全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第9期
2010年9月
Vol. 22, No. 9
Sep., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)09-0863-06
收稿日期：2010-02-04；修回日期：2010-03-10
基金项目：国家自然科学基金项目(30828016)
*通讯作者：E-mail: jun.li.2@vanderbilt.edu
PMP22 及其相关疾病
郭家松1,2，李　俊2*
(1 南方医科大学组织胚胎学教研室，广州 510515；2 范德比尔特大学医学院神经科学系，
纳什维尔 TN37232，美国)
摘 要：由基因突变引起的外周神经病统称为Charcot-Marie-Tooth(CMT)病，它是最常见的遗传性神经
系统疾病之一，发病率为1/2 500。目前已知有超过53 个染色体位点和35 个特定基因与CMT 有关，但
是大部分 CMT 都是由周围髓鞘蛋白 22(PMP22)基因变异所引起的。该文重点对PMP22 的生物学及相关
疾病的病理生理学进行综述。
关键词：P M P 2 2 ；遗传性感觉运动周围神经病；C M T 1 A；遗传性压力易感性神经疾病；施万细胞；
髓鞘；轴突变性
中图分类号：R 7 4 5；R 7 4 6　　文献标识码：A
PMP22 and its related diseases
GUO Jia-song1, LI Jun2*
(1 Department of Histology & Embryology, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2 Department of
Neurology, School of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee TN37232, USA)
Abstract: Mutations in human genes may cause peripheral neuropathies, which are collectively called as Charcot-
Marie-Tooth disease (CMT). CMT affects one in 2 500 people, and is one of the most common inherited
neurological disorders. There are now over 53 chromosomal loci and 35 specific genes that are linked to different
types of CMT. Peripheral myelin protein-22 (PMP22) was discovered to be causal gene for the largest group of
patients with CMT. The biology of PMP22 and the pathophysiology of its related diseases, were reviewed here.
Key words: PMP22; Charcot-Marie-Tooth disease; CMT1A; hereditary neuropathy with liability to pressure
palsies; Schwann cell; myelin; axonal degeneration
由基因突变引起的外周神经病统称为Charcot-
Marie-Tooth(CMT)病，它是最常见的遗传性神经系
统疾病之一，发病率为1/2 500[1]。大多数CMT 病
属于常染色体显性遗传，少数属于常染色体隐性遗
传或X 性染色体遗传。CMT 患者典型的临床表现是
肢体远端无力、感觉与反射丧失以及足部畸形[2]。
根据电生理和病理学特征，人们早期将 CMT 分为
脱髓鞘型(CMT1)和轴突变性型(CMT2)[3]。CMT1 型
的神经传导速度显著降低；CMT2 型的神经传导速
度正常或仅轻度降低，但神经动作电位的波幅显著
下降。CMT1 型患者中施万细胞可过度包绕有髓神
经纤维却不形成致密髓鞘，使得神经呈现洋葱头样
改变；CMT2 的主要特点是轴突变性、有髓鞘神经
纤维丢失。
目前已知有超过53个染色体位点和35个特定基
