全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2008年2月
Vol. 21, No. 1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0092-05
在哺乳动物的早期胚胎发育过程中，从囊胚期
的内细胞群分离得到的胚胎干细胞(embryonic stem
cells, ESCs)在体外能自我更新并且在一段时期内保
持未分化状态，在特定的诱导条件下可以向三胚层
的组织细胞特异性分化[1,2]。基于这种特性，胚胎
干细胞已被广泛地应用于再生医学、细胞工程、组
织工程等生物医学研究领域。近年来，许多研究集
中于在体外培养条件下对胚胎干细胞未分化状态与
自我更新能力的调控方面，尤其是目前已从化学分
子库中筛选出一些小分子物质，利用这些天然存在
或人工合成的小分子物质可有效地调控胚胎干细胞
小分子物质对维持胚胎干细胞未分化状态的调控作用
赵　赟，谭玉珍*
（复旦大学上海医学院人体解剖与组织胚胎学系，上海 200032）
摘　要：胚胎干细胞作为一种具有多潜能和高度自我更新能力的种子细胞，已被广泛地应用于医学研究
领域。在体外培养条件下，胚胎干细胞可被诱导分化为三个胚层来源的组织细胞，故被看作为最具有
应用前景的种子细胞。近年来，对于在体外培养条件下如何维持胚胎干细胞的多能性即使其较长时期的
处于未分化状态成为研究热点，其中一些天然存在或人工合成的小分子物质可通过作用于某些特定的靶
信号通路，调控胚胎干细胞的分化命运。本文概述了几种小分子物质的最新研究进展，并对小分子物
质在成体多分化潜能胚胎样干细胞分化调控方面的应用前景进行评述。
关键词：小分子物质；胚胎干细胞；成体多分化潜能胚胎样干细胞；未分化
中图分类号：Q 8 1 3；Q 2 5 4　　文献标识码：A
Small molecules in maintaining embryonic stem cell undifferentiation
ZHAO Yun, TAN Yu-zhen*
(Department of Anatomy, Histology and Embryology, Shanghai Medical School of Fudan University,
Shanghai 200032, China)
Abstract: Embryonic stem cells self-renew indefinitely while having some potentiality to generate all three germ-
layer derivatives. The use of embryonic stem cells as a potential seed cell in regeneration medicine is a promis-
ing approach to the treatment of disease and injury. Natural and synthetic small molecules have been shown to
be useful chemical tools for maintaining long-term undifferentiated state of embryonic stem cells. In this review,
we will look at several small molecules that have been reported in the recent researches as effectors of embry-
onic stem cell undifferentiation. We hypothesize that the maintenance of undifferentiation in embryonic stem
cells by using small molecules can also make the same effects on those pluripotent adult embryonic-like stem
cells.
