery and research advances of a telomeric
repeat-containing non-coding RNA
LIU Juan, XING Jin-liang*
(Cell Engineering Research Center, Department of Cell Biology, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China)
Abstract: Telomeres, the specialized structure of chromosomes ends, consist of tandem arrays of DNA repeats
and related proteins. Telomeres are conserved during biological evolution and rich in GC nucletide. Telomeres
contain TTAGGG repeats in human, which are responsible for maintaining genomic integrity. Telomeres’
dysfunction leads to chromosome instability, and contributes to tumor development. It has long been consid-
ered that telomeres are transcription- silenced. However, a recent study reported for the first time that a long
non-coding RNA was transcribed from this region, named telomeric RNA. The molecule has a special sequence
of UUAGGG repeats, plays an important role in the regulation of telomere length and telomerase activity, and
has already become a hot spot in the research field of development, aging and tumor progression. This article
will review the recent progress of telomeric RNA research.
Key words: telomeric RNA; telomeric repeats; non-coding RNA
端粒(telomere)作为一个染色体末端结构可以防
止染色体的降解和染色体之间的融合及重组，从而
维持基因组完整性和稳定性。研究表明：由于长度
缩短造成的端粒功能异常可以导致细胞周期阻滞和
细胞凋亡的发生；在 DN A 损伤检测点功能受损的
情况下，关键性的端粒缩短会引起染色体断裂-融
合-再连接而导致染色体失去稳定性，从而促进肿瘤
的发生[1-3]。另外，端粒功能缺陷的细胞常常拥有降
低的DNA修复能力和复杂的细胞遗传学的异常[4-6]。
920 生命科学 第22卷
到目前为止，已有大量的研究利用临床样本证实端粒
的长度缩短与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关，
如乳腺癌[7]、前列腺癌[8]、肺癌和膀胱癌[9]等。然而，
有关端粒缩短的发生及调控机制尚未得到详细阐明。
以往认为端粒附近区域不具有转录活性，
Azzalin等[10]在Science杂志上首次报道了该区域可以
转录一种非编码端粒 R N A。随后，几个其他的研
究小组相继证实了该RNA分子的存在，并对其生物
学特点和功能进行了观察。研究发现：哺乳动物的
大部分组织中都有端粒RNA的表达，该转录产物仅
定位于细胞核内。端粒 RNA 参与了端粒结构的形
成，可通过抑制端粒酶活性参与端粒长度的调控。
另外与正常组织相比，该 RNA 分子在几种肿瘤(包
括喉癌、结肠癌和B细胞淋巴瘤)组织中表达显著降
低，提示该分子极有可能与肿瘤的发生和进展有
关。鉴于该分子与端粒调控及端粒酶活性潜在的密
切关系，如今端粒 R N A 已成为重点研究的分子。
1　端粒RNA 是一种最新发现的非编码RNA
