全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第9期
2010年9月
Vol. 22, No. 9
Sep., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)09-0846-05
收稿日期：2010-03-03；修回日期：2010-04-26
基金项目：国家自然科学基金重点项目(30530690)
*通讯作者：E-mail: my@shsmu.edu.cn；Tel：021-
63846590-776207
II类反式激活因子与免疫调节
杨志强，周光炎*
(上海交通大学医学院免疫学研究所，上海200025)
摘　要：II类反式激活因子(class II trans-activator, CIITA)为非DNA结合蛋白，在MHC II类基因的转
录激活过程中以协同激活分子的形式发挥主导开关的作用。CIITA 还可以调节其他与抗原递呈相关的基
因，如H-2M 基因、Ia 相关恒定链(Ii chain)基因等。结构上，CIITA 分子又是NOD 样受体(NOD-like
receptor, NLR)家族成员之一，其功能与固有免疫密切相关。除此之外，CIITA 在 T 细胞分化、FasL
介导的细胞死亡、胶原的合成等方面也发挥着重要的调节作用。
关键词：C I I T A；M H C I I；固有免疫；T 细胞分化
中图分类号：R392.12 文献标识码：A
Class II transactivator in immune regulation
YANG Zhi-qiang, ZHOU Guang-yan*
(Shanghai Institute of Immunology, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, China)
Abstract: CIITA, MHC class II transactivator, plays a crucial role in epigenetic regulating the expression of MHC
II gene as a co-activator. Except for MHC II, other genes coding for, for example, H-2M molecule and Ia-
associated invariant chain (Ii chain) in antigen presenting, are also regulated by CIITA. According to its primary
structure, CIITA is characterized within the members of NOD-like receptor (NLR) family, which are closely
involved in innate immunity. Furthermore, CIITA is active in regulation of T subset differentiation, FasL-medi-
ated cell death and collagen synthesis.
Key words: CIITA; MHC II; innate immunity; T subset differentiation
CIITA 为非DNA 结合蛋白，是MHC II 类基因
转录激活的主要调控分子，无论在MHC II 类基因
的组成表达还是IFN-γ诱导表达中，都起着关键的
调控作用。CIITA 还可以调节其他与抗原递呈相关
的基因，如H-2M 基因、Ia 相关恒定链基因等[1,2]。
结构上，CIITA 分子又是 NOD 样受体(NOD-like
receptor，NLR)家族成员之一，其功能与固有免疫
密切相关[3]。除此之外，CIITA在T细胞分化、FasL
介导的细胞死亡、胶原的合成等方面也发挥着重要
的调节作用。CIITA 还是表观遗传学的活跃分子，
除了其本身具有组蛋白乙酰转移酶(HAT)的活性以
外，还可以招募其他具有HAT的协同激活因子，如
