全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 5期
2008年 10月
Vol. 20, No. 5
Oct., 2008
病理性疼痛的分子机制
张 旭
（中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所，上海 2000 31）
摘 要：持续性或慢性疼痛是很多患者的主要描述症状。然而，现在的治疗手段还不能充分解决某些
疼痛或会引起不能忍受的副作用。近来疼痛生物学者阐明了大量的参与疼痛发生和维持的细胞和分子活
动。如何更好的理解这些分子活动的机制将有助于发展高效的，特异性的治疗手段。背根神经节中小
细胞神经元向脊髓传递温觉和伤害性信息的感觉传递。这些神经元的外周突感受生理性和化学性刺激
后，可以在脊髓背角的中枢突通过突触囊泡和大致密性囊泡释放兴奋性的神经递质和神经肽。这种兴
奋性突触传递可以被一些抑制因子调控如脊髓中间神经元和下行系统中分泌的阿片肽、GABA、甘氨
酸、5-羟色胺。本文将回顾脊髓抑制性系统所取得的一些研究进展，将重点介绍在阿片受体转运，阿
片镇痛以及吗啡耐受研究中的进展，这些发现可能的治疗前景也会一并讨论。
关键词：疼痛；抑制性系统；阿片受体
中图分类号：R36; R97 文献标识码：A
Molecular and cellular mechanisms of pain
ZHANG Xu
(Institute of Neuroscience and State Key Laboratory of Neuroscience, Shanghai Institutes for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031,China)
Abstract: Persistent or chronic pain is the primary reason people seek medical care. However, current therapies
are inadequate for certain types of pain or cause intolerable side effects. Pain neurobiologists have recently
identified a number of cellular and molecular processes that lead to the initiation and maintenance of pain.
Understanding these underlying mechanisms has given significant promise for the development of more effec-
tive and specific pain therapies in the future. Small-diameter neurons in the dorsal root ganglion (DRG) convey
thermal and nociceptive sensory signals to the spinal cord. In response to physical and chemical stimulation of
their peripheral terminals, these neurons release excitatory neurotransmitter glutamate and neuropeptides via
exocytosis of synaptic vesicles and large dense-core vesicles (LDCVs) at their afferent terminals in the dorsal
spinal cord, respectively.This excitatory afferent transmission can be negatively regulated by inhibitory factors,
including opioid peptides, γ-aminobutyric acid (GABA), glycine and serotonin, which are secreted by spinal
interneurons and descending fibers. In the present lecture, I will review our recent progress in understanding
of the regulation of spinal inhibitory system. I will focus on the recent findings of mechanisms for regulating
opioid receptor trafficking, opioid analgesia and morphine analgesic tolerance. The therapeutic potential of
these findings in pain treatment will be discussed.
