全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
microRNAs：心血管疾病重要的调控因子
朱 霓1，秦永文1，荆 清2*
(1上海长海医院心内科， 上海 200433； 2中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所，上海 200025)
摘　要：微 RNA(microRNA，miRNA)是一类内源性 19－ 25个核苷酸大小的非编码 RNA分子，在进
化中具有高度保守性，并且能够通过碱基匹配原则识别靶基因 3非翻译区的靶位点，从而抑制编码蛋
白靶基因的翻译或(和)降解靶基因。目前的研究表明，miRNA在生物体发育、心血管疾病以及肿瘤发
生等过程中起重要作用。本文对miRNA在心血管系统生理病理中的作用做一综述。
关键词：m i c r o R N A；血管生成；心肌肥厚；心力衰竭；心律失常
中图分类号：Q52 2；R5 41　　文献标识码：A
microRNAs: important regulators in cardiovascular diseases
ZHU Ni1, QIN Yong-wen1, JING Qing2*
(1 Department of Cardiology, Shanghai Changhai Hospital, Shanghai 200433, China; 2 Institute of Health Sciences,
Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200025, China)
Abstract: microRNAs are a class of endogenous 19-25 nucleotides non-coding RNAs. They are highly conserved
and specify translational repression or/and mRNA cleavage through the recognition of complementary se-
quences in the 3-UTRs of target mRNAs of protein-coding genes. Researches indicated that miRNAs play pivotal
roles in development of organisms, cardiovascular diseases and tumor, et al. This review focus on the mecha-
nism of miRNAs on the physiopathology of cardiovascular system.
Key words: microRNA; angiogenesis; cardiac hypertrophy; heart failure; arrhythmia
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0218-04
收稿日期：2007-09-07
基金项目：“973”项目 2005CB7246022007CB947002);
国家自然科学基金面上项目(30570397 , 30670437,
30770457); 浦江人才计划(05PJ14105)
*通讯作者：E-mail: qjing@sibs.ac.cn
随着人类基因组计划的完成，生命科学进入了
后基因组时代。研究表明，编码蛋白的基因总数约
不到 3万个，远远少于最初预计的 10万个左右。那
么，余下的大部分DNA真的没有功能了吗？科学家
发现，在动植物基因组的非蛋白质编码区存在大量
非编码 RNA基因，约占整个人类基因组的 98％，
如此庞大的区域担负着基因的表达调控等重要功
能。在非编码 RNA中，沉默相关小 RNA的研究尤
为引人瞩目。近年来发现的沉默相关小RNA主要包
括小干扰 RNA(small interfering RNAs, siRNAs)、微
RNA(microRNAs, miRNAs)、重复关联小 RNA
(repeat associated small interfering RNAs, rasiRNAs)
和 piwi交互 RNA(piwi-interacting RNAs, piRNAs)。
本文就目前研究最为热门的miRNA在心血管系统生
理病理中的功能研究进展做一综述。
1　microRNA的发现、形成和作用机制