因与 CMT 病变有关。除了 CMT 1 和 C MT 2 这两种
传统类型外，还有其他一些分型，如 X 性染色体
遗传有关的 C M T 疾病归为 CM T X，与隐性遗传有
关的CMT 疾病称为CMT4。根据相关基因及临床表
现不同，以上各型又可进一步细分为若干亚型[4]。
864 生命科学 第22卷
虽然这些疾病给人们造成很大的痛苦，但不同基因
突变后引起的不同临床症状却也揭示了特定蛋白质
在人体中的功能。
大部分CMT1病变是由周围髓鞘蛋白22(peripheral
myelin protein-22, PMP22)基因的正向串联重复突
变所引起，这类疾病称为 CMT1 A，其发病率约为
1/5 000[5]。此外，PMP22 基因片段缺失或点突变
又会导致不同类型的 CM T 病变。本文，我们将重
点对PMP22 的生物学及相关疾病的病理生理学进行
综述。
1　PMP22 基因主要表达于致密髓鞘
周围神经髓鞘是由施万细胞形成的一种高度有
序的多层致密膜状结构，可以对轴突起到绝缘作
用。髓鞘的主要成分是脂类，另外还有少量具有重
要功能的蛋白质。大部分髓鞘蛋白质都与特定的髓
鞘亚结构域相整合以发挥其特定的功能[6]。 PMP22
(又称为gas3、SR13和PASII)也是一种质膜整合糖
蛋白，主要表达于致密髓鞘，它大约占周围神经髓
鞘蛋白总量的 2%~5% [7 ]。
PMP22 有四个跨膜结构域，其表达在发育过程
中受到了严格的调控。PMP22 在施万细胞内质网合
成及高尔基体加工成熟后到达质膜，但是只有小部
分PMP22 能完成复杂的糖基化过程而到达细胞膜，
大部分则迅速被聚合泛素化及蛋白酶降解[ 8 , 9 ]。
PM P2 2 与其他的髓鞘蛋白质可相互作用，它可能
与层黏连蛋白、整合素或P0蛋白等发生联合免疫
沉淀[10,11]，其中某些相互作用的确定性和意义还有
待进一步证实。
2　PMP22 基因及其突变
P M P 2 2 基因不同的突变方式可导致不同的
CMT 疾病。CMT1A 是由包含 PMP 22 基因的 17 号
染色体短臂11.2区(17p11.2)的一个1.5 Mb序列正向
串联重复突变导致的一种常染色体显性遗传性神经
疾病[12]。如果这个序列缺失又会导致另一种神经疾
病，即遗传性压迫易感性神经病(hereditary neuropa-
thy with liability to pressure palsies，HNPP)[13]。这
两种疾病在许多方面都有所不同：CM T1 A 的特点
是进展缓慢、双侧对称性的周围神经病[14]；HNPP 表
现的是一过性多病灶的乏力或感觉丧失[15]。病理研
究显示，CMT 1 A 的神经纤维常呈现洋葱头样结构
和轴突长度依赖性退化[14]，HNPP 的神经纤维则会
呈现局部髓鞘增厚形成腊肠样结构[15]。转基因动物
实验证实，过度表达 PMP22 的动物表现为脱髓鞘
或髓鞘发育不全[16]，PMP22 丧失小鼠会形成腊肠样
神经纤维[10,17]。免疫电镜技术显示，CMT1A 患者
神经髓鞘中PMP22 蛋白含量增加[18,19]，HNPP 患者
神经髓鞘中PMP22蛋白则减少[19,20]。总而言之，这
些研究证明了PMP22 蛋白的表达量对周围神经的髓
鞘形成和轴突存活具有至关重要的作用。
此外，PMP22 基因的点突变，如Trembler 和
Trembler-J，也会导致CMT1 型疾病。它早期发病
于婴儿期，使得神经传导速度非常慢[21]。携带这
种点突变的小鼠表现明显的髓鞘发育不全和频繁的
节段性脱髓鞘，也会有重新髓鞘化的现象[22]。这些
点突变引起的病理生理表型与CMT1A 和 HNPP 均有
所区别。
PMP2 2 基因包含六个外显子，其中第一个是
非编码片段，在P1 和 P2 两个不同启动子的作用下
可以分别转录为外显子1A或 1B。外显子1A的转录
主要位于周围神经髓鞘，而外显子1B的转录位于非
神经组织[23]。在 PMP22 启动子的周围或上游有多
个微片段可以在时空上调节PMP22 的转录[24,25]。例
如，PMP22 基因的-1 600~-2 100 bp 之间有cAMP
应答元件结合蛋白的基因位点，它就是 PMP22 启
动子的沉默子。这种沉默效应可被cAMP 逆转，而
维生素C 又可对抗cAMP 的效应以降低PMP22 的表
达[24,26]。在同一区域还包含了甾酮调控结合蛋白的
编码基因，该蛋白在甾酮存在的情况下可以促进
PMP22 的转录[27]。上述研究结果为CMT1A 的治疗
