全 文 ：第24卷 第3期
2012年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 3
Mar., 2012
文章编号：1004-0374(2012)03-0236-06
HSV-1溶瘤病毒的研究进展
朱　慧，郭景霞，马正海*
(新疆大学生命科学与技术学院，新疆生物资源基因工程重点实验室，乌鲁木齐 830046)
摘　要：1型单纯疱疹病毒 (Herpes simplex virus type 1, HSV-1)感染效率高且易于通过基因工程改造，已广
泛应用于肿瘤治疗研究和临床实验。溶瘤 HSV-1可通过基因工程改造或从 HSV-1自发突变株中筛选获得。
研究证实溶瘤 HSV-1能够有效抑杀肿瘤细胞，可通过多种机制靶向肿瘤细胞，溶瘤 HSV-1与放化疗联合使
用治疗肿瘤的研究也取得了理想的结果。目前，已有多个溶瘤 HSV-1进入临床试验。
关键词：1型单纯疱疹病毒；溶瘤病毒；肿瘤治疗
中图分类号：R373 文献标志码：A
The research progress on HSV-1 oncolytic virus
ZHU Hui, GUO Jing-Xia, MA Zheng-Hai*
(Xinjiang Key Laboratory of Biological Resources and Genetic Engineering, the College
of Life Science and Technology, Xinjiang University, Urumchi 830046, China)
Abstract: Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) has been widely applied in the research of tumor therapy and
preclinical trials because this virus is highly infectious and can be easily modified by genetic engineering. Oncolytic
HSVs can be generated by genetic engineering technology or screened from spontaneous HSV-1 variants. It has
been confirmed that oncolytic HSV-1 is a powerful tool to kill tumor cells, oncolytic HSVs can target tumor cells
through several mechanisms, the research on combined therapy with oncolytic HSV-1 and radiotherapy (or
chemotherapy) has also yielded encouraging results. At present, some oncolytic HSVs have reached clinical phase.
Key words: Herpes simplex virus type 1; oncolytic virus; tumor therapy
收稿日期：2011-10-30； 修回日期：2011-12-13
基金项目：国家自然科学基金项目(31140018)；新疆
维吾尔自治区高校科研计划重点项目(XJEDU1010I11)
*通信作者：E-mail: mzhxju@126.com
1型单纯疱疹病毒 (Herpes simplex virus type 1,
HSV-1) 是一种嗜神经性病毒，在人群中感染非常
普遍，临床表现为黏膜或皮肤局部集聚疱疹等轻微
症状，偶尔伴有发热。HSV-1为双链 DNA病毒，
基因组 152 kb，由独特长片段 (UL) 和短片段 (US)
组成，两端为末端反向重复序列 TRL和 TRS，两片
段连接处为内部反向重复序列 (IR)，IR包括 IRL和
IRS，分别是 TRL和 TRS的反向重复序列
[1]。HSV-1
编码约 90种蛋白质，功能大多已明确，其中约一
半为病毒复制所必需，另一些为复制非必需，这些
非必需基因删除并代之以外源基因不影响病毒复
制，故 HSV-1可改造为病毒载体。HSV-1载体的优