Key words: small molecules; embryonic stem cell; pluripotent adult embryonic-like stem cell; undifferentiation
收稿日期：2008-07-17；修回日期：2008-09-03
*通讯作者：yztan@shmu.edu.cn
的分化命运。本文主要综述了作用于胚胎干细胞内
的某些靶信号通路的小分子物质，分析了它们在维
持胚胎干细胞未分化状态中的作用机制，并对小分
子物质在成体多分化潜能胚胎样干细胞分化调控方
面的应用前景进行评述。
1　小分子物质：一种安全有效的外源性化学干预
工具
在胚胎干细胞研究领域中，近来较多的研究是
9 3第1期 赵　赟，等：小分子物质对维持胚胎干细胞未分化状态的调控作用
针对维持胚胎干细胞长期自我更新和未分化状态。
这些研究主要集中于胚胎干细胞在体外培养时所处
的培养微环境，如滋养层依赖培养以及在培养基中
加入细胞因子和生长因子等，以此使胚胎干细胞在
较长时期内保持未分化状态[3]。Ying 等[4]研究表
明，作为一种普遍的培养基添加剂，胎牛血清中可
能含有骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,
BMP)，BMP可与白血病抑制因子(leukemia inhibi-
tory factor, LIF)结合，通过调控LIF/STAT信号途
径，从而维持鼠胚胎干细胞(mouse embryonic stem
cells, mESCs)的未分化状态。因此，大量的研究选
择 BMP 作为抑制胚胎干细胞分化的有效工具。然
而，某些细胞因子或生长因子对人胚胎干细胞
(human embryonic stem cells, hESCs)未分化状态的调
控效果尚不理想，如Daheron 等[5]研究发现用BMP
等针对LIF/STAT信号途径的调控并不能有效地阻止
人胚胎干细胞的分化。为了使胚胎干细胞尤其是人
胚胎干细胞今后能被更好地应用于临床研究，寻找
便捷且更具优势的调控方法是目前的重要研究方向。
最近，研究者们开始将目光聚焦在一些天然存
在或人工合成的小分子物质上，这些小分子物质已
被从化学分子库中筛选出来，并且成功地应用于胚
胎干细胞分化命运的研究中。实验证明，在体外培
养的过程中通过加入这些小分子物质不但使鼠胚胎
干细胞，而且可以使人胚胎干细胞长期保持其自我
更新能力和维持其未分化状态[6]。作为一种外源性
化学干预工具，这些小分子物质的作用机理主要是
针对胚胎干细胞内的某些靶信号转导通路(如Wnt、
MAPK/ERK 信号通路)来发挥调控作用。McNeish[7]
研究发现某些小分子物质还可以使干细胞成为药物
研究的筛选工具。由此可见，小分子物质未来在胚
胎干细胞乃至成体干细胞应用领域中将发挥巨大的
作用。
2　作用于Wnt信号通路的小分子物质
在Wnt 信号通路中，Wnt 蛋白可以与细胞膜表
面的特异性卷曲蛋白受体结合，从而激活细胞内的
信号分子，进而调节细胞核内靶基因转录。目前已
知Wnt 信号通路的组成包括：细胞外因子(Wnt 配
体)、跨膜受体(Frizzled)、β-连环蛋白(β-catenin)、
DNA结合蛋白TCF(T cell factor)。Wnt信号通过一
系列相互作用使β-catenin在细胞质内积聚后进入细
胞核内，与 TCF 共同作用，并通过与转录活化因
子p300/CBP 家族结合，启动靶基因的表达[8]。胚
胎干细胞分化时，Wnt/β-catenin表达水平下降，而
6-bromoindirubin-3-oxime(BIO)和IQ-1这两种小分子
能够分别作用于Wnt信号通路的不同环节，通过激
活Wnt 信号维持胚胎干细胞的未分化表型。
2.1　6-bromoindirubin-3-oxime(BIO)　BIO是目前人
工合成的一种可渗透入细胞的小分子物质，它能选
择性地抑制糖原合成激酶3β(glycogen synthase ki-
nase-3β, GSK-3β)的活性。GSK-3β是Wnt信号通路