端粒是一个存在于真核细胞染色体末端由一定
长度串联重复DNA 序列(人的重复序列为TTAGGG)
构成的特化结构[11]。该结构与特定蛋白质(如端粒
调控因子TRF1和TRF2等)相结合在染色体两端形成
“帽子”一样的“T- 环”结构，防止染色体降解以
及染色体之间的融合与重组，进而维持染色体的完
整性和稳定性[12,13]。端粒具有异染色质特性，该区
域未发现基因的表达。另外，端粒序列还具有沉默
插入到亚端粒区报告基因的特性。因此，端粒区域
长期以来一直被认为是转录沉默的[14-17]。截至2007
年10月，Azzalin等[10]在Science杂志上首次报道了
端粒及亚端粒区域可以转录一种含有端粒重复序列
(UUAGGG)的非编码RNA——端粒RNA(telomeric re-
peat-containing RNA, TERRA)，打破了该区域不具
有转录特性的观点。随后，在Nature Cell Biology、
Molecular Cell、Cell 和Stem Cell等高水平杂志上相
继报道了端粒RNA的研究成果[18-20]。众所周知，有
关端粒及端粒酶的研究在2009年获得诺贝尔生理学
或医学奖。由于端粒RNA与端粒调控及端粒酶活性
可能的密切作用关系，如今该RNA 分子已经成为生
命科学领域研究的新热点。
2　端粒RNA 的生物学特性
2.1　端粒RNA 的产生
端粒 RN A 的转录起始位点位于亚端粒区。该
分子从亚端粒区域向染色体末端方向转录，转录产
物仅定位于细胞核内。两个最主要的端粒RNA研究
小组均证实在哺乳动物的大部分组织中都有端粒
RNA 的表达[10,18]。端粒RNA 的长度具有较大变化，
介于100 bp~9 kb之间[10]。RNA聚合酶II是参与端
粒 RNA 转录的主要聚合酶。然而，应用放线菌素
D特异性抑制RNA聚合酶II的活性后，仍然可以在
细胞内检测到端粒RNA的表达，该结果说明其他种
类的RNA聚合酶也可能参与了端粒RNA的转录[18,19]。
Dejardin等[21]也证实在端粒附近存在RNA聚合酶I和
RNA聚合酶III，这一发现为上述推测提供了进一步
的证据。同样，Luke 等[19]在酵母中也发现端粒可
以被RNA 聚合酶II 转录。然而，关于端粒RNA 产
生的很多问题尚未得到解答，如该RNA 分子准确的
转录起始位点在何处；是否每条染色体的末端均可
转录；是否存在特异性染色体末端转录现象；在
特定的器官、组织和细胞类型，或者特定的生理及
病理状态(如各种慢性疾病等)下是否存在特征性的染
色体端粒 R N A 转录谱。
2.2　端粒RNA 的加工处理与修饰
同绝大多数RNA聚合酶II的转录产物相类似，
端粒RNA 的 3 端也可发生多聚腺苷化(加polyA 作
用)。但是，目前仍不清楚该分子的多聚腺苷化是
转录后直接进行的，还是先进行剪接然后再加上
polyA尾巴。Luke等[19]发现酵母端粒RNA的多聚腺
苷化受到Pap1p和Rat1p(5-3外切酶)调控。将酵母
中的多聚腺苷化相关基因pap1-1突变后，端粒RNA
的多聚腺苷化消失，导致无法检测到端粒RNA，这
个结果也说明polyA 尾巴对于维持端粒RNA稳定性
具有重要作用；在酵母的rat1-1 突变细胞中端粒
RN A 增多、端粒长度变短；过度表达核糖核酸酶
H(降解RNA 的酶)可防止突变细胞中端粒变短，表
明在这些突变细胞中端粒 RNA 和端粒DNA 以 RNA/
D N A 杂交的形式阻碍了端粒酶在染色体末端的功
能。因此，端粒的转录及其转录产物的降解对调控
酵母中端粒酶活性具有重要作用。目前，关于端粒
RNA 5 端的修饰尚未见报道。以往的两项重要研
究均发现端粒 RNA 转录后的降解主要由细胞中的
NMD (nonsense-mediated RNA decay)机制介导[10,22]。
研究结果显示：N M D 通路中的 U P F 1、S M G 1 和
EST1A/SMG6 作为主要分子参与了端粒RNA 降解的
调控；应用 RNAi 技术在 mRNA 水平上分别干涉上
述三个分子，均会导致细胞内端粒RNA 水平显著增
921第9期 刘　娟，等：一种含有端粒重复序列非编码 R N A 的发现及最新研究进展
高；染色体免疫共沉淀实验进一步表明这些 N M D
通路蛋白质分子可能直接作用于端粒 RNA。
2.3　端粒RNA 的转录调控
目前关于端粒 RNA 转录调控的研究仍处在初
步阶段，至今参与端粒RNA转录调控的特异性转录
因子尚未得到确认。很多研究证实，哺乳动物端粒