提供了理论依据。动物实验显示，应用维生素C和
孕激素拮抗剂以减少 PMP22 表达能改善 CMT1A 动
物的病理变化和行为功能[26,28 ]。基于上述研究结
果，现在已经开始了维生素 C 治疗 CMT1A 患者的
临床试验[29]。然而，我们对 PMP22 表达调控的认
识还有许多未知领域。例如，尽管大多数 CMT 1 A
患者的PMP22 表达水平升高，但我们还是发现了小
部分 CMT1A 患者的 PMP22 仅微量升高，甚至与正
常水平一致[18,19]。因此，应用维生素C 抑制PMP22
表达对于这些患者不仅没有帮助，反而可能是有害
的。在目前所发表的一些临床试验中也发现，维生
素 C 对治疗 CMT1A 没有效果[30 ]。大型的维生素 C
双盲临床试验正在进行中。
正常情况下，PMP22 在翻译后水平仍然受到严
格的调控，90% 以上的PMP22 在到达施万细胞质膜
前都会被降解[9]。可是，这种调控在 CMT1A 患者
中却没有发挥作用，从而导致PMP22 的表达量要么
865第9期 郭家松，等：P M P 2 2 及其相关疾病
特别高，要么不升高，而出现极度不稳定[18,19]。总
的来说，上述研究结果对PMP22 的绝对表达量影响
CMT1 A 发病这一传统观点提出了挑战。我们认为
PMP22 表达量的高度波动可能是影响 CMT1A 发病
的更重要原因。这不仅是一个新颖的概念，而且可
能对该疾病的治疗策略产生直接的影响。
3　PMP22过表达与点突变具有不同的发病机制
目前已有多种过表达 PMP22 的转基因小鼠模
型，但大部分动物表现为严重的髓鞘发育不全，周
围神经传导速度高度下降。它们与人类的 CMT 1 A
疾病还是有明显的区别，倒是更接近于Dejerine-
Sottas 病或先天性髓鞘发育不全[31,32]。相对而言，
PMP22中度过表达(2.0或1.6倍)转基因动物的病理
生理变化更接近于人类的 CMT1A 疾病，它们也表
现出了神经传导减慢、轴突变性和洋葱头样结构[31]。
PMP22 点突变在人类和小鼠也会导致严重的髓
鞘发育不全或脱髓鞘[31]。然而，通过基因芯片分
析提示PMP22 点突变小鼠(Trembler)与 PMP22 过表
达小鼠具有不同的发病机制[33]。前者主要基因转录
的变化提示细胞有应激反应性变化，而后者是施万
细胞增殖功能上的紊乱[33]。虽然 PMP22 点突变动
物的施万细胞中也出现异常蛋白质聚积和泛素-蛋白
酶体通路上调，但这些变化与PMP22 过表达动物相
比要显著的多[3 4 ]。总之，根据病理生理学特征，
PMP22 过表达动物比较符合人类的 CMT1A 疾病，
而 PMP22 点突变小鼠不是研究 CMT1A 疾病的最佳
动物模型。
4　PMP22 相关疾病的发病机制
4.1　CMT1A
C M T 1 A 疾病有两个关键的病理生理学特点，
即神经传导速度减缓和轴突退变。大部分神经纤维
的传导速度都降到20~25 m/s 的范围，不同神经纤
维之间的差异非常小，而且左右肢表现也是对称的[35]。
相比之下，获得性脱髓鞘疾病，如格林- 巴利综合
征和慢性炎症性脱髓鞘性多发性周围神经病，它们
的临床表现和神经传导速度往往都表现为双侧肢体
神经受累不对称和不一致[35]。
节段性脱髓鞘是导致神经传导速度减慢的最常
见原因。正常神经纤维的郎飞节处主要是内向电
流，致密髓鞘包裹的节间体处的外向电流非常小。
当髓鞘脱落时，节间体的外向电流过大会导致动作
电位传播减缓，这种情况进一步恶化就会引起神经
传导阻滞。对获得性脱髓鞘病的整条神经进行记
录，可发现该神经束复合动作电位传导波形呈弥散
状，严重时整条神经表现为传导阻滞。上述情况在
CMT1A 疾病均未被记录到[35]，所以我们认为获得
性脱髓鞘病的电生理机制不能用于解释 CMT1A 疾
病。在以前的文献中，计算机模拟实验及动物实验
均提示郎飞节间的距离缩短会减慢神经传导速
度[36,37]，我们最近在 CMT1A 患者中也观察到了节
间距缩短的现象[38]。由此可见，节间距缩短至少
是造成 CMT1 A 神经传导速度减慢的部分原因。
CMT1A 患者周围神经会发生不可逆的轴突数量
减少。CMT 1 A 患者神经功能缺陷的程度与轴突退
变的严重度密切相关[14]，但目前对轴突退变的发病
机理尚不清楚。我们最近的研究发现 CMT1A 神经
末梢内线粒体数量显著增加[38]，这提示细胞器在轴
突内的运输发生了障碍。虽然脱髓鞘会影响轴突运
输，但是线粒体增加并不能说就是脱髓鞘的结果，