中一个重要的激酶，也是一个重要的负调控因子。
当胚胎干细胞分化时，Wnt/β-catenin 表达水平下
降，GSK-3β与 β-catenin 形成复合物，启动对
β-catenin的泛素化降解[9]。在人胚胎干细胞和鼠胚
胎干细胞的培养基中添加微量的BIO 时，BIO 可渗
透入细胞质内，通过与 GSK - 3 β 结合，即占据了
GSK-3β上的ATP 结合域，从而阻遏了 GSK-3β与
β-catenin形成复合物，导致β-catenin在胞质内聚集
(图1)。β-catenin在胞质内聚集后即进入细胞核，激
活Wnt信号通路的下游环节并维持其在一定水平[10]。
进入细胞核中的β-catenin与TCF共同作用后，再与
转录活化因子CBP结合，从而启动β-catenin/CBP介
导的基因转录，导致Oct-4 和 Sox-2 靶基因转录增
强，促进Oct-4 和 Sox-2 的表达(图 1)。作为胚胎
干细胞特异性的转录因子，Oct-4 的高表达对于维
持胚胎干细胞的自我更新和未分化状态是必要的，
随着胚胎干细胞的分化，Oct-4 的表达逐渐下降。
图1　BIO与IQ-1的作用机制
9 4 生命科学 第21卷
由此可见，BIO 能够维持人胚胎干细胞和鼠胚胎干
细胞的未分化状态和自我更新能力。将BIO从胚胎
干细胞培养基中去除后，胚胎干细胞仍可以进行正
常分化[6]。这些结果表明，BIO 是一种安全、高效
的小分子物质，它对胚胎干细胞的分化抑制作用不
会影响后续对胚胎干细胞的诱导分化研究。
2.2　IQ-1　Miyabayashi等[11]从化学分子库中筛选出
一种被命名为IQ-1的小分子物质，通过实验发现，
IQ-1不依赖LIF就能维持体外培养中的胚胎干细胞
长期保持未分化状态和自我更新。IQ-1可以与胚胎
干细胞核内的丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)磷酸酶PP2A
的亚单位PR72/130结合，从而阻止PP2A/PR72/130/
Nkd 复合物的形成(图1)。当PP2A 的亚单位PR72/
130 与一种Wnt 信号负调控元件Nkd 蛋白相互作用
后，即形成PP2A/PR72/130/Nkd 复合物，这一复
合物可以使Ser-89上的共活化蛋白p300磷酸化，磷
酸化的p300与进入细胞核内的β-catenin产生极大的
亲和力，从而启动β-catenin/p300介导的基因转
录[12]。这是胚胎干细胞分化过程中一个重要的转录
调控点，当该基因转录被启动后，胚胎干细胞即发
生分化。当IQ-1与PR72/130结合后，阻遏了PP2A/
PR72/130/Nkd 复合物的生成，从而降低了p300的
磷酸化，使 β-catenin与 p300的结合能力减弱，而
与CBP的亲和力增强，进一步启动β-catenin/CBP介
导的基因转录(图1)。由于该基因转录的产物是Oct-4
和 Sox-2，因此IQ-1对于维持胚胎干细胞的未分化
状态起重要作用。此外，Miyabayashi 等[11]还观察
到当IQ-1与Wnt-3a结合后也可上调胚胎干细胞的转
录因子Oct-4、Sox-2 和 Nanog 的表达。
3　作用于MAPK/ERK 信号通路的小分子物质
SC1 是一种细胞毒性低、作用效能高的小分子
物质，主要针对胚胎干细胞内的MAPK/ERK 信号通
路发挥作用。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein
kinase, MAPK)是细胞内的一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸
(Thr)蛋白激酶。MAPK 信号通路存在于大多数细胞
内，对于胚胎干细胞而言，该通路可将细胞外刺激
信号转导入细胞内，是胚胎干细胞分化过程中的一
条重要信号通路。细胞外信号调节激酶(extracellular
regulated protein kinase, ERK)是MAPK家族的一员，
Armstrong 等[13]发现，胚胎干细胞分化时 MAPK/