PCAF 和 CBP/p300，其免疫调节作用多涉及表观遗
传学机制。本文就CIITA 的免疫调节作用及机制，
作简要综述。
1　CIITA 分子的结构、分布
CIITA 分子有四种不同亚型，各由基因座位前
不同的启动子单元启动，分别命名为I 型、II 型、
III 型和IV 型 CIITA。小鼠中II 型缺失，只有I、
III、IV三种亚型。I型和III型CIITA分别组成性
表达于DC 和 B 细胞中；IV 型 CIITA 则表达于可被
IFN-γ诱导的细胞中；II型 CIITA 分子在人体少量
表达，其组织特异性目前仍不清楚[4-6]。
所有CIITA 亚型均包含四个功能结构域，从N
端到C 端依次为：酸性氨基酸结构域、脯氨酸/ 丝
847第9期 杨志强，等：II 类反式激活因子与免疫调节
氨酸/苏氨酸结构域(PST结构域)、GTP结合结构域
及富含亮氨酸的重复结构域(LRR 结构域)[7]。四个
结构域各有特定的功能，而且均为参与MHC II 转
录的必需结构[8,9]。
另外，CIITA 与 NOD1 和 NOD2 在结构上有极
高的同源性，属于 NLR 家族中的一员[10]。NLR 家
族蛋白结构保守，其家族专一性结构域、命名规
则，及其与 CIITA 的关系将在后面介绍。
2　CIITA 对固有免疫的调节
MHC II 类分子是表达于专职 APC(树突状细
胞、巨噬细胞、B 细胞、胸腺上皮细胞)表面的异
二聚体糖蛋白，对CD4+T 细胞的发育和实施免疫应
答起重要作用[11,12]。无论在MHC II类基因的组成性
表达还是诱导性表达中，CIITA 均起着关键的调节
作用[13-15]。CIITA 缺陷小鼠的专职APC表面不表达
MHC II类分子，导致外周淋巴组织几乎缺乏成熟的
CD4+T 细胞，发生严重的免疫缺陷。CIITA-/- 小鼠
的表型与人类一种严重联合免疫缺陷疾病——裸淋
巴细胞综合征(B L S )相似，此种疾病被证实是由
CIITA 异常突变引起[16]。
MHC II类基因的启动子区由一系列顺式作用元
件组成，包括 W/S、X1、X2 和 Y 盒等，即 S-X -
Y 区[17 ]。S-X-Y 区的序列和空间结构是高度保守
的，它对于组成性和细胞因子诱导MHC II 基因的
表达是必需的，与S-X-Y 区结合的转录因子是RFX
(包括 RFX-ANK、RFX-5、RFX-AP)和 NF-Y(包括
NF-YA、NF-YB、NY-YC 三聚体转录核因子)等[9]。
虽然上述的转录因子是普遍存在和不可或缺的，它
们却不能单独诱导MHC II 类基因有效地转录。事
实上，这些转录因子相互形成了一个称为 MH C 增
强体的结构，这是MHC II 表达所必需的[15]。MHC
增强体结构为CIITA 的招募提供了合适的作用面，
作为一种非DNA 结合蛋白的CIITA分子C端和中部
能够与该增强体结合，然后通过 CI IT A 分子的 N
端，再结合TAFII32 等多种辅助激活蛋白和ATP 依
赖性染色质重塑因子BRG-1，并招募其他具有HAT
活性的协同激活因子如PCAF 和 CBP/p300，最终经
由转录复合体启动 II 类基因的转录[8, 1 8 ]。可见，
CIITA 在 MHC 转录的表观遗传学调控中起主要作
用。
3　CIITA 对固有免疫的调节
固有免疫是宿主抵抗病原微生物侵害的第一道
防线。不同于适应性免疫应答，固有免疫应答的多
样性主要由体内大量参与固有免疫基因及其剪切变
体决定，其中不需要基因重排，因而能够快速应答
病原微生物的入侵。被固有免疫识别的分子称为病
原相关分子模式( P A M P ) 和损伤相关分子模式
(DAM P ) [ 1 9 ]，相应的免疫受体称为模式识别受体
(PRR)[20]。PRR 种类很多，其主要分为三个相互作
用的受体家族：Toll样受体(TLR)家族、RIG-I样受
体(RLR)家族和上面提到的NOD 样受体(NLR)家族。
TLR 是一类含有LRR 结构域，位于胞膜或内质网膜
上的受体，主要识别胞外和胞内的 P A M P ；含有
LRR 和 NBD 结构域的胞内受体 NLR，主要识别胞
内的PAMP 和 DAMP[21,22]; RLR 则主要识别进入胞内
的病毒成份[23]。
