全 文 ：第23卷 第3期
2011年3月
Vol. 23, No. 3
Mar., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)03-0283-03
钙网蛋白与神经系统病变
罗　飞，柳长柏*
(三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002)
摘　要：钙网蛋白 (calreticulin，CRT)是内质网中的一种多功能的分子伴侣，在协助蛋白质正确折叠和维持
细胞 Ca2+稳态 (Ca2+信号 )中发挥重要作用。近来的研究发现，钙网蛋白与神经系统病变包括阿尔茨海默
氏病、帕金森病等有密切关系。
关键词：钙网蛋白；神经系统病变；阿尔茨海默氏病；帕金森病
中图分类号：Q513；R742.5 文献标识码：A

Calreticulin and nervous system diseases
LUO Fei, LIU Chang-Bai*
( Institute of Molecular Biology, China Three Gorges University, Yi Chang 443002, China)
Abstract: Calreticulin(CRT) is a kind of multi-functional protein in endoplasmic reticulum(ER), which plays
important roles in a variety of cellular processes including Ca2+ signaling/ homeostasis and protein folding. Recent
studies show that CRT is closely relevant with nervous system diseases, including Alzheimers disease, Parkinsons
disease.
Key words: calreticulin; nervous system diseases; Alzheimers disease; Parkinsons disease
收稿日期：2010-08-25； 修回日期：2010-09-18
基金项目：湖北省教育厅自然科学研究重点项目
(d200713004)
*通讯作者：E-mail: cbliu@ctgu.edu.cn
钙网蛋白 (calreticulin, CRT)是内质网中的一种
多功能分子，在细胞内 Ca2+信号、维持 Ca2+循环
与稳定和协助蛋白质正确折叠中发挥重要作用。
Ostwald和MacLennan[1]于 1974年从兔肌细胞的肌
浆网中分离出此蛋白。Smith和Koch[2]及 Fliegel等 [3]
分别在 1989年克隆其全长基因。此后二十多年的
研究发现，钙网蛋白在分子伴侣、细胞内 Ca2+的调
节与转运、细胞黏附、基因表达与调控、糖皮质激
素出核转运、心脏发生、脂肪生成、肿瘤、抑制血
管生成、免疫原性细胞死亡、伤口愈合、阿尔茨海
默氏病、自身免疫疾病等方面都发挥着重要的生物
学作用 [4]。近年来不少研究发现，钙网蛋白与神经
系统病变 (包括阿尔茨海默氏病、帕金森病等 )有
密切关系，本文综述了此蛋白在分子生物学及神经
系统病变研究中的进展。
1　钙网蛋白的结构和亚细胞定位
人类钙网蛋白基因位于第19号染色体(p13.2-p13.3)，
由 9个外显子和 8个内含子构成，其编码基因长度为
1 254 bp，编码由 417个氨基酸组成的、相对分子
质量为 46.6 k的酸性蛋白。CRT具有特殊的功能结
构域，包括高度保守的 N区、富含脯氨酸的 P区和
酸性的 C区，作为分子伴侣，这些区域分别与底物
结合，可大量结合 Ca2+，参与 Ca2+在内质网中的储
存以及在内质网内滞留信号中发挥作用。
钙网蛋白分布于高等生物除红细胞之外的所有
细胞中。由于其 C端含有内质网 (ER)滞留信号序
列 KDEL，人们一度认为它仅存在于 ER之中，后
来研究发现 CRT还存在于细胞核、核膜、细胞膜
表面以及细胞外基质中。在某些生理、病理情况下，
其亚细胞定位也会发生改变，如在已分化的组织中
(如心脏和脑组织 )，CRT的表达是减少的，而在低
分化的组织 (胚胎 )中其表达是上调的 [5,6]。在凋亡
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应 激 反 应 条 件 下，CRT 通 过 磷 脂 酰 丝 氨 酸
(phosphatidylserine，PS)相关性 Ca2+依赖途径向胞
质中聚集增加。在 S-nitrosothiol和 caspase依赖途
径的调节下，CRT与 PS向细胞膜聚集成簇，共同
信号分子参与了凋亡细胞的清除 [7,8]。这表明 CRT
的表达变化以及亚细胞定位改变参与不同的生物学
功能。
2　钙网蛋白的基因和启动子
目前已知的有两种 CRT蛋白亚型 (CRT-1和
CRT-2)。除哺乳动物有核细胞以外，CRT-1还表达
于植物中，并在高等植物的 Ca2+信号、蛋白质折叠、
生长发育、应激调节等方面起着重要的作用 [9]；
CRT-2的生物学功能及其启动子的调节目前不太清
楚。
Persson等 [10]研究显示，CRT-2的表达产物只
在睾丸组织中检测到而在其他组织中几乎不表达；
Christensen等 [11]也指出，从植物提取的钙网蛋白 (拟
南芥属 )在钙网蛋白缺失的小鼠胚胎成纤维细胞内
具调节内质网中Ca2+浓度和协助蛋白质折叠的功能，