因为在 CMT1A 患者神经纤维中，髓鞘保持良好的
轴突末梢也发现线粒体增多。因PMP22 主要表达于
施万细胞，CMT1 A 轴突内线粒体运输障碍可能是
突变施万细胞所释放信号发生变化的结果。已有研
究认为线粒体运输异常在神经退行性疾病中发挥了
作用[39]，这么说它也可能是引起 CMT1A 轴突变性
的原因之一。
4.2　HNPP
HNPP 的特点是局部乏力和感觉丧失，它通常
由身体活动诱发，如拉伸、肢体重复性动作或被挤
压，这表明PMP22 丧失人群(或动物)的周围神经对
机械压力特别敏感[15]。
PMP22 蛋白对于施万细胞的增殖、分化和死亡
均有重要作用，这些功能在PMP22 丧失的纯合子小
鼠(PMP22-/-)得到了证实[40,41]。由于HNPP属于杂合
子变异，所以施万细胞的增殖、分化与死亡均未受
到影响。在最接近人类HNPP 疾病的PMP22+/- 转基
因小鼠中，其施万细胞的数量和致密髓鞘的形成均
与正常小鼠无异[17]。我们推测，HNPP 患者出现的
一过性局部功能障碍是由可逆性神经传导阻滞引
起[15,35,42]。为了证实上述假说并探讨PMP22 在神经
受到机械压力时的作用，我们以神经压迫方式构建
了一种PMP22+/- 小鼠的神经传导阻滞模型[43]。与正
常小鼠相比，PMP22 丧失小鼠在受到机械压力时神
经传导阻滞发生得更早，持续更久。上述研究证实
了正常水平的PMP22 表达在神经压迫性损伤中对有
髓神经纤维具有保护作用。另外，我们发现了PMP22
866 生命科学 第22卷
小鼠中出现的轴突狭窄是易发神经传导阻滞的一个
可能因素。通过电镜研究 HNPP 患者腓肠神经活检
标本时，也发现腊肠样结构中轴突的直径比正常轴
突小[43]。因为轴突的电阻与其直径成反比，轴突狭
窄会迅速增大动作电位的纵向电阻[44]，当纵向电阻
升高到一定程度，传导阻滞就会发生。因此，我
们假设，神经纤维狭窄是 HNPP 易发传导阻滞的内
因，而在神经受到压迫时，轴突将进一步被拉伸和
变细，这种情况下发生神经传导阻滞就难以避免。
4.3　PMP22 点突变引起的CMT 疾病
PMP22 点突变的异常功能在自发突变小鼠和患
者中已经进行了广泛研究。Trembler和Trembler J
点突变小鼠分别呈 PMP22 蛋白的 G150D 和 L16P 变
异[45,46]。Trembler突变导致周围神经严重的髓鞘发
育不全，施万细胞持续地增殖以及神经传导速度下
降[47]。Trembler J 突变则导致节段性的脱髓鞘及重
新髓鞘化[48]。
变异的PMP22蛋白常常会在内质网或高尔基复
合体中形成蛋白质聚积体。这些变异蛋白质聚积体
还可能阻断正常 PMP22 蛋白向细胞膜的运输。在
PMP22 点突变的施万细胞内已经发现有PMP22 聚积
体、髓鞘样片段和自噬泡[49]。自噬功能的激活可能
是施万细胞清除 PMP22 聚积体反应的一部分。
现在关于PMP22 过表达和PMP22 点突变是否
具有共同的发病机制还存在争论。这两种突变都会
引起蛋白水解体(proteasome)的过度表达，从而募
集自噬体和溶酶体到PMP22 聚积体周围并以自噬方
式将其清除[49]。然而，基因芯片技术显示，这两
种突变还是存在不同的发病机制。PMP22 点突变主
要显现应急细胞式反应，PMP22 过表达则是施万细
胞的增殖发生变化[33]。此外，实验表明，PMP22
在细胞表面的表达是PMP22 过表达时影响施万细胞
延展和凋亡的前提，但 PMP22 点突变的细胞表面
并没有PMP22 的表达[50]。所以，PMP22 点突变与
CMT1 A 或 HNP P 均有不同的发病机制。
综上所述，关于人类遗传性周围神经疾病的研
究已经取得了许多重要进展。转基因和基因敲除动
物模型的应用使人们从细胞和分子机制方面对遗传
性周围神经疾病有了比较全面的认识。因为PMP22
基因突变是 CMT 疾病最主要的诱因，所以人们特
别关注这个基因。通过对 CMT1A 和 HNP P 的研究
我们认识到PMP22 基因的表达量对于周围神经来说
是非常敏感的。因为 PMP22 主要在施万细胞中表
达，PMP22 的突变引起轴突缺损充分提示了施万细
胞与轴突退变的相互关系。蛋白质聚积及UPR上调
是大部分神经退行性疾病常见的致病因素，因此，
PMP22 点突变方面所积累的知识也有助于对许多神
经退行性疾病的进一步研究。
[参　考　文　献]
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