势在于其宿主范围广、感染效率高、安全 (基因组
游离存在；抗疱疹病毒药物可终止治疗和意外感
染 )、容量大、易于制备、所携载的外源基因可持
续表达；小鼠等动物感染 HSV-1的症状类似于人，
可作为 HSV-1载体研究的动物模型；遗传背景清楚，
重组方法成熟，目前，HSV-1作为溶瘤病毒和疫苗
载体已有广泛的基础和临床研究 [2-3]。
HSV-1溶瘤病毒大多是利用基因工程手段获得
的，最初为缺失单个 HSV-1核苷酸代谢酶基因而获
得的，随后发展为缺失多个基因，继而在 HSV-1中
插入免疫激活、肿瘤治疗或肿瘤靶向性相关的基因，
以增强其抑杀肿瘤的活性。获得溶瘤 HSV-1的另一
个途径是分离自发突变株。上述两种途径获得的溶
朱　慧，等：HSV-1溶瘤病毒的研究进展第3期 237
瘤 HSV-1都已经进入临床试验，并表现出良好的抑
瘤效果，但很难完全清除肿瘤，故很多研究者将溶
瘤 HSV-1与传统的放化疗结合开展肿瘤治疗的临床
试验，也达到了理想的效果。表 1列出了主要的溶
表1 溶瘤HSV-1的遗传改造和临床试验
病毒株 突变 外源基因 临床试验 联合治疗
dlspTk 删除tk 无 临床前 无
R3616 删除双拷贝γ34.5 无 临床I期 无
R1716 删除双拷贝γ34.5 无 临床I期 化学疗法
hrR3 UL39缺陷 无 临床前 放射疗法
HSVlyCD UL39缺陷 酵母胞嘧啶脱氨酶基因 临床前 无
G207 UL39缺陷并删除双拷贝γ34.5 无 临床Ib/II期 放化法
MGH-1 UL39缺陷并删除双拷贝γ34.5 无 临床I期 无
MGH-2 UL39缺陷并删除双拷贝γ34.5 细胞色素P450、羧酸酯酶基因 临床前 无
G47Δ UL39缺陷并删除双拷贝γ34.5 无 临床前 无
NV1020 删除UL24、UL55、UL56和单拷 无 临床II期 无
贝γ34.5，tk前插入ICP4启动子
NV1042 删除单拷贝γ34.5 IL-12 临床前 无
OncoVex 删除ICP47和双拷贝γ34.5 GM-CSF 临床Ⅲ期 无
KgBpK—gC 删除gB和 gC preS1ap、EPO 临床前 无
R5111 在gD中插入IL-13的配体 IL-13Rα2 临床前 无
HF10 临床分离的自发突变株 无 临床实验 无
瘤 HSV-1的遗传改造方式和临床试验现状，以下就
HSV-1作为溶瘤病毒的研究现状作一综述。
1　基因工程改造获得的溶瘤HSV-1
1.1　缺失单基因的溶瘤HSV-1
最初的 HSV-1 溶瘤病毒是缺失 HSV-1 单个
核苷酸代谢酶基因而获得的，包括胸苷激酶
(thymidine kinase, TK)缺陷型重组 HSV-1[4]和核糖
核苷还原酶 (ribonucleotide reductase，RR)缺陷型重
组 HSV-1。这类缺失病毒复制必需酶基因的重组
HSV-1病毒在正常细胞中难以增殖，但一些生长旺
盛的肿瘤细胞可为病毒复制反式提供缺失的酶及其
代谢产物，促使病毒增殖并抑杀肿瘤细胞。dlspTk
是早期的一株缺失 tk的重组 HSV-1，dlspTk可借助
快速生长的肿瘤细胞中富含的 TK而特异性地在
肿瘤细胞中复制，其接种入裸鼠脑内的神经胶质瘤
中可抑制肿瘤生长。但进一步的研究表明，dlspTk
仍然保留了神经毒力，加之 TK是抗疱疹病毒药物
甘昔洛韦 (gancyclovir, GCV)或阿昔洛韦 (acyclovir,
ACV)作用的靶分子，使得研究者无法用这两种药
控制 dlspTk的治疗过程。基于以上原因，目前，tk
缺失的溶瘤 HSV-1已被放弃。HSV-1 ICP6基因编
码的 RR可使核糖核苷还原为相应的脱氧核糖核苷，
后者是 DNA合成的底物，在真核细胞中，只有
DNA损伤修复和分裂期时，该酶才高度表达。缺
失该基因的重组 HSV-1无法在不分裂的细胞中复
制，只能在富含该酶、分裂旺盛的肿瘤细胞中增殖，
从而实现了选择性复制和溶瘤的目的。hrR3株即是
将 LacZ基因插入 RR基因使之失活的 HSV-1重组
病毒，hrR3对大鼠胶质瘤以及转移性结肠癌和胰腺
癌均有治疗效果 [5]，但仍有神经毒性。
HSV-1 ICP34.5 (也称 γ34.5)为神经毒基因，其
编码产物为 HSV-1在神经细胞中增殖所必需的蛋白
质；γ34.5还能通过 PKR信号途径促进 eIF-2α的去
磷酸化，抑制细胞凋亡，从而使病毒复制得以完
成 [6]。研究表明，缺失 γ34.5的重组 HSV-1丧失神