含有大量异染色质标志物，如H3K9me3、H4K20me3
和 H P 1，并且亚端粒 D N A 高度甲基化。如果改
变端粒和亚端粒异染色质状态则会造成端粒重组
频发[23-29]。Schoeftner和Blasco[18]将细胞的Suv39h
和 Suv4-20h 两种甲基转移酶分别突变后，发现端
粒RNA 水平显著上调，说明端粒结构更加“开放”
进而转录增强。Azzalin等[30]抑制去乙酰化酶亦可
显著上调该 R N A 分子在人类细胞中的表达水平。
Schoeftner和Blasco[18]还通过免疫共沉淀实验发现
端粒结合蛋白TRF1 和 RNA 聚合酶II 可发生相互作
用。利用 RNA 干涉技术下调 TR F1 表达后，端粒
RNA 的表达水平相应显著下调。然而，由于 TRF1
仅结合于端粒区而不出现在包含端粒转录起始位点
的亚端粒区，并且TRF1 的缺失并不影响RNA 聚合
酶II 和端粒区域DNA 序列的结合，另外TRF1的过
量表达反而降低端粒 RN A 的表达水平，人们推断
TRF1 可能并不是传统意义上调控端粒 RNA 的转录
因子，而可能通过间接影响RNA 聚合酶 II 进而发
挥调控端粒 RN A 表达的作用。
3　端粒RNA 的生物学功能
3.1　端粒RNA 参与端粒结构的形成
首先，Luke 等[19]研究发现端粒RNA 可以通过
DNA/ RN A 杂交的方式与端粒 DNA 发生相互作用。
进而，Xu 等[31]证明端粒RNA 和端粒DNA 在体外可
以形成稳定的G四聚体结构(端粒的3悬突链即鸟嘌
呤富集链可以在单链状态和单价阳离子介导的四聚
体状态之间保持平衡)。两个研究小组分别在不同
的细胞分裂时相(间期和中期)检测到端粒RNA存在
于染色体末端结构端粒中[10,18 ]。这些研究结果表
明，端粒 RNA 可能是端粒结构的组成部分，在维
持端粒结构完整性上有潜在作用，但是由于端粒
RNA 被发现仅存在于一部分染色体末端，考虑到大
部分甚或全部染色体均可能有该RNA分子转录，预
示着一种可能，即端粒RNA不是端粒永久性的组成
部分，可能是端粒组装时的暂时性成分，在特定的
染色体末端发挥着调节作用。然而，也许该现象就
是由于仅有部分染色体末端转录或者部分染色体末
端转录水平较低导致无法检测引起。另外，尽管发
现端粒 RNA 存在于端粒上，但是端粒 RNA 是否仅
仅与其转录的模板端粒相关联，还是可以从一个端
粒移动到另一个端粒尚不得而知。目前也无确切的
证据证明存在相关的蛋白质介导端粒RNA和端粒的
相互作用。上述推测和问题尚需大量的实验去探讨
和验证。
3.2　端粒RNA 通过抑制端粒酶活性参与端粒长度
的调控
由于理论上端粒 RNA 的 UUAG GG 重复序列可
以与端粒酶的RNA模板互补配对，因此人们猜测端
粒 RNA 有可能通过结合端粒酶模板区域抑制其活
性。为了证明这个假设，Schoeftner和Blasco[18]首
先从培养细胞提取总蛋白，然后分别与(UUAGGG)4
或(CCCUAA)4 RNA 探针孵育，随后通过TRAP 试剂
盒检测端粒酶活性，发现(UUAGGG)4 RNA 探针与
小鼠胚胎细胞和人类HeLa细胞的蛋白提取物孵育可
导致端粒酶活性完全消失；相反，(CCCUAA)4 RNA
探针对端粒酶活性无明显影响。基于此，我们提出
端粒 RNA 可能通过与端粒酶中 RNA 模板结合，形
成RNA二聚体，继而抑制端粒酶的活性。Luke等[19]
研究发现端粒 RNA 可以通过 DNA/RNA 杂交的方式
与端粒DNA发生相互作用；Yehezkel等[32]也推测其
机制为：端粒 RNA 与端粒 DNA 以 RNA / D NA 的方
式杂交结合，阻碍 DNA 复制叉前进，并阻止端粒
酶靠近染色体末端，进而导致端粒丢失和严重的
DNA损伤。Xu等[31]发现端粒的3悬突链和端粒RNA
可形成G 四聚体。在此基础上，我们假设端粒RNA
阻碍端粒酶延长端粒的方式有以下三种：与端粒酶
RNA模板或端粒DNA杂交(图 1) ；与端粒的3悬突
链形成G 四聚体(图2)。端粒RNA 的特殊结构使得
上述三种推测均有可能性。
3.3　端粒RNA 参与细胞分化及发育
在未分化的胚胎干细胞中，女性的2 条X 染色
体和男性的 X、Y 染色体上均可检测到端粒 RNA 的
存在。但是，胚胎干细胞分化后，端粒 RNA 存在
的染色体位置发生显著变化，仅存在于女性的一条
Xi染色体和男性的Y染色体上[18,20,33]。另外，Marion