Key words: pain; inhibitory system; opioid receptor
文章编号 ：1004-0374(2008)05-0707-02
疼痛可以分为急性痛和慢性病理性痛。在临床
上，大部分医生处理的是病理性痛。早期的研究表
明在皮肤等组织损伤后，伤害感受性神经元的外周
神经纤维终末释放 P 物质等神经肽，参与炎症反
应；同时受损伤的组织细胞可以释放组胺等物质，
刺激传入神经纤维终末及伤害性感受器，产生向中
枢传导的神经冲动，导致伤害感受性神经元在脊髓
收稿日期：2008-07-21
通讯作者：E-mail: xu.zhang@ion.ac.cn
708 生命科学 第20卷
背角中的传入神经纤维终末释放神经递质，从而向
中枢神经系统传递伤害性刺激信号，进而形成痛
觉。目前的研究表明有一些在伤害感受性神经元中
特异性高表达的分子，比如 TRPV1通道、NaV1.8
通道和 P2X3受体等，参与由外周组织损伤和短期
炎症导致的急性痛。而慢性病理性痛的产生和发展
的机制尚不甚清楚。
多年来的研究表明，外周神经损伤后痛觉传入
信号的发生机制与神经环路未受损伤时痛觉信号的
产生机制不同，前者的传入信号由受损伤的神经末
端自发性地发起，从而在失去了完整感觉神经环路
结构的情况下仍然能够感受异常的痛觉，而后者由
受到伤害性刺激的外周神经末梢发出神经冲动，是
一种正常的生理防御和保护机制。为了研究不同类
型的痛机理，我们实验室使用不同的痛模型，比如
用多种外周神经损伤的方法制备神经源性痛的动物
模型，用福氏佐剂等诱导炎症的方法制备慢性炎性
痛的动物模型。现在对疼痛机制的理解是：急性痛
的分子机制主要是由一些正常状态时在伤害感受性
神经元中表达的分子参与，持续性刺激可以使伤害
性感受神经元和脊髓感觉神经环路中的受体和离子
通道磷酸化，从而导致外周和中枢神经环路的感觉
敏感化。如果外周或中枢神经系统受到损坏，将导
致基因表达发生改变和一些神经环路连接也会发生
改变，同时也会引起神经元死亡，这些改变构成了
产生持续性的神经源性痛和其他病理性痛的分子和
组织结构基础。
通过系统分析外周神经损伤后背根节(初级感觉
神经节)中基因表达的变化，发现很多神经肽及其
受体、离子通道等分子的基因表达发生了显著改
变，形成了新的初级感觉神经元表型。有趣的是，
外周神经损伤也可以引起脊髓中基因表达发生改
变。我们已经找出一些表达水平上调的离子通道和
神经递质受体，这些分子的基因表达改变可以分别
发生在背根节神经元的不同亚群中，也可以发生在
脊髓背角神经元中。其中一些分子的基因表达在背
根节和脊髓中都发生了上调，如钙离子通道的
α2δ1亚基，该亚基是临床上治疗神经源性痛的一
线药物 garbapentin的药物靶点，现在我们检测到其
靶分子的基因表达上调，为解释其疗效提供了一定
的理论基础。
目前最有效的止痛药仍然是吗啡类镇痛剂，它
们是最广泛使用的临床镇痛药物，但是这类药物也
容易产生耐受及耐药性，而且有造成成瘾的危险。
长期的研究表明脊髓中的阿片系统参与痛觉调节，
一旦外周传入纤维末梢受到伤害性刺激，将导致位
于脊髓背角中的传入神经终末释放兴奋性谷氨酸和
神经肽等神经递质，并导致脊髓背角神经元释放脑
啡肽。内源性脑啡肽或者外源性吗啡抑制传入神经
终末释放神经递质，从而减少痛觉信号传递，起镇
痛作用。我们早期的研究工作中，用阿片受体抗体
和纳米金标记银加强电镜技术对两种阿片受体进行
了超微定位研究。发现在伤害性感觉传入神经终末
中Delta阿片受体定位于贮存和分泌神经肽的大致密
芯囊泡的膜上。随后进一步发现Delta阿片受体在大
致密芯囊泡上的定位取决于该受体与神经肽 P物质
的前体蛋白的相互作用，一旦失去了 P物质的基因
表达，Delta阿片受体就不能够定位在大致密芯囊泡
上，而被分选入降解途径。失去了经由大致密芯囊
泡的转运机制，Delta阿片受体就不能够被有效地的
转运到位于脊髓背角的传入神经纤维终末，也就丧
失了受体在感觉传入纤维中的作用。在正常生理条
件下，伤害性刺激、高钾刺激和 ATP刺激等引起
伤害性感受神经元胞内钙水平升高的剌激，均可诱
发大致密芯囊泡胞吐和神经肽的释放，伤害性感觉
传入纤维终末细胞膜上的Delta阿片受体数量将随着
大致密芯囊泡胞吐的增加而升高，增强该受体介导
的生理和药理作用。
有趣的是Delta阿片受体参与Mu阿片受体活性
的负调节。无论是直接敲除Delta阿片受体基因或脑
啡肽基因，还是敲除P物质基因从而减少Delta阿片
受体在传入神经终末中分布，均导致吗啡的镇痛效
应在持续使用数天后不再降低，即这些基因敲除小
鼠都表现出了对抗吗啡耐受的能力。这些结果与早
期通过阻断Delta阿片受体提高吗啡镇痛效力的药理
学研究结果相一致。因此，我们提出在伤害性感受
神经元中存在着一个主要由 P物质前体蛋白、Delta
阿片受体、Mu阿片受体组成的对阿片类分子的作
用起重要调节作用的系统，该系统通过调节阿片受
体的转运以及细胞膜上Delta阿片受体与Mu阿片受
体的比例，改变伤害性感受神经元对内源性阿片肽
和吗啡等外源性镇痛物质的敏感性，从而调节痛觉
和镇痛药效。然而，各种阿片受体之间相互作用的
分子细胞生物学机理及其对痛觉的生理和药理学调
节机制仍有待于进一步深入研究。
李开诚 整理