经毒性，但其仍能在分裂的细胞中复制，缺失双拷
贝 γ34.5的重组病毒 R3616和 HSV1716在小鼠实验
和临床Ⅰ期试验中均表现出很高的安全性。另外，
缺失 γ34.5的重组 HSV-1在正常细胞中的复制能力
很低，由于 IFN缺陷的肿瘤细胞中不存在 elF-2α磷
酸化的问题，病毒仍能在这类肿瘤细胞中顺利复
制。一些肿瘤细胞过表达MAPK激酶MEK, MEK
也可通过抑制 PKR支持 γ34.5缺失 HSV-1的复制，
从而实现靶向性感染并发挥溶瘤效应 [7-8]。目前，
γ34.5缺失的 R3616和 R1716均已经进入临床试验，
生命科学 第24卷238
R3616用于治疗神经胶质瘤和卵巢癌等，R1716在
小鼠体内与化疗药物联合治疗非小细胞肺癌，直接
注射乳腺癌、恶性间皮瘤和神经母细胞瘤也呈现了
很好的疗效，神经胶质瘤临床试验的结果说明该病
毒有可靠的安全性和良好的疗效。
1.2　多基因突变的溶瘤HSV-1
随着研究的推进，人们开始开发多基因突变的
溶瘤 HSV-1，主要是在缺失神经毒基因 γ34.5的同
时缺失部分立即早期 (IE)基因，代表性的有 NV1020
(也称为 R7020)、G207和 G47Δ，它们均已进入临
床试验。
NV1020删除了大部分 IR区，同时将 HSV-2
的多个囊膜糖蛋白编码基因插入该位点，并保留了
一拷贝的 γ34.5 [9](HSV-1有两拷贝 γ34.5，研究表明
保留单拷贝 γ34.5的重组 HSV-1复制能力远高于缺
失双拷贝 γ34.5的重组 HSV-1，其安全性也并未降
低 [10-11])。Roizman构建 NV1020的最初目的是研
制预防 HSV-1和 HSV-2感染的疫苗 [12]，研究中发
现其抗肿瘤活性明显，安全性高，目前，NV1020
已进入临床 II期。在 NV1020基础上改造获得的
NV1023、NV1042、NV1066 等重组病毒均为理
想的溶瘤病毒，如 NV1023 对前列腺癌、头颈鳞
癌、结肠癌、胰腺癌等都有一定的抑制效果，在
NV1020基础上开发出的具有高度融合细胞能力的
病毒 OncSyn和 OncdSyn在免疫健全小鼠体内能有
效地抑制乳腺癌的生长 [13]。
G207在删除双拷贝 γ34.5的同时，在核糖核苷
还原酶编码基因 ICP6中插入了大肠杆菌 LacZ基因
使其失活。G207安全性较高，且对抗病毒药物
ACV和 GCV非常敏感。在前列腺癌、黑色素瘤、
结肠癌和头颈鳞癌等多种肿瘤的动物模型中，G207
均显示良好的抑癌效果。在临床 Ib/II中，G207能
有效地治疗恶性胶质瘤 [14-15]。缺失双拷贝 γ34.5和
核糖核苷还原酶基因的MGH-1也已进入临床Ⅰ期
试验。
HSV-1 ICP47基因编码蛋白可抑制MHC-1递
呈抗原，研究者在 G207的基础上删除 ICP47基因，
获得的重组病毒 G47Δ感染细胞中MHC-1表达增
强，促进了肿瘤细胞抗原的递呈，从而激活了机体
的抗肿瘤免疫。在免疫缺陷和免疫健全小鼠肿瘤模
型中，G47Δ抑制肿瘤的效果均强于 G207[16]。目前，
G47Δ已进入临床前研究。
1.3　携带肿瘤治疗和肿瘤靶向基因的溶瘤HSV-1
如上所述，通过突变 HSV-1基因已经获得了
多个安全性很高的具有抑瘤效应的重组 HSV-1。目
前，人们在突变 HSV-1基因的同时，将具有免疫激
活、肿瘤治疗和肿瘤靶向功能的基因插入 HSV-1，
以增强其抑杀肿瘤的活性和肿瘤靶向性。
1.3.1　携带免疫调节基因的溶瘤HSV-1
携带免疫调节分子的重组 HSV-1感染肿瘤细
胞后可有效激活机体抗肿瘤免疫活性，是构建溶瘤
HSV-1的常用策略之一，目前，包括 IL-4、IL-10、
IL-12 、GM-CSF、 B7-1在内的多种免疫调节因子已
用于构建溶瘤 HSV-1。Andreansky 等 [17] 以携带
IL-4 (R8305)和 IL-10(R8307)的 HSV-1接种神经瘤
动物模型，结果表明上述两种重组 HSV-1接种动物
后表达的细胞因子增强了溶瘤 HSV-1的抑瘤效果，
能够延长荷瘤小鼠的存活时间。表达 IL-12的重组
HSV-1在神经瘤、结肠癌以及鳞癌等动物模型中呈
现较强的抑瘤效果，并能预防愈后复发，目前，表
达 IL-12的重组 HSV-1已进入了临床前期试验。Ino
等 [18]构建的带有 IL-12、IL-18以及 B7-1的重组
HSV-1在神经瘤 Neuro2A的动物模型中呈现较强
的抗肿瘤能力，并认为携带多个免疫调节因子的