E R K 信号通路的表达水平下降。ERK 定位于胞浆
内，当激活后转位至细胞核内，通过调节转录因子
活性从而产生细胞效应。目前已知ERK有 5 个亚家
族，其中 ERK1/2 与胚胎干细胞的分化关系密切。
经典的ERK 信号传递步骤遵循三级酶促级联反应，
即上游激活蛋白Ras→C-Raf→ERK激酶1/2(MEK1/2)
→ERK1/2[14]。其中，Ras 蛋白通过RasGTP 酶激动
蛋白(RasGAP)在活化态的GTP结合构象(RasGTP)和
失活态的GDP结合构象(RasGDP)之间进行变换。当
胚胎干细胞分化信号出现时，信号经 RasGTP→C-
Raf→MEK1/2→ERK1/2 传递，最终引起细胞分化。
Chen等[15]研究发现，将SC1加入鼠胚胎干细胞的培
养基中，SC1 能有效地阻遏 RasGAP 和 ERK1/2。
RasGAP 被阻遏后，无法发挥其对Ras 的抑制作用，
即RasGTP 不能转变为RasGDP，导致RasGTP 表达
过量。过量表达的RasGTP 可与p110结合进而激活
了另一条维持胚胎干细胞自我更新和未分化作用的
PI3K-Akt信号通路(图2)。此外，SC1对 ERK1/2的
阻遏，使得ERK信号通路无法发挥其促使胚胎干细
胞分化的作用(图2)。Chen等[15]还发现SC1也可通
过抑制p53中Ser-315的磷酸化起到刺激Nanog的瞬
时高表达，Nanog 的瞬时高表达对SC1 维持胚胎干
细胞长期保持未分化状态起到了部分协同作用。
4　作用于其他信号通路的小分子物质
除了上述的Wnt、MAPK/ERK 信号通路外，目
前还发现PI3K-Akt信号通路在维持胚胎干细胞未分
化状态中也起到一定的作用，当胚胎干细胞分化
时，该信号通路表达下调[13]。PI3K 是磷脂酰肌醇
3- 激酶家族，该家族参与体内多种信号通路，当
图2　SC-1的作用机制
9 5第1期 赵　赟，等：小分子物质对维持胚胎干细胞未分化状态的调控作用
PI3K被激活后即在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3
与细胞内含有 PH 结构域的信号蛋白 Akt 和 PDK1
(phosphoinositide-dependent kinase-1)结合，促使
PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化，活
化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白糖
原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)等
来发挥生物学作用[16]。
Paling等[17]利用一种能抑制PI3K/Akt通路的小
分子LY294002[18]后发现，当PI3K被抑制后即使在
加入 L I F 的情况下，胚胎干细胞仍然发生分化。
Paling等[17]的研究证实了PI3K-Akt信号通路在维持
胚胎干细胞自我更新和未分化状态中起着调控作
用。另外，Storm 等[19]的研究也发现，Nanog 的表
达部分依赖于PI3K信号通路，通过抑制PI3K信号
途径中的下游靶蛋白GSK-3 可以调节Nanog RNA 与
Nanog 蛋白的表达。由此可见，对PI3K/Akt 信号
通路的调控可以影响胚胎干细胞的分化命运。
LY294002 是抑制该通路的一种小分子，相信随着
研究的不断深入，将会筛选出能够激活PI3K/Akt信
号通路的小分子。根据Paling等[17]的推测，当PI3K/
Akt信号通路被激活后，可使GSK-3在Ser21和Ser9位
点发生磷酸化而失活，如果将GSK-3 的失活与前述
的Wnt/β-catenin途径相联系，那么失活后的GSK-
3无法与β-catenin相结合，即可使β-catenin的量被
维持在一定水平。这一推测很可能成为今后的研究
方向，若能寻找出针对PI3K/Akt信号通路进行正向
调控的小分子，将使小分子物质对胚胎干细胞分化
命运的调控网络更趋完善。