1.1　miRNA (micro RNA)的发现　Lee等[1]在1993年
发现 lin-4作为一种调控线虫发育的基因并不编码蛋
白质，而编码一种小片段的 RNA，它在线虫发育
L1期暂时下调 lin-28基因的表达从而使线虫向L2期
发育过渡。之后的整整 7年时间里，该发现并没有
得到重视，许多科学家认为这可能仅仅是一种随机
的基因调节方式，因为没有发现其他类似于 lin-4的
基因，也没有发现类似的不编码蛋白的 RNA。直
到2000年，Reinhart等[2]才发现了第二个非编码RNA
·评述与综述 ·
219第2期 朱 霓，等：microRNAs：心血管疾病重要的调控因子
—— let-7，它在调控线虫由幼虫L3期向成虫发育的
过程中起重要的调控作用。此后不到一年的时间
里，美国三个实验室同时从线虫、果蝇、哺乳动
物的组织和细胞中克隆出大量19－25个核苷酸长度
的非编码 R N A [3 -5 ]并称之为 mi c r oR N A。至此，
miRNA迅速成为生命科学界研究的焦点，对其形
成、作用机制和功能的研究很快全面开展起来。
1.2　miRNA的形成和作用机制　miRNA是一类由多
细胞动物或植物基因组的前体 m R N A 内含子、
miRNA独立转录单位或miRNA基因簇编码的 19－
25个核苷酸大小的内源性单链RNA，它们在转录后
水平沉默特定基因从而对生物体基因表达起到精细
调节的作用[6]。绝大多数miRNA基因在 RNA聚合
酶Ⅱ的作用下形成较长的茎环结构，称为初级
miRNA(primary miRNA,pri-miRNA)。pri-miRNA在
Drosha-DGCR8复合体的作用下形成长度约60－70
个核苷酸的发夹状RNA，称为前体miRNA(precursor
miRNA,pre-miRNA)。随后，pre-miRNA在Exprotin-5
复合物[7]的作用下被转运出胞核，在胞浆中由Dicer
剪切成为miRNA复合体。miRNA复合体在解螺旋酶
的作用下分离，其中一条链装配入RNA诱导的沉默
复合物(RNA-induced silencing complex, RISC)[6]，与
靶mRNA的 3非翻译区(3-UTR)结合到位于胞浆的
P-body(processing body)中[8] ：如果miRNA与靶
mRNA匹配完全，则该复合体降解靶mRNA；若
两者序列部分匹配，尤其是miRNA的 5端 2－ 8个
被称为种子序列(seed sequence)的核苷酸与靶mRNA
匹配完好，则通过抑制靶mRNA的翻译来沉默特定
基因[6]。此外，某些 miRNA，如miRNA-16能够
特异结合于某些基因 3UTR区的富含AU元件(AU
rich element, ARE)，指导Ago2等组成 RISC的蛋白
与 TTP结合，从而改变相应mRNA的半衰期，加
速靶mRNA的降解[9]。
目前，科学家开始运用生物信息学的方法预测
寻找miRNA的潜在匹配位点从而最终确定其作用的
靶基因。Lewis等[10]预测人类至少有三分之一的基
因受miRNA调控。
2　microRNA在心血管生理病理中的作用
miRNA广泛表达于各个组织和器官，在机体的
病理生理过程中起重要作用。已有很多报道证实它
们在某些肿瘤组织中的表达改变，起着类似原癌基
因或抑癌基因的作用。此外，miRNA或其靶点的
多态性以及miRNA在抑制或增强病毒复制中的作用
也越来越为科学家所重视。在心血管系统中，
miRNA不仅仅在调控细胞的分化或发育中起重要作
用，在心血管系统的生理病理过程中同样不可或缺。
2.1　miRNA在血管生成中的作用　成体血管新生主
要是在血管生成因子的作用下内皮细胞迁移、增殖
并促进细胞外基质的降解，在相关基因和信号通路
的调控下装配成管腔，这一过程受到多种因素和步
骤的复杂调控。血管生成本身是一把双刃剑，新生
血管一方面可以促进组织的损伤修复；另一方面又
可以促进诸如动脉粥样硬化斑块的增殖以及肿瘤组
织的生长。最近研究表明，miRNA可能在调控血
管生成过程中起重要作用。
通过对人脐静脉内皮细胞(human umbilical vas-
cular endothelial cell, HUVEC) miRNA的表达谱分析，
Poliseno等[11]确认了27个在HUVEC高表达的miRNA，
并且通过生物信息学预测发现 Flt-1、Flk-1、c-kit
以及 Tie -2 等重要的成血管因子受体可能是这些
miRNA的靶基因。接着，该研究组发现在内皮细
胞分化及血管新生过程中起重要作用的 c-kit基因是
miR-221/-222的靶点。进一步研究证实miR-221/-