HSV-1可有效治疗肿瘤。携带 GM-CSF的 HSV-1在
多个动物试验中均表现出理想的抗肿瘤效果，其中
效果最好的是 OncoVex。OncoVex是以临床分离的
JS1株为骨架，删除了双拷贝 γ34.5和 ICP47，并插
入了 GM-CSF。研究表明， OncoVex在体内和体外
均呈现较高溶瘤效应，OncoVex亦有很好的安全性，
现已进入 III期临床试验 [19-21]。但也有研究发现，
OncoVex在一些肿瘤动物模型中的抑瘤效果并不
理想 [22]，GM-CSF发挥作用时所依赖的条件及其可
能的副作用尚待阐明。
1.3.2　携带前药转换酶基因的溶瘤HSV-1
溶瘤 HSV-1构建的另一策略是将前药转换酶
基因重组至 HSV-1。Nakamura等 [23]将酵母的胞嘧
啶脱氨酶 (yeast cytosine deaminase, yCD)构建至HSV-1
中获得 HSVlyCD重组病毒 , yCD能够将前药物 5-
氟胞嘧啶 (5- fluorocytosine, 5-FC)转变成 5-氟尿嘧
啶 (5- fluorouracil, 5 -FU)，在结肠癌肝转移模型中，
HSVlyCD 与 5-FC 共同作用能够明显延长实验
动物的存活时间。细胞色素 P450能够将安道生
(cyclophosphamide，CPA)转化成有活性的代谢物并
使其富集于病毒感染细胞，有研究者在突变核酸还
原酶基因的同时将大鼠的细胞色素 P450基因插入
重组 HSV-1中，获得的重组病毒 rRp450通过转化
CPA提高了溶瘤能力 [24]。人羧酸酯酶 (carboxylesterase)
朱　慧，等：HSV-1溶瘤病毒的研究进展第3期 239
可以将前药依立替康 (CPT-11)转化成有药效活性的
代谢物，MGH-2为删除 RR基因和 γ34.5基因，并
插入 P450基因和人羧酸酯酶基因的重组 HSV-1，
研究表明，MGH-2与 CPA和 CPT-11联合使用在体
内和体外抗肿瘤活性均明显增强，且MGH-2的增
殖能力并未受影响 [25]。
1.3.3　肿瘤靶向性溶瘤HSV-1
溶瘤病毒治疗肿瘤的关键在于提高其肿瘤靶
向性和抑杀肿瘤细胞的效果，溶瘤病毒可利用肿瘤
细胞与正常细胞在遗传特性和生理特性方面的差异
而靶向肿瘤细胞。就溶瘤 HSV-1而言，其靶向肿
瘤可采取多种策略，如前述缺失 tk和 RR基因的
HSV-1可借助肿瘤细胞为病毒复制提供缺失的酶，
从而靶向性感染肿瘤细胞，缺失 γ34.5的 HSV-1亦
可靶向 IFN缺陷或过表达MAPK激酶MEK的肿瘤
细胞。
提高溶瘤 HSV-1肿瘤靶向性的另一策略是将
病毒复制所必需的基因置于肿瘤特异性启动子 (或
增强子 )控制之下，并借助这些基因的组织特异性
表达促使病毒在肿瘤细胞中增殖，以实现靶向性溶
瘤。在 HSV溶瘤病毒的研究中，以脑肿瘤特异性
启动子 [26]和胰腺癌特异性启动子 [27]分别控制 γ34.5
和 ICP4基因，获得的重组病毒分别靶向恶性胶质
瘤和胰腺癌，并能显著抑制肿瘤生长。另还有一些
将 CEA启动子、卵清蛋白启动子、calponin启动子、
胰腺癌特异的 pro-basin基因启动子、脑肿瘤特异
的 nestin基因启动子及 musashil 基因启动子置于
HSV-1早期基因 ( 如 ICP4、ICP34.5等 ) 前获得靶
向性感染肿瘤的 HSV-1。
通过改造病毒囊膜糖蛋白来改变病毒嗜性也是
溶瘤 HSV-1靶向肿瘤的常用策略。HSV-1感染细胞
是一个多步骤的复杂过程，HSV-1的 11种囊膜糖
蛋白参与此过程，并指导 HSV-1吸附于靶细胞，与
靶细胞上特异性受体结合以及最终与靶细胞发生融
合。目前，通过修饰和改造囊膜糖蛋白 gB、gD、
gH和 gL获得的溶瘤HSV-1均有报道。Argnani等 [28]
将人乙型肝炎病毒与肝细胞特异结合分子 preS1ap
构建至 HSV-1获得的 KgBpK-gC:preS1ap能特异感
染肝癌细胞 HepG2。Nakano等 [29]将特异识别 EGFR
受体的单链抗体 528LH构建到 nectin-1和 gD结合
的可变区，形成可溶性桥连接蛋白 P-V528LH，这
一 HSV-1突变体能够靶向性感染表达 EGFR的
CHO细胞。Zhou等 [30]构建的突变体 R5111能够特
异识别表达 IL13Rα2受体的细胞。
2　从HSV-1自发突变体中筛选溶瘤HSV-1
除通过基因工程改造获得溶瘤 HSV-1外，亦
