全 文 ：第24卷 第2期
2012年2月
Vol. 24, No. 2
Feb., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)02-0181-04
人3型副流感病毒疫苗的研究进展
闫　微，井申荣*
(昆明理工大学生命科学与技术学院，昆明 650504)
摘　要：人 3型副流感病毒是一种主要感染人类肺部上皮细胞的副黏病毒，可引起肺炎和支气管炎，在婴
幼儿和免疫力低下的成人中有较高的发病率。经过多年的研究，对人 3型副流感病毒疫苗的研究取得了重
要的进展，但还没有有效的抗病毒药物和批准的疫苗上市。目前研究主要集中在减毒活疫苗及亚单位疫苗等，
对人 3型副流感病毒当前疫苗的研究情况做简要的综述。
关键词：人 3型副流感病毒；疫苗；减毒活疫苗
中图分类号：R373.13 文献标志码：A
An overview of human parainfluenza virus type 3 vaccine
YAN Wei, JING Shen-Rong*
(Faculty of Life Science and Biotechnology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650504, China)
Abstract: Human parainfluenza virus type 3 (HPIV3) is a respiratory paramyxovirus that infects lung epithelial
cells to cause bronchiolitis and pneumonia, and it is also the cause of high morbidity among infant and the
immunocompromised elderly people. Although the HPIV3 vaccine research has made important progress after
many years of research, no effective antiviral therapy and licensed vaccines exist for HPIV3. Currently, several
vaccine development strategies are being explored including live attenuated vaccines and subunit vaccines, etc. This
review presented the current vaccine development of human parainfluenza virus type 3.
Key words: human parainfluenza virus type 3; vaccine; live attenuated vaccines
收稿日期：2011-09-27； 修回日期：2011-12-04
基金项目：云南省应用基础研究项目(2007C032M)；
国家自然科学基金项目(30872398)；国家高技术研究
发展计划(“863”计划)(2006AA02A227)
*通信作者：E-mail: jingshenrong@163.com
人 3型副流感病毒 (human parainfluenza virus
type 3, HPIV3)属于副黏病毒属 (Paramyxoviridae)，
是负单链 RNA病毒。HPIV3作为一种重要的呼吸
道病毒，主要是通过空气传播，引起急性呼吸道感
染，其感染仅次于呼吸道合胞病毒 (RSV)。HPIV3
主要感染婴幼儿和免疫力低下的成人，引起肺炎和
支气管炎。在接受造血干细胞移植的患者中也有较
高的发病率，从患者的支气管肺泡灌洗液中发现极
高的病毒量，患者病死率高达 38.5％ [1]。
HPIV3的暴发主要是在每年的春夏两季，潜伏
期一般为 2~6 d。根据血清流行病学研究，美国
50％的 1~6岁儿童已感染过 HPIV3，而 60％ ~80％
的感染儿童均在 2~4岁内 [2]。HPIV3流行情况在中
国的报道较少，2006年，赵林清等 [3]对北京地区
急性呼吸道感染患儿中 HPIV的感染状况进行了研
究，HPIV3阳性标本占总检测标本的 4.8％。由于
该病毒主要针对的是婴幼儿，所以很有必要发展一