提示钙网蛋白的基本生物学功能相对保守。
Sontheimer研究组最早分析了人类钙网蛋白基
因的启动子。他们发现其核苷酸序列与鼠 CRT有
68%的同源性。体外实验 (报告基因分析与 ChIP
分析 )发现，鼠 CRT启动子区内含有许多转录因
子的结合位点，如 Nkx2.5、COUP-TF1、GATA6、
MEF2C、EVI-1和PPAR等。在细胞增殖分化过程中，
这些转录因子在 CRT的表达调控中起着重要作用。
脑组织中 CRT基因转录调控机制目前不太清楚。
TESS(Transcription Element Search System)分析表明，
小鼠 CRT启动子区含神经元特异转录因子的结合位
点，如 Olf-1和 HES1，提示这些转录因子可能调节
脑组织中 CRT的表达。
3　钙网蛋白与神经系统病变
1992年，Abe等 [12]通过原位杂交技术检测，
在成年小鼠的脑组织中发现，钙网蛋白广泛表达于
不同种类的神经元中；有趣的是，胚鼠脑组织中的
表达量比成年小鼠的表达要丰富得多 [13]，提示 CRT
可能在脑发育早期发挥着重要的生物功能。已有资
料显示，内质网分子伴侣在维持蛋白质正确折叠和
阻止神经元细胞的细胞毒性中起着重要的作用 [14]。
CRT作为内质网分子伴侣中的一个重要成员，与许
多神经系统病变密切相关。
3.1　CRT与阿尔茨海默氏病
阿尔茨海默氏病 (Alzheimer’s disease，AD)是
一种常见的神经系统退行性病变，其神经病理特征
是细胞外淀粉样蛋白沉积 (又称老年斑，senile
plaque)以及细胞内纤维缠结。淀粉样蛋白前体
(amyloid precursor protein，APP)异常剪切后形成与
神经细胞损伤有关的淀粉样蛋白沉积，但是 β-淀
粉样蛋白导致的这种病理生理学改变的确切机制目
前不甚明了 [15]。
Joerchel等 [16]通过体外实验与临床检测发现，
β-淀粉样蛋白可能是通过影响 AD患者脑内一系列
蛋白的结构完整性与功能，从而导致 AD的发生与
发展。而钙网蛋白作为与 APP密切相关的分子伴
侣直接或间接地参与了 AD的病理进程。Erickson
等 [17]通过蛋白质印迹法对 AD患者脑脊液检测发
现，内质网中的分子伴侣 CRT(以及 ERp57)作为
载体蛋白，可能通过使淀粉样蛋白保持溶解状态而
阻止其沉积；而 CRT通过分泌途径对未成熟的淀
粉样前蛋白进行质量控制 [18]，即提示 CRT对 APP
的成熟有着重要生理学意义。同时，通过抗体封闭
神经元内经典补体途径的抑制剂 CRT，补体 C1q就
可以诱导氧化神经毒性与神经死亡 [19,20]。这就说明
CRT通过防止淀粉样蛋白沉积而对AD有保护作用。
Taguchi等 [21]研究显示，AD患者脑组织中 CRT的
mRNA表达降低，在一定程度上支持 CRT在 AD
患者脑组织中的低表达可能部分参与了 AD的病理
学进程。
3.2　CRT与帕金森病
帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)是以静止性
震颤、肌肉僵直、运动迟缓、步态功能障碍等为主
要临床表现的老年多发病。PD典型的病理特征是
黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失、胞质内出
现路易小体样蛋白质包涵体蓄积，其发病机制并不
明了，但 Licker等 [22]研究显示，氧化应激、线粒
体功能障碍、兴奋毒性、铁沉积、炎症反应等，与
PD的发生发展密切相关。Dukes等 [23]通过多巴胺
诱导的内质网应激反应 (ER stress response)发现，
内质网中包括钙网蛋白在内的大部分分子伴侣表达
上调，提示 CRT上调相关的错构蛋白反应 (unfolded
protein response)可能在 PD的细胞损伤中起负面影
响。Lees等 [24]认为在 6-羟基多巴胺 (6-OHDA)预
处理的多巴胺能神经细胞中 CRT是时间依赖性表
达上调，神经毒素治疗下的多巴胺能神经细胞死亡
与 CRT相关，可能是 CRT表达的上调传递细胞压
罗　飞，等：钙网蛋白与神经系统病变第3期 285
力耐受以及细胞死亡信号。而 CRT在内的分子伴
侣对多巴胺能神经细胞死亡的直接作用以及 PD发
生发展的病理生理学过程的相关性有待进一步探
讨。
近年来报道，内质网的应激反应是机体处理内
质网中错误折叠的蛋白质蓄积的一种防御体系，这
种应激反应与一些神经变性疾病和脑缺血症有关，
这包括有阿尔茨海默氏病、帕金森病、马查多 -约
瑟夫病 (Machado–Joseph disease, MJD)等 [14-24]。钙
网蛋白作为内质网应激反应中协助蛋白质正确折叠
的重要分子伴侣，其在神经细胞表达的改变直接或
间接地参与了这些疾病的病理进程。
4　结语
总之，内质网是蛋白质的“加工厂”，而 CRT
是内质网中的“纠察队”，CRT作为内质网中协助
蛋白质正确折叠的分子伴侣在其中发挥着重要的生
物学功能。蛋白质在内质网中未折叠或错误折叠是
不可避免的，在正常的生理条件下，这些蛋白质会
经过重新折叠、泛素 /蛋白体酶降解等途径以维持
细胞内环境的稳定；而病理条件下，这些蛋白质在
细胞中的蓄积，如神经细胞，则会引起许多神经系
统病变。CRT在神经细胞中表达的改变则是这些蛋
白质蓄积的一个重要原因，最终引发神经元内细胞
死亡信号。那么，维持神经细胞内钙网蛋白的稳定
表达，也许可以作为治疗神经系统病变的一个新的
方向。
[参　考　文　献]
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