可从分离的自发突变株中筛选获得溶瘤病毒。HF10
即是从临床中筛选获得的一株安全性较高的溶瘤
HSV-1，经序列分析发现 HF10在 UL与 UL/IRL连接
处缺失了 3.8 kb(11 6515 bp~12 0347 bp)的片段，TRL
中 6 025 bp~8 319 bp缺失，并反向插入了 HSV-1
110 488 bp~116 514 bp的 DNA片段，基因 UL43、
UL49.5、UL55和 LAT不能正常表达 [31]。迄今为止，
HF10已进行了两次临床试验，一次是 6名复发的
乳腺癌患者接受 HF10治疗，结果表明肿瘤明显消
退，无明显不良反应 [32]；另一次是 3位头颈鳞癌患
者接受 HF10治疗，尽管肿瘤没有明显消退，但病
理学检验发现大量肿瘤细胞死亡或成纤维化 [33]。另
外，HF10还可作为辅助病毒抑杀肿瘤。Kohno等 [34]
发现，在小鼠结肠癌 CT26细胞的动物模型中，以
HF10包裹表达 GM-CSF的扩增子 mGM-CSF抑制
肿瘤的效果比 HF10和扩增子 mGM-CSF单独使用
的效果更好，动物存活时间也延长了。
3　溶瘤HSV-1与放化疗结合治疗肿瘤
如上所述，溶瘤 HSV-1能够在一定程度抑杀
肿瘤细胞，而且复制型溶瘤 HSV-1的溶瘤效应能持
续较长时间。但肿瘤存在广泛的异质性，患者间也
普遍存在个体差异，这都使得单一的方法治疗肿瘤
很难达到理想的疗效，故临床中常联合使用多种方
法治疗肿瘤。目前，已有研究证实溶瘤 HSV-1与放
化疗结合能显著增强抑杀肿瘤的效果。
3.1　溶瘤HSV-1与放疗结合治疗肿瘤
溶瘤 HSV-1主要通过裂解细胞抑杀肿瘤，放
疗通过损伤细胞 DNA抑杀肿瘤，两者可联合使用
治疗肿瘤。目前，已有多种溶瘤 HSV-1与放疗结
合开展了肿瘤治疗的动物实验和临床试验研究。
Jarnagin等 [35]以 NV1023与放射疗法相结合治疗三
种肝胆管型肝癌动物模型，在其中一种模型小鼠中
X射线增强了 NV1023的抗肿瘤能力，而在另两种
中并未发现增强效应。X射线与 NV1066联合使用
治疗肺癌模型小鼠，结果表明抑瘤效果明显增强 [36]。
Spear等 [37]发现放射疗法在增强 hrR3抗肿瘤活性
的同时并未影响病毒的复制。G207与放射方法联
合使用治疗肿瘤的的研究中，Jorgensen等 [38]的研
究表明放射疗法并未增强 G207的抗肿瘤能力，而
Blank等 [39]的研究表明放射疗法与 G207联合使用
生命科学 第24卷240
有累加的抗肿瘤效应。
3.2　溶瘤HSV-1与化疗结合治疗肿瘤
目前，溶瘤 HSV-1与顺铂 (cisplatin)和丝裂霉
素 C(MMC)等化疗药物联合使用治疗肿瘤的研究均
有报道。Toyoizumi等 [40]的研究表明，顺铂、氨甲
喋呤、亚德里亚霉素和丝裂霉素 C与 R1716联合
的抑瘤效果均显著优于单独使用 R1716。该研究团
队还证实，MMC和 R1716通过协同和累加效应增
强了抑杀肿瘤细胞的效应，两者间无拮抗作用，且
MMC的剂量不会影响病毒的复制能力。Chahlavi
等 [41]分别以 G207、顺铂或两者联合使用治疗头颈
鳞癌，治愈率分别为 42%、14%和 100%，在二者
联合使用时，G207 的毒力和增殖能力并未发生改
变。Adusumilli等 [42]发现，顺铂能提高 NV1066在
细胞中的增殖能力，并诱导与病毒神经毒性蛋白
γ34.5结构相似的细胞蛋白 GADD34的表达，从而
提高了 γ34.5缺失型溶瘤 HSV-1的毒性，因此两者
联合使用时可减少溶瘤 HSV-1的使用量。
综上所述，溶瘤 HSV-1可通过基因工程改造
或从自发突变株中筛选获得，临床前和临床试验证
实溶瘤 HSV-1可抑杀肿瘤细胞，并通过多种机制靶
向肿瘤细胞，另外，溶瘤 HSV-1与放化疗联合使用
治疗肿瘤的研究也取得了理想的结果，以上均为溶
瘤 HSV-1最终进入临床奠定了基础。溶瘤 HSV-1
作为抗肿瘤药物的关键在于提高其安全性、靶向性
和溶瘤效应，这也是今后溶瘤 HSV-1研究的重要方
向。
[参　考　文　献]
[1] Knipe DM , Howley PM Griffin DE, et al. Fields
Vriology: 5th edition[M]. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2007: 2502-601