222可能通过调控 c-kit基因的表达而影响内皮细胞
的迁移和管腔形成。随后，Suarez等[12]通过 RNA
干扰下调Dicer在HUVEC的表达，发现 Flk-1、Flt-
1、Tie-1、Tie-2以及 eNOS等重要的成血管因子表
达均上调，但却无法相应增加内皮细胞增殖以及血
管生成的能力。该结果一定程度上与Yang等[13]建立
的整体水平敲除小鼠Dicer后的血管生成表型吻合。
Kuehbacher等[14]采用siRNA的方法瞬时敲除HUVEC
的Drosha和Dicer两种miRNA生成所必需的RNA酶
后发现，内皮细胞的管腔形成等表型在Dicer敲除
的细胞中明显减少，而在Drosha敲除的HUVEC中
无明显变化。因此推测，Dicer在血管生成中可能
相对 D r os ha 起更重要的作用。这些结果都提示
miRNA在血管生成过程中可能的调节作用。然而，
Dicer的敲除将影响所有miRNA的成熟，一定程度
上破坏了miRNA所形成的调控网络，因此，不利
于对于miRNA在血管生成过程中调控作用的细致研
究。而且，由于目前对miRNA前体以及成熟miRNA
降解的半衰期研究较少，所以瞬时敲除 Drosha和
Dicer对miRNA的功能影响程度可能存在疑问。此
外，在肿瘤的血管新生研究中，Dews等[15]发现一
个能够被原癌基因Myc激活的miRNA基因簇——
miR-17-92能够通过抑制 Tsp1和 CTGF的表达而促
进肿瘤血管的生成，因此，特异的下调肿瘤组织中
miR-17-92基因簇的转录或表达而减少血管生成为治
220 生命科学 第20卷
疗肿瘤提供了新的思路。
2 .2　miRNA 在心肌肥厚及心力衰竭中的作用　
miRNA往往具有组织特异性的表达特点，在正常心
脏中，miR-1和miR-133a特异性高表达。那么在
病理模型中，它们的表达水平是否发生变化，所起
的作用是什么？
Care等[16]分别建立了主动脉缩窄、心肌Akt激
酶突变以及大鼠运动负荷三种心肌肥厚模型。结果
发现这些模型中miR-133a的表达水平均明显下降，
进一步体外或在体研究表明，miR-133a是一个抑制
心肌肥厚的重要因子，它可能是通过调控其靶基因
RhoA、Cdc42以及Nelf-A/WHSC2的表达进而影响
心肌肥厚的病理过程。此外，miR-1在主动脉缩窄
的小鼠模型中表达同样下调，这引发了其靶基因
RasGAP、Cdk9、fibronectin以及 Rheb的失调，从
而使细胞蛋白合成以及形态向肥厚表型转变[ 1 7 ]。
McCarthy等[18]在运动负荷的骨骼肌肥厚模型中同样
观察到miR-1和miR-133a表达下降的现象。van
Rooij等[19]发现，在胸主动脉缩窄和过表达神经钙蛋
白的小鼠模型中，11个miRNA的表达量明显上调，
5个miRNA的表达量明显下调。在这些miRNA之
中，miR-195作为明显上调的基因同时也被确认在
一些心衰患者的心肌中表达明显上调。进一步研究
发现，miR-195过表达的小鼠心肌细胞以及转基因
小鼠模型均产生明显的心肌肥厚表型，然而，miR-
195通过何种机制引发心肌肥厚，miR-195的靶基
因是什么，这些问题还有待进一步研究。另一个
miRNA——miR-21也与miR-195在心肌肥厚中有着
相似的特征[20]。Thum等[21]的最新研究表明，一系
列microRNA在衰竭心肌中的表达模式向胎儿表型转
变，而且生物信息学分析发现此种改变可能同时伴
随着miRNA靶基因表达量的变化。综合这些研究可
以推论，生理状态下，miRNA在心肌的表达量稳
定在一个合适的水平，从而维持正常细胞中基因的
表达和功能。在病理状态下，由于多种因素的刺
激，miRNA与其所调控的基因表达量被扰动从而引
发一系列的连锁反应，miRNA的靶基因由于miRNA
自身的失调控而发生表达改变，从而使正常细胞的
基因表达谱向病理表型转变。
除了miR-1和miR-133a以外，最新发现的miR-
208也是心肌特异表达的miRNA并且在激素调节的
心肌生长中起重要作用[22]。与miR-1和miR-133a不
同的是，miR-208来自于心肌特异 α-MHC 基因
mRNA前体的第 27个内含子。因此，位于内含子
中的miRNA与其宿主基因由于来源于同一个转录本
而且有着相似的表达谱。研究者通过基因芯片分析
心脏条件性miR-208敲除小鼠模型后发现，miR-208
可能通过抑制正常心脏中不表达的快骨骼肌收缩蛋
白基因来维持心肌细胞的收缩表型。进一步研究显
示，在应激状态下，miR-208通过抑制靶基因甲状