NLR 家族结构保守，由三类功能不同的结构域
组成。C 末端是 L R R 结构域，主要与识别配体有
关；分子中段为 NACHT 结构域，NACH T 即 NAI P
(神经元凋亡蛋白)、CIITA、HET-E 和 TP1 的缩写。
N 端为效应结构域，相较于前两种结构域，效应结
构域最为多变，主要由 CARD、PYD 或 BIR 等结构
域构成，功能上负责向下传递信号[10,21,22]。
CIITA 作为NLR 家族的成员，各亚型均具有C
端 LR R、中段的 NAC H T 及 N 端的 AD 结构域。较
为特殊的是，表达于DC 中的I 型 CIITA 在 AD 结构
域的 N 端多表达一个 CARD 结构域[24]。CARD 结构
域是胱天蛋白酶(caspase)招募结构域，其招募活性
依赖于形成 CARD-CARD 同型二聚体，后者能够与
同样具有CARD 结构域的下游蛋白结合，实施信号
转导[21,22]。
NOD1 和 NOD2 是与CIITA 结构高度同源的NLR
家族成员，且其 N 端的效应结构域也是 CARD。其
中，N O D 1 有一个 C A R D 结构域，N O D 2 有两个
CAR D 结构域。NOD 1 和 NOD 2 可识别肽聚糖的降
解产物，肽聚糖是由肽桥连接的 N - 乙酰葡糖胺
(GlcNac)和 N-乙酰胞壁酸(MurNac)的交替多聚物，
是G+ 菌细胞壁的主要成分，而 G- 细菌细胞壁含一
层较薄的肽聚糖。NOD1 主要识别肽聚糖降解产物
中的二氨基庚二酸(meso-DAP)，而NOD2 主要识别
肽聚糖降解产物中的胞壁酰二肽(MDP)。在无配体
结合的情况下，NO D 1、N O D 2 的 L R R 与 N A C H T
结合，保持分子处于折叠的非活化状态。当 NOD1
和 N O D 2 通过 L R R 和配体结合后可以打开折叠，
CARD 即可与下游分子Rip2 的 CARD 发生同型二聚
848 生命科学 第22卷
化，促使Rip2活化。Rip2含丝氨酸-苏氨酸激酶，
可活化NF-κB 和MAPK 途径，从而诱导促炎细胞因
子基因的转录[21,22,25]。
CIITA 与 NOD1 和 NOD2 结构同源，是否CIITA
也有活化NF-κB途径的功能呢？Nickerson等[24]用体
外实验证明，I 型CIITA 的 CARD 结构域并不能通
过 CARD-CARD 结合作用启动 NF-κB 途径的激活，
其主要功能在于增强MHC II 类分子的转录。由于
CIITA 和 NOD1 结构域构成的保守性和序列的同源
性，Nickerson 等[24]推测可能此两者起源于同一个
祖先蛋白，在进化过程中功能发生了演变：NOD1
演变成固有免疫中病原的感应器；而CIITA 则演变
成MHC II 的调控分子，触发T 细胞特异性，隶属
于适应免疫范畴。
然而，最近Prodhomme 等[26]阐述了不同的观
点，认为CIITA 也可以调节固有免疫应答。CIITA-/-
小鼠单核细胞在TLR-2和TLR-4配体的刺激下，IL-
12 和 TNF 分泌会比野生对照组小鼠显著增加。另
外，以 NOD2 配体 MDP 刺激 CIITA -/- 小鼠，会增
加小鼠促炎症细胞因子的分泌。而且，在 DS S 诱
导的克罗恩肠炎模型中，CIITA-/- 小鼠虽然分泌的
炎症因子增多，但是对于此病的易感性明显降低，
而CD11c-CIITA/CIITA-/-小鼠(即限制性表达于DC细
胞的小鼠)会恢复对克罗恩肠炎的易感性。可见，
CIITA 对固有免疫应答确实有一定的调节作用。
另外，有报道称CIITA 可以抑制病毒的复制。
Tat 是 HIV 病毒的转录激活因子，可以正反馈的方
式促进HIV病毒的复制[27]。Accolla等[28]证实CIITA
可通过阻断Tat的功能抑制HIV的复制。HTLV是嗜
人T 细胞白血病病毒，对人的T、B 细胞易感；Tax
是 HTL V 病毒的转录激活因子，可通过结合 HTLV
的启动子和增强子强有力地启动 HTLV 的复制[29]。
CIITA 可以强烈地抑制Tax 介导的HTLV2 的复制，
而且病毒复制的抑制主要由CIITA 分子靠近N 端的