[2] Manservigi R, Argnani R, Marconi P. HSV recombinant
vectors for gene therapy. Open Virol J, 2010, 4: 123-56
[3] Chen NG, Szalay AA. Cancer management in man:
chemotherapy, biological therapy, hyperthermia and
supporting measures: oncolytic virotherapy of cancer [M]//
Kaiser HE. Cancer Growth and Progression. Dordrecht,
Heidelberg, Londen, New York: Springer, 2011, 13: 295-
316
[4] Martuza RL, Malick A, Markert JM, et al. Experimental
therapy of human glioma by means of a genetically
engineered virus mutant. Science, 1991, 252(5007): 854-6
[5] Todo T. Oncolytic virus therapy using genetically
engineered herpes simplex viruses. Front Biosci, 2008, 13:
2060-4
[6] Chou J, Kern ER, Whitley RJ, et al. Mapping of herpes
simplex virus-1 neurovirulence to γ 34.5, a gene noness-
ential for growth in culture. Science, 1990, 250(4985):
1262-6
[7] Smith KD, Mezhir JJ, Bickenbach K, et al. Activated
MEK suppresses activation of PKR and enables efficient
replication and in vivo oncolysis by ∆γ134.5 mutants of
herpes simplex virus 1. J Virol, 2006, 80 (3): 1110-20
[8] Veerapong J, Bickenbach KA, Shao MY, et al. Systemic
delivery of γ134.5-deleted herpes simplex virus-1
selectively targets and treats distant human xenograft
tumors that express high MEK activity. Cancer Res, 2007,
67 (17): 8301-6
[9] Meignier B, Longnecker R, Roizman B. In vivo behavior
of genetically engineered herpes simplex viruses R7017
and R7020: construction and evaluation in rodents. J
Infect Dis, 1988, 158(3): 602-14
[10] Kemeny N, Brown K, Covey A, et al. Phase I, open-label,
dose-escalating study of a genetically engineered herpes
simplex virus, NV1020, in subjects with metastatic
colorectal carcinoma to the liver. Hum Gene Ther, 2006,
17(12): 1214-24
[11] Chari RS, Gambhir SS, Geevarghese S, et al. Tumor
efficacy of an oncolytic herpes simplex virus (NV1020) in
patients with colorectal cancer metastatic to liver (mCRC).