5　小分子物质在成体多分化潜能胚胎样干细胞未
分化状态调控中的应用前景
5.1　成体中的多分化潜能胚胎样干细胞　近年来的
研究发现，成体中含有类似于胚胎干细胞的多分化
潜能胚胎样干细胞，例如Kucia等[20]从骨髓中分离
纯化的小胚胎样干细胞(very small embryonic-like stem
cell, VSEL)，就是一种具有胚胎干细胞生物学特征
的多分化潜能干细胞。这种细胞在体外具有无限增
殖和较长时期维持自我更新的能力，在特定的诱导
条件下能向三胚层组织细胞特异性分化。此外，骨
髓中的多能成体祖细胞(multipotent adult progenitor
cell, MAPC)也被检测出表达Oct-4+、SSEA-1+ 和
Nanog[21]。除骨髓组织外，研究人员又先后从支气
管上皮[22]、表皮毛囊[23]、视网膜[24]等处分离出Oct-4+
细胞，这些从成体组织中分离出的胚胎样干细胞都
具有胚胎干细胞的多分化潜能，表达未分化的胚胎
干细胞所特有的标志物如SSEA-1+、Oct-4+、Nanog
和 Rex-1。
5.2　小分子物质在成体多分化潜能胚胎样干细胞未
分化状态调控中的应用　有研究显示，成体中具有
多分化潜能的胚胎样干细胞可能是由原始上胚层衍
生而来或是原始生殖细胞的子代[25]。以骨髓中的
VSEL 为例，目前推测VSEL 是一类在胚胎发育过程
中贮存于骨髓中的处于静止或休眠状态的胚胎样干
细胞，能够协同造血干细胞参与骨髓的长期造血，
被动员后能从骨髓经外周血液循环迁移至其他的器
官内定居[26]。从其他组织中分离出的成体多分化潜
能胚胎样干细胞也可在组织或器官受到损伤的情况
下协同该组织特异性的干细胞发挥修复作用[25]。鉴
于这类成体多分化潜能胚胎样干细胞具有强大的分
化和扩增能力，它们也可以作为种子细胞被应用于
再生医学、组织工程等生物医学研究领域中。
上述提到的BIO、IQ-1、SC1 这些小分子物质
可以安全、高效地调控胚胎干细胞的分化命运，维
持胚胎干细胞长期保持未分化状态。Schugar等[6]认
为，小分子物质的应用范围并不仅仅局限于胚胎干
细胞，对于一些胚胎样干细胞、肿瘤细胞的分化命
运同样可以起到调控作用。据此，我们推测如将这
些小分子物质导入成体多分化潜能胚胎样干细胞
内，也可能通过作用于相同的信号通路维持胚胎样
干细胞长期处于未分化状态。这一推测是基于以下
两点理由：首先，成体多分化潜能胚胎样干细胞类
似于胚胎干细胞，具有胚胎干细胞的生物学特性；
其次，这类细胞在体外也具有与胚胎干细胞相似的
无限增殖和较长时期维持自我更新的能力。
Ratajczak等[26]观察到在体外培养条件下少量纯化后
的VSEL 能在一段时期内维持其未分化状态，如将
其于C2C12 鼠成肌细胞滋养层共培养后可以形成类
似胚体的结构。鉴于Wnt、MAPK/ERK 等经典信号
通路在控制胚胎发育过程中起作用，故本文推测对
于成体多分化潜能胚胎样干细胞而言，小分子物质
同样可以针对其特定的靶位点发挥其调控作用；但
是，这一假设还需要通过分离纯化成体中的多分化
潜能胚胎样干细胞及其进一步的体外实验研究予以
证实。
6　展望
目前小分子物质已经作为一种对胚胎干细胞分
化命运进行调控的重要化学工具。鉴于小分子物质
9 6 生命科学 第21卷
各自针对不同的信号通路，随着研究的深入，利用
这些小分子物质可以帮助研究者更清晰地阐明胚胎
干细胞、成体中的多分化潜能胚胎样干细胞在维持
未分化状态中的信号调控网络，揭示其中的分子机
理。最近的研究将 C H I R 9 9 0 1 2、P D 1 8 4 3 5 2、
PD0325901 这三种小分子从化学分子库中筛选出
来，利用它们进一步解释Wnt、MAPK/ERK 信号通
路在维持胚胎干细胞未分化状态中某些未知的分子
机制[27]。未来小分子物质将帮助我们更好地对胚胎
干细胞、胚胎样干细胞加以利用，为胚胎干细胞在
再生医学、细胞工程、药物研制等领域中的应用带
来新的契机。
[参　考　文　献]
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