321个氨基酸来实现[30]。虽然CIITA 抑制病毒复制
的具体机制仍不清楚，但这些研究为CIITA 参与固
有免疫提供了有价值的证据。
4　CIITA 对 Th 分化的调节
Th1协助型T细胞亚群表达转录因子T-bet，分
泌 IFN- γ，参与细胞免疫，抵抗胞内微生物感染。
Th2细胞表达转录因子GATA-3，分泌IL-4、IL-5和
IL-13，参与体液免疫，抵抗胞外寄生虫感染[31]。
多数文献支持，CIITA 可下调IL-4 的产生，抑制
Th2的分化。Gourley等[32]首先发现，CIITA-/- CD4
T细胞在IL-12存在的情况下激活，不但产生INF-γ，
而且产生 I L - 4 。I L - 4 基因启动子受多个蛋白
(CIITA、NF-AT、CBP/p300)调节，尤其NF-AT 和
CBP/p300 相互结合可以增强IL-4 启动子的活性。
Sisk等[33]的体外研究发现，CIITA可以和NF-AT竞
争结合CBP/p300，这个竞争作用明显抑制了IL-4启
动子的转录激活。我们实验组从表观遗传学角度证
明，体外转染的CIITA可以抑制人IL-4基因的转录
激活，其作用是通过使IL-4启动子去乙酰化而阻止
转录因子与IL-4启动子结合[34]。
目前有一些学者持不同意见，认为CIITA可调
控T 细胞向Th2 分化。Kim 等[35]发现在恶唑酮诱导
的结肠炎中(Th2主导的疾病)，CIITA转基因小鼠发
病更为严重，而且其肠系膜淋巴结来源的CD4+T 细
胞可检测到更高水平的IL-4分泌。之后，Patel等[36]
也在 CIITA 转基因小鼠中发现，其CD4+T 细胞中可
表达 Th2 细胞因子。
CIITA 在调节T 细胞分化的研究中得出的不同
结论，充分体现了CIITA 调节细胞因子过程的复杂
性，原因可能与不同研究者所用实验系统的差异有
关，也可能在某种程度上反映了T 细胞发展和分化
的直接和间接的机制。
5　CIITA 对其他分子的调节
胶原对于机体稳态的维持起关键作用，机体内
胶原表达过高会引起多种疾病[12]。CIITA 可负向调
节胶原的生成，尤其在IFN-γ诱导胶原表达的过程
中发挥显著抑制效应。机制研究表明，CIIT A 的
PST 结构域可被 CK1 和 GSK3 依次磷酸化，磷酸化
后的CIITA 可招募共抑制分子HDAC2 和 Sin3B，此
复合物与胶原转录启动子区转录因子结合，从而抑
制胶原的转录[37]。
Fas-FasL对维持机体细胞增殖和死亡的平衡起
关键作用，也是AICD 重要的调节因素。FasL 不表
达于静息的 T 细胞，在 T 细胞激活后，FasL 被诱
导性表达，而NFAT是 FasL 基因转录的必要转录因
子。CIITA 可与NFAT 竞争结合而导致FasL 的转录
受抑制[38]。
除了调节胶原和FasL基因外，CIITA还可以调
节IL-10、plexin-A1等多种分子的表达[39,40]，足见
CIITA在机体免疫调节过程中具有复杂性和多效性。
849第9期 杨志强，等：II 类反式激活因子与免疫调节
6　总结及展望
CIITA作为MHC II类基因的主控分子一直受到
研究者的广泛关注。很快就认识到 CIITA 并不是
MHC II 基因的转录因子，而是非 DNA 结合蛋白，
即与MHC II 转录因子结合，其调节机制与表观遗
传学密切相关[1,9]。随着对CIITA 的认识深入，发
现CIITA 并不局限于抗原提呈分子的调控，而是涉
及很多免疫相关分子的调节，既有固有免疫分子，
也有适应性免疫相关分子。既然CIITA 可以调节多
种免疫分子，在机体的稳态坏境中CIITA 本身也必
然受到多种分子的精密调节(限于篇幅，CIITA的上
游分子的调节作用，本文并未涉及)。机体对CIITA
的稳态调节、各种受调基因及调节始动基因之间的
相互关系逐步成为 CIITA 相关研究新的热点。另
外，CIIT A 调节具有多靶点、多效性，调节过程
涉及多分子参与，调节机制多样，在不同的实验体
系中得出的结论仍有差异，因而实验系统的标准化
对于深入研究CIITA 显得十分必要。
[参　考　文　献]
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