J Clin Oncol, 2008, 26(15S): 15014
[12] Geevarghese SK, Geller DA, de Haan HA, et al. Phase I/II
study of oncolytic herpes simplex virus NV1020 in
patients with extensively pretreated refractory colorectal
cancer metastatic to the liver. Hum Gene Ther, 2010,
21(9): 1119-28
[13] Israyelyan A, Chouljenko VN, Baghian A, et al. Herpes
simplex virus type-1(HSV-1) oncolytic and highly
fusogenic mutants carrying the NV1020 genomic deletion
effectively inhibit primary and metastatic tumors in mice.
Virol J, 2008, 5: 68
[14] Markert JM, Liechty PG, Wang W, et al. Phase Ib trial of
mutant herpes simplex virus G207 inoculated pre-and
post-tumor resection for recurrent GBM. Mol Ther, 2009,
17(1): 199-207
[15] Aghi MK, Chiocca EA. Phase ib trial of oncolytic herpes
virus G207 shows safety of multiple injections and
documents viral replication. Mol Ther, 2009, 17(1): 8-9
[16] Todo T, Martuza RL, Rabkin SD, et al. Oncolytic herpes
simplex virus vector with enhanced MHC class I presenta-
tion and tumor cell killing. Proc Natl Acad Sci USA,
2001, 98(11): 6396-401
[17] Andreansky S, He B, van Cott J, et al. Treatment of
intracranial gliomas in immunocompetent mice using
herpes simplex viruses that express murine interleukins.
Gene Ther, 1998, 5(1): 121-30
[18] Ino Y, Saeki Y, Fukuhara H, et al. Triple combination of
oncolytic herpes simplex virus-1 vectors armed with
interleukin-12, interleukin-18, or soluble B7-1 results in
enhanced antitumor efficacy. Clin Cancer Res, 2006,
12(2): 643-52
[19] Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, et al. A phase I study of
OncoVEXGM-CSF, a second-generation oncolytic herpes
simplex virus expressing granulocyte macrophage colony-
朱　慧，等：HSV-1溶瘤病毒的研究进展第3期 241
stimulating factor. Clin Cancer Res, 2006, 12(22): 6737-
47
[20] Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al. Phase II
clinical trial of a granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor-encoding, second-generation oncolytic
herpesvirus in patients with unresectable metastatic
melanoma. J Clin Oncol, 2009, 27(34): 5763-71
[21] Kaufman HL, Kim DW, DeRaffele G, et al. Local and
distant immunity induced by intralesional vaccination with
an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF in patients
with stage IIIc and IV melanoma. Ann Surg Oncol, 2010,
17(3): 718-30
[22] Varghese S, Rabkin SD, Liu R, et al. Enhanced therapeutic
efficacy of IL-12, but not GM-CSF, expressing oncolytic
herpes simplex virus for transgenic mouse derived prostate
cancers. Cancer Gene Ther, 2006, 13(3): 253-65
[23] Nakamura H, Mullen JT, Chandrasekhar S, et al.
Multimodality therapy with a replication-conditional
herpes simplex virus 1 mutant that expresses yeast
cytosine deaminase for intratumoral conversion of
5-fluorocytosine to 5-fluorouracil. Cancer Res, 2001,
61(14): 5447-52
[24] Currier MA, Gillespie RA, Sawtell NM, et al. Efficacy
and safety of the oncolytic herpes simplex virus rRp450
alone and combined with cyclophosphamide. Mol Ther,
2008,16(5): 879-85
[25] Tyminski E, Leroy S, Terada K, et al. Brain tumor
oncolysis with replication-conditional herpes simplex
virus type 1 expressing the prodrug-activating genes,
CYP2B1 and secreted human intestinal carboxylesterase,
in combination with cyclophosphamide and irinotecan.