腺素受体相关蛋白 1(THRAP1)的表达，从而调控
心肌肥厚、纤维化以及 β - M H C 的表达。因此，
α-MHC不仅仅只是一个心肌收缩蛋白，它还包括
一个能够调控激素刺激的心肌生长和基因表达的
miRNA。
2.3　miRNA在心律失常中的作用　心律失常主要是
由心肌细胞离子通道的功能异常所引发，这种功能
异常可能是原发的，如家族性长 QT间期综合征、
Brugada综合征等，也可能继发于某些心脏疾病，
如心肌梗死后心律失常、二尖瓣狭窄引发的房颤
等。新近研究表明，某些心律失常可能与miRNA
的表达异常相关。
Zhao等[23]建立的miR-1-2心脏条件性敲除小鼠
模型表明miR-1-2在心脏的表达缺失能够引起小鼠的
猝死。进一步研究发现miR-1-2的靶基因 Irx5在该
模型中表达明显上调而抑制了关键的K离子通道—
—Kcnd2，结果引发 PR间期的缩短、QRS间期的
延长以及QRS间期产生多态性，进而影响了传导束
的功能。Yang等[24]研究发现miR-1在冠状动脉性心
脏病患者以及大鼠心梗模型的心脏中表达均明显上
调。通过在梗死区域心肌内特异上调或下调miR-1
的表达发现，miR-1的过表达可加重心律失常的发
生而人为下调miR-1的表达则减轻心梗后心律失常
的发生。进一步研究表明，心肌梗死后miR-1的过
度表达抑制了靶基因KCNJ2和GJA1的表达而引发
心律失常。此外Xiao等[25]在研究糖尿病性心脏病模
型中发现miR-133a的过度表达抑制其靶基因编码一
个重要K离子通道基因——ERG的表达从而引发QT
间期延长。
与心肌肥厚不同，在某些缺血性心脏病中，
miR-1表达的上调同样引起心脏的病理改变。Yang
等[24]的研究提示，miRNA的表达量在不同的病理过
程中改变方向不尽相同。因此，这些研究再次证
实，生理状态下miRNA的表达量必须精确维持，其
表达量的增加或减少均能引发严重的病理后果。因
此，在靶器官中稳定相应miRNA的表达水平可能成
为疾病治疗的一个新思路。
221第2期 朱 霓，等：microRNAs：心血管疾病重要的调控因子
3　miRNA相关治疗的应用
运用 RNA干扰治疗疾病的研究正在全世界开
展。早在 2004年，Soutschek等[26]就成功运用 siRNA
沉默了小鼠内源性载脂蛋白B (apoB)的表达使总胆固
醇的水平明显下降。而 K r u t z f e l d t 等 [ 2 7 ]运用
“antagomir”特异下调了小鼠内源性miRNA的表
达，运用肝脏特异miR-122的“antagomir”研究
发现，miR-122在肝脏的特异下调能够影响胆固醇
的合成并使血清总胆固醇的含量明显下降。这两种
方法分别在体内沉默编码蛋白的基因和非蛋白编码
的miRNA都达到了降低总胆固醇的目的。此外，
Yang等[24]通过向小鼠梗死心肌注射经过脂质体预处
理miR-1的2-氧-甲基修饰反义寡核苷酸特异下调了
梗死心肌miR-1的表达，从而降低了心梗后心律失
常的发生。因此，如果这些方法能够安全有效的运
用于人体，将大大促进疾病治疗技术的发展。
4　展望
miRNA在心血管系统疾病过程中的研究虽然刚
刚起步却立即成为热点，然而，目前的研究还只是
冰山一角。还有许多问题悬而未决，如miRNA在
血管内皮细胞和平滑肌细胞的分化中起什么作用。
高血压患者的血管及靶器官miRNA表达有无改变；
某些家族性疾病如心肌肥厚、房室间隔缺损以及
Brugada综合征中是否存在miRNA或其靶点的多态
性？总而言之，运用合适的动物模型深入研究
miRNA在心血管系统的功能将丰富我们对心血管生
理和疾病的认识，并将推动和拓展心血管疾病的治
疗思路和方法。
[参　考　文　献]
[1] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans
heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense
complementarity to lin-14. Cell, 1993, 75: 843-54
[2] Reinhart BJ, Slack F, Basson M, et al. The 21-nucleotide let-7
RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis
elegans. Nature, 2000, 403: 901-6
[3] Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, et al.