种安全有效的疫苗。
1　病毒感染机制
HPIV3在感染的初期，首先是通过血凝素 -神
经酰胺酶 (HN)与宿主细胞表面的唾液酸受体相结
合，融合蛋白 (F)与细胞质膜融合，释放核蛋白复
合体 (RNPs)，并进入靶细胞胞质，使病毒在感染细
胞中不断复制。感染的结果取决于靶细胞的特性和
它的受体情况，而具体的发病机制需要对宿主进行
生命科学 第24卷182
相关组织测试才能得知。病毒感染也会导致细胞之
间的融合，其中涉及到 F和 HN蛋白之间的相互作
用，以及对已感染的细胞表面和膜邻近未受感染的
细胞表面之间的相互作用 [4]， HN蛋白又与病毒的
释放有关，所以这两种蛋白在病毒的传播中起重要
的作用。人肺上皮细胞 A549表达了大量的核仁素，
它也在 HPIV3感染中起着重要的作用 [5] 。
2　HPIV3型的疫苗研究
由于 HPIV3一般在幼儿出生后的最初几个月
暴发，所以最理想的免疫接种时间为出生的头两个
月内，有必要研究出安全有效的疫苗。天然杀伤性
细胞 (natural killer cells, NK细胞 )调节过度活跃的
T细胞增殖，这可以防止免疫激活和限制免疫损伤，
最终导致了病毒持续存在而引发机体再次感染 [6]，
给疫苗研究又带来了不小的难题。目前所有疫苗仍
然对婴幼儿的健康存在一定风险，所有疫苗仍在临
床研究中。
2.1　灭活疫苗
灭活疫苗是通过物理和化学方法杀死病原体，
注射后促使机体产生抗体抵制病毒入侵。自最早
的呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytical virus, RSV)
灭活疫苗在 1960年被研制出后，人们开始致力于
HPIV3灭活疫苗的研究。Ottolini等 [7]用福尔马林
灭活的 HPIV3疫苗在棉鼠体内进行实验证明，其
并没有产生较强的免疫保护作用，并伴随疾病增强
作用。分析原因可能由于灭活疫苗引起的免疫反应
主要是体液免疫，不能产生有保护性的 CD8+T细
胞应答，导致疫苗研究的失败。
2.2　减毒活疫苗
减毒活疫苗的研究结果是令人满意的，目前
HPIV3主要有两种减毒活疫苗。一种是从受感染
的动物体内分离出来的病毒经传代而得到的牛副
流感病毒 3型 (bovine PIV3，BPIV3)疫苗。由于BPIV3
和 HPIV3的 HN及 F蛋白的氨基酸序列有 75%以
上的相似性 [8]，所以可以用于 HPIV3疫苗的研究，
该疫苗经滴鼻免疫后可诱导机体产生黏膜免疫。临
床Ⅰ期的血清学阴性婴幼儿中证明，BPIV3疫苗具
有很好安全性、耐受性、保护性。另一种是通过反
复冷传代野生毒株，直到病毒失去其原有的致病特
性而得到的冷适应型疫苗株 cp45。HPIV3cp45具有
冷适应、对温度敏感和减毒活性等特点 [9]。温度敏
感型的产生被认为是在较高的温度下 HPIV3 L基因
编码的 RNA聚合酶活性下降，降低其对病毒 RNA
转录活性的结果。目前该疫苗已进入临床人体试验。
在临床Ⅰ期试验中，HPIV3cp45在 1~3个月的血清
学阴性婴儿中产生良好的耐受和免疫保护作用 [10]，
这一结果预示着 HPIV3cp45可作为人类候选疫苗使
用，对于婴幼儿能有效地刺激产生免疫反应；但由
于冷适应性和温度敏感的表型特征并不明确，政府
所批准的疫苗试验动物也同样不明确，而且疫苗的
效价较低，有待于继续研究。
通过反向遗传学技术重组疫苗株 cp45所有已
知的突变位点，得到了对温度更加敏感，同时进一
步减毒的重组减毒活疫苗 rHPIV3cp45。与传统的
减毒活疫苗相比，重组疫苗的遗传稳定性增加了。
Karron等 [11]分别评估了两种减毒活疫苗的安全性、
耐受性、免疫原性，rHPIV3cp45在血清学阴性儿童
中具有更好的免疫原性，并且 rHPIV3cp45在 6~12
个月的血清学阴性婴儿中产生了更高的安全性和保
护性 [12]。因此，rHPIV3cp45有望成为理想的 HPIV3
病毒的候选疫苗，需大力加快其临床试验。
2.3　亚单位疫苗
F和 HN是 HPIV3的两个包膜糖蛋白，属于核
心抗原。感染 HPIV3能诱发机体产生体液免疫和
细胞免疫反应，虽然细胞免疫反应能够制约病毒复
制 和清除感染初期的 HPIV3，但 F和 HN糖蛋白
的中和抗体在长期的免疫保护中仍扮演了重要角
色。Durbin 和 Karron[13]研究表明，血清和黏膜内
的中和抗体 能持久防止病毒的再次感染。所以，