Cancer Res, 2005, 65(15): 6850-7
[26] Kanai R, Tomita H, Hirose Y, et al. Augmented therapeutic
efficacy of an oncolytic herpes simplex virus type 1
mutant expressing ICP34.5 under the transcriptional
control of musashi1 promoter in the treatment of
malignant glioma. Hum Gene Ther, 2007, 18(1): 63-73
[27] Lee CY, Bu LX, Rennie PS, et al. An HSV-1 amplicon
system for prostate-specific expression of ICP4 to
complement oncolytic viral replication for in vitro and in
vivo treatment of prostate cancer cells. Cancer Gene Ther,
2007, 14(7): 652-60
[28] Argnani R, Boccafogli L, Marconi PC, et al. Specific
targeted binding of herpes simplex virus type 1 to
hepatocytes via the human hepatitis B virus preS1 peptide.
Gene Ther, 2004,11(3): 1087-98
[29] Nakano K, Asano R, Tsumoto K, et a1. Herpes simplex
virus targeting to the EGF receptor by a gD-specific
soluble bring molecule. Mol Ther, 2005, 1l (4): 617-26
[30] Zhou G, Ye GJ, Debinski W, et al. Engineered herpes
simplex virus 1 is dependent on IL13Rα 2 receptor for cell
entry and independent of glycoprotein D receptor interac-
tion. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99(23): 15124-9
[31] Ushijima Y, Luo C, Goshima F, et al. Determination and
analysis of the DNA sequence of highly attenuated herpes
simplex virus type 1 mutant HF10, a potential oncolytic
virus. Microb Infect, 2007, 9(2): 142-9
[32] Kimata H, Imai T, Kikumori T, et al. Pilot study of
oncolytic viral therapy using mutant herpes simplex
virus(HF10) against recurrent metastatic breast cancer.
Ann Surg Oncol, 2006, 13(8): 1078-84
[33] Fujimoto Y, Mizuno T, Sugiura S, et al. Intratumoral
injection of herpes simplex virus HF10 in recurrent head
and neck squamous cell carcinoma. Acta Otolaryngol,
2006, 126(10): 1115-7
[34] Kohno SI, Luo C, Nawa A, et al. Oncolytic virotherapy
with an HSV amplicon vector expressing granulo-cyte-
macrophage colony-stimulating factor using the replication-
competent HSV type 1 mutant HF10 as a helper virus.
Cancer Gene Ther, 2007, 14(11): 918-26
[35] Jarnagin WR, Zager JS, Hezel M, et al. Treatment of
cholangiocarcinoma with oncolytic herpes simplex virus
combined with external beam radiation therapy. Cancer
Gene Ther, 2006,13(3): 326-34
[36] Adusumilli PS, Chan MK, Hezel M, et al. Radiation-
induced cellular DNA damage repair response enhances
viral gene therapy efficacy in the treatment of malignant
pleural mesothelioma. Ann Surg Oncol, 2007, 14(1): 258-
69
[37] Spear MA, Sun F, Eling DJ, et al. Cytotoxicity, apoptosis,
and viral replication in tumor cells treated with oncolytic
ribonucleotide reductase-defective herpes simplex type 1
virus (hrR3) combined with ionizing radiation. Cancer
Gene Ther, 2000, 7(7): 1051-9
[38] Jorgensen TJ, Katz S, Wittmack EK, et al. Ionizing
radiation does not alter the antitumor activity of herpes
simplex virus vector G207 in subcutaneous tumor models
of human and murine prostate cancer. Neoplasia, 2001,
3(5): 451-6
[39] Blank SV, Rubin SC, Coukos G, et a1. Replication-
selective herpes simplex virus type1 mutant therapy of
cervical cancer is enhanced by low dose radiation. Hum
Gene Ther, 2002, 13(5): 627-39
[40] Toyoizumi T, Mick R, Abbas AE, et al. Combined therapy
with chemoth-erapeutic agents and herpes simplex virus
type 1 ICP34.5 mutant (HSV-1716) in human non-small
cell lung cancer. Hum Gene Ther, 1999, 10(18): 3013-29
[41] Chahlavi A, Todo T, Martuza RL, et a1. Replication-
competent herpes simplex virus vector G207 and cisplatin
combination therapy for head and neck squamous cell
carcinoma. Neoplasia, 1999, 1(2): 162-9
[42] Adusumilli PS, Chan MK, Chun YS, et al. Cisplatin-
induced GADD34 upregulation potentiates oncolytic viral
therapy in the treatment of malignant pleural mesothe-
lioma. Cancer Biol Ther, 2006, 5(1): 48-53