Identifcation of novel genes coding for small expressed
RNAs. Science, 2001, 294: 853-8
[4] Lau NC, Lim LP, Weinstein EG, et al. An abundant class of
tiny RNAs with probable regulatory roles in Caenorhabditis
elegans. Science, 2001, 294: 858-62
[5] Lee RC, Ambros V. An extensive class of small RNAs in
Caenorhabditis elegans. Science, 2001, 294: 862-4
[6] Bartel DP. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism,
and function. Cell, 2004, 116: 281-97
[7] Kim VN. MicroRNA precursors in motion: exportin-5 medi-
ates their nuclear export. Trends Cell Biol, 2004, 14(4): 156-9
[8] Liu J, Valencia-Sanchez MA, Hannon GJ, et al. MicroRNA-
dependent localization of targeted mRNAs to mammalian P-
bodies. Nat Cell Biol, 2005, 7(7): 719-23
[9] Jing Q, Huang SA, Guth S, et al. Involvement of microRNA
in AU-rich element-mediated mRNA instability. Cell, 2005,
120: 623-34
[10] Lewis BP, Burge CB, Bartel DP. Conserved seed pairing,
often flanked by adenosines, indicates that thousands of
human genes are microRNA targets. Cell, 2005, 120: 15-20
[11] Poliseno L, Tuccoli A, Mariani L, et al. MicroRNAs modu-
late the angiogenic properties of HUVECs. Blood, 2006,
108: 3068-71
[12] SuárezY, Fernández-Hernando C, Pober JS, et al. Dicer
dependent microRNAs regulate gene expression and func-
tions in human endothelial cells. Circulation, 2007, 27,100
(8):1164-73
[13] Yang WJ, Yang DD, Na SQ, et al. Dicer is required for em-
bryonic angiogenesis during mouse development. J Biol
Chem, 2005, 280(10): 9330-5
[14] Kuehbacher A, Urbich C, Zeiher AM, et al. Role of Dicer
and Drosha for endothelial microRNA expression and
angiogenesis. Circ Res, 2007, 101: 59-68
[15] Dews M, Homayouni A, Yu DN, et al. Augmentation of
tumor angiogenesis by a Myc-activated microRNA cluster.
Nat Genet, 2006, 38(9): 1060-5
[16] Care A, Catalucci D, Felicetti F, et al. MicroRNA-133 con-
trols cardiac hypertrophy. Nat Med, 2007, 13(5): 613-8
[17] Sayed D, Hong C, Chen IY, et al. MicroRNAs play an
essential role in the development of cardiac hypertrophy.
Circ Res, 2007, 100: 416-24
[18] McCarthy JJ, Esser KA. MicroRNA-1 and microRNA-133a
expression are decreased during skeletal muscle hypertrophy.
J Appl Physiol, 2007, 102: 306-13
[19] van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, et al. A signature pattern
of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hy-
pertrophy and heart failure. Proc Natl Acad Sci USA, 2006,
103: 18255-60
[20] Cheng YH, Ji RR, Yue JM, et al. MicroRNAs are aberrantly
expressed in hypertrophic heart. Am J Pathol, 2007, 170(6):
1831-40
[21] Thum T, Galuppo P, Wolf C, et al. MicroRNAs in the
human heart: A clue to fetal gene reprogramming in heart
failure. Circulation, 2007, 116: 258-67
[22] van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, et al. Control of stress-
dependent cardiac growth and gene expression by a
MicroRNA. Science, 2007, 316(5824): 575-9
[23] Zhao Y, Ransom JF, Li AK, et al. Dysregulation of
cardiogenesis, cardiac conduction, and cell cycle in mice lack-
ing miRNA-1-2. Cell, 2007, 129: 303-17
[24] Yang BF, Lin HX, Xiao JN, et al. The muscle-specific
microRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by
targeting GJA1 and KCNJ2. Nat Med, 2007, 13(4): 486-91
[25] Xiao JN, Luo XB, Lin HX, et al. MicroRNA miR-133 re-
presses HERG K+channel expression contributing to QT
prolongation in diabetic hearts. J Biol Chem, 2007, 282(17):
12363-7
[26] Soutschek J, Akinc A, Bramlage B, et al. Therapeutic silenc-
ing of an endogenous gene by systemic administration of
modified siRNAs. Nature, 2004, 432: 173-8
[27] Krützfeldt J, Rajewsky N, Braich R, et al. Silencing of microRNAs
in vivo with antagomirs. Nature, 2005, 438: 685-9