等[20]在由成纤维细胞诱导而来的多能干细胞中检测
到端粒 RN A 的水平显著上升。这些结果提示，端
粒RNA在细胞分化发育过程中可能扮演了重要的角
色，但其作用机制需进一步研究。
922 生命科学 第22卷
3.4　端粒RNA 导致端粒丢失和DNA 损伤
3.4.1　端粒RNA降解异常可造成端粒丢失
人类细胞中 NMD 介导 RNA 降解机制的关键分
子UPF1、hEST1A 或 SMG1 的缺失可以显著上调端
粒RNA的表达水平，进而造成端粒快速丢失或严重
的 DNA 损伤[32,34]。这些结果提示：NMD 因子可能
通过调节端粒RNA 水平维持正常的染色体末端DNA
复制以及端粒长度。
3.4.2　端粒RNA的负反馈回路缺陷可引起DNA损伤
自我加强的负反馈回路广泛存在于生物系统。
例如，酵母着丝粒以及哺乳动物失活的 X 染色体，
在异染色质形成过程中存在 RNA 介导的负反馈回
路。Yehezkel等[32]研究发现端粒RNA通过自我加强
的负反馈回路，同样参与了端粒异染色质的形成。
缺乏 D N M T 3 b 和 D N A 甲基化是人类 I C F 综合征
(immunodeficiency centromeric instability and facial
anomalies)基因损伤的主要原因。在ICF细胞中，端
粒RNA的水平异常增多及端粒长度明显缩短造成端
粒RNA的负反馈回路中断，从而不能维持亚端粒异
染色质的稳定性。这些发现说明RNA介导的负反馈
图1 端粒RNA与端粒酶或端粒的结合形式
蓝色线条代表染色体 D N A 链，粉红色线条代表端粒 R N A ，黄色区域为亚端粒区，最右边蓝色哑铃状图形为端粒酶，其
中的绿色线条为端粒酶的R N A 模板。由于端粒RN A 包含 UU A G G G 重复序列，故端粒RN A 既可以与端粒D N A 中 C C C T A A
重复序列结合，也可与端粒酶 R N A 模板的 C C C U A A 重复序列结合，从而阻止端粒酶延长端粒，甚至阻碍 D N A 复制
图2 端粒RNA与端粒形成的G-四聚体结构
蓝色线条代表染色体 D N A 链，粉红色线条代表端粒 R N A ，黄色区域为亚端粒区，绿色部分为 G 四聚体，最右边蓝色哑
铃状物体为端粒酶，其中的红色线条为端粒酶的RNA 模板。端粒RNA 与端粒的3 悬突链形成的G 四聚体可以阻止端粒酶
靠近端粒末端，从而阻止端粒延长
923第9期 刘　娟，等：一种含有端粒重复序列非编码 R N A 的发现及最新研究进展
机制缺陷造成严重的端粒功能失活和染色体不稳定性。
4　端粒RNA 与肿瘤发生发展的关系
由于端粒 RN A 是最近发现的重要分子，有关
研究主要集中在其序列特点以及转录调控等生物学
特性方面，加之由于缺乏实用的端粒RNA检测方法
以及未得到肿瘤学家足够关注等原因，该分子与肿
瘤发生发展的关系研究在国内外未得到广泛开展。
以往有限的研究发现：在人类喉癌、结肠癌和B细
胞淋巴瘤组织中，其端粒RNA水平比相应正常组织
的端粒RNA水平显著降低，并且随着肿瘤恶性程度
的升高，端粒 RNA 水平逐渐降低。这些结果结合
端粒RNA功能研究的初步发现提示该分子极有可能
与肿瘤的发生和进展有关[18]。
5　展望
Northern blot 是通常采用的端粒RNA检测方
法，实时定量 PCR 仅仅在个别染色体特异性端粒
RNA 的检测中有过应用。这些方法或者操作复杂、
重复性差，或者通用性不高导致应用(尤其是在大
样本的定量检测中)受到较大限制。随着人类基因
组计划的完成和测序技术的巨大进展，大部分染色
体末端靠近端粒的亚端粒区域序列已得到解析，加
上最新发展的第二代高通量测序技术的出现，使得
利用生物信息学技术分析全部染色体转录的端粒
RN A 序列特征成为可能。基于这些序列特点，设
计相应的引物和杂交探针，利用PCR和芯片技术可
以实现端粒 RNA 表达的高效检测，进而解决端粒
RNA 相关检测方法的瓶颈问题。
以往关于端粒RNA的研究主要集中在其生物学
特性方面，包括该分子长度和序列组成特点以及转
录方式和调控等。而该分子与疾病，尤其是与肿瘤
发生发展的重要关系方面的研究在国内外尚未广泛
开展。随着高通量检测方法的建立，人们可以全面
探讨该RNA分子在肿瘤组织中的表达分布特征及临
床相关性，分析其潜在的生物学作用，最后在细胞
和动物模型中进行验证和开展分子机制的研究。
[参　考　文　献]
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