良好的 HPIV疫苗的必要条件是诱导机体产生中和
抗体。Homa等 [14]实验表明，用昆虫细胞表达这两
种蛋白分别接种于棉鼠体内均引起较高的免疫应答
反应，并能在短期内阻止病毒的感染。但也因免疫
时间较短成本较高，该疫苗并没有进入临床试验。
2.4　核酸疫苗
核酸疫苗又称 DNA疫苗，由于比传统的疫苗
有较强的免疫保护力并且能够产生持续的免疫应答
等优点，是目前疫苗研究的新希望。仙台病毒株
(Sendai virus，SeV)作为疫苗的载体，已在动物实
验研究中被证明能引发机体稳定和持久的免疫活
动，并已经作为 HPIV1的一个安全试验疫苗。利
用仙台病毒株作为疫苗载体，表达外源基因 HPIV3
的 F和 HN，形成 rSeV-HPIV3-F和 rSeV-HPIV3-HN
作为重组疫苗。直接导入动物体细胞内能对 HPIV-3
的感染起一定免疫保护作用 [15]，诱导机体产生免疫
保护，以达到预防及治疗的目的。在棉鼠体内接种
的重组疫苗能诱发机体的中和抗体产生，免疫应答
闫　微，等：人3型副流感病毒疫苗的研究进展第2期 183
以辅助性 T细胞 (Th1)为主，并伴有 IFN-γ水平的
增高。接种的棉鼠也对同源或异源的 HPIV3病毒
有交叉保护性。此外，棉鼠在联合免疫 rSeV-HPIV3-
HN和 SeV-RSV-F疫苗后，能够抵抗三种不同病毒：
HPIV3、HPIV1和 RSV病毒的攻击。这些结果鼓
励科学工作者继续研发以重组 SeV为疫苗用于抗严
重的呼吸道疾病的感染。
2.5　嵌合疫苗
RSV和 HPIV3均可感染婴幼儿，研发出同时
针对 HPIV3和 RSV病毒的疫苗诱导婴幼儿产生保
护性免疫反应，是目前开发儿童呼吸道病毒疫苗的
一个最重要的目标。Berkley等 [16]研究表明，在肯
尼亚地区，RSV的嵌合疫苗与单独的疫苗相比明显
降低了 13岁以下儿童重症肺炎患者的住院率。利
用 BPIV3病毒为载体表达 HPIV3的 HN和 F蛋白，
得到免疫性良好的 rB/HPIV3，比 BPIV3更能产生
高水平的抗体 [17]。亦可利用 rB/HPIV3来表达 RSV
的 F蛋白 (rB/HPIV3-RSV F)或同时表达 G和 F蛋
白 (rB/HPIV3-RSV F+G)，rB/HPIV3-RSV F 在恒河
猴的试验中同时出现 HPIV3和 RSV免疫应答反应，
也在 1~9岁的血清学阳性儿童中有良好的耐受反
应，而构建表达的 rB/HPIV3-RSV F+G尚未进入临
床试验 [10]。这种方法已被用于麻疹病毒疫苗研发中，
重组的人副流感病毒 3型用于表达麻疹病毒主要保
护抗原血凝素蛋白，构建了二价 HPIV3- measles疫
苗，经滴鼻免疫，对麻疹病毒有很好的免疫保护作
用，具有极其重要的医学研究意义。
甲病毒 RNA复制子嵌合疫苗对 HPIV3有良好
的免疫力 [18]。以甲病毒自我复制的 RNA载体，并
用 HPIV3的 HN基因取代病毒的结构基因，保留了
病毒的非结构基因，证明在小鼠和仓鼠中可以诱导
机体产生特异性抗体。Greer等 [19]用辛德毕斯病毒
(Sindbis virus, SINV)结构蛋白和委内瑞拉马脑炎病
毒 (Venezuelan equine encephalitis virus, VEEV)RNA
复制子组成载体，构建用于表达 HPIV3病毒的 HN
蛋白的重组病毒样颗粒，然后采用不同的免疫途径
免疫仓鼠。在 6个月免疫后攻毒，经检验所有仓鼠
都受到保护。疫苗经鼻黏膜免疫可诱导不同黏膜部
位及全身系统的免疫反应。甲病毒 RNA复制子嵌合
疫苗与传统疫苗相比安全性更高，目前已被广泛的
用于HPIV3候选疫苗和其他呼吸道病毒疫苗的研究。
3　展望
虽然人们对 HPIV3病毒还没有完全了解，但
研究人员在 HPIV3疫苗中已取得了重要进展，两
种类型的减毒活疫苗已进入临床试验评估阶段。
HPIV3cp45候选疫苗在临床Ⅰ和Ⅱ期的结果表明，
在婴幼儿中具有安全有效的免疫原性，Ⅲ期试验正
在进行中。BPIV3虽然临床评价才刚刚开始，但也
是一种具有潜力的候选疫苗。重组技术的有效应用
进一步改良了传统疫苗，亚单位疫苗和嵌合疫苗的
研究结果是令人满意的。目前所有疫苗仍在继续研
究中，随着生命科学的不断发展，相信在不久的将
来，一定会研究出安全有效的疫苗用于抵抗人 3型
副流感病毒的感染。
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