全 文 :第23卷 第5期
2011年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 5
May, 2011
文章编号:1004-0374(2011)05-0454-05
线粒体转录因子A的研究进展
姚鹏程,张 佐,彭淑红*,周 军
(江西中医学院,南昌 330004)
摘 要:线粒体转录因子 A(mitochondrial transcription factor A,TFAM)是参与线粒体 DNA转录激活和调
节线粒体 DNA拷贝数的重要因子。TFAM由核基因编码,并被转入线粒体内发挥调节作用。除了转录激
活作用外,TFAM还参与维持线粒体 DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)的拷贝数,改善线粒体功能以及调
控肌浆网钙 ATP酶表达等。就 TFAM的分子生物学结构、生物学功能及调节方面进行综述。
关键词:TFAM;线粒体 DNA;转录调节
中图分类号:Q731 文献标志码:A
Progress of mitochondrial transcription factor A
YAO Peng-Cheng, ZHANG Zuo, PENG Shu-Hong*, ZHOU Jun
(Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China)
Abstract: Mitochondrial transcription factor A(TFAM) is a key regulator, which involves in mitochondrial DNA(mt
DNA) transcription and mtDNA copy number. It is encoded by nuclear gene and is transported into mitochondria.
TFAM not only regulates mtDNA transcription and mtDNA copy number, but also ameliorates mitochondrial
function and regulates sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase gene transcription. The molecular structure, functions
and regulation of TFAM are reviewed in this paper.
Key words: TFAM; mitochondrial DNA; transcription regulation
收稿日期:2011-01-19; 修回日期:2011-02-17
基金项目:江西省教育厅科技计划项目(GJJ11548);
江西省教育厅科技计划项目(赣教技字[2006]220);江
西中医学院院级课题(JZ0910)
*通信作者:E-mail: yaomoon@126.com; Tel: 0791-
7118921
线粒体是真核生物细胞核外特殊的细胞器,
它有以下特点:(1)在脊椎动物中,基因组是环状
双链 DNA;(2)mtDNA编码了线粒体所必需的一
部分蛋白。由于其编码有限,线粒体还需要依赖
核基因编码的一些蛋白共同保障线粒体功能。除
了核编码的复合体Ⅰ的 39个亚基、复合体Ⅱ的所
有亚基、复合体Ⅲ的 10个亚基、复合体Ⅳ的 10
个亚基和复合体Ⅴ的 14个亚基外 [1],线粒体本身
的复制和转录过程还需要核编码的一些转录因子
进行调控。在哺乳动物中已经鉴定出两种转录因
子:一种是相对分子质量为 25 000的线粒体转录因
子 A(mitochondrial transcription factor A, TFAM),另
一种是线粒体转录因子 B(mitochondrial transcription
factor B,TFBM)。在哺乳动物线粒体生成中起到主
要调节作用的因子是 TFAM。TFAM又称线粒体转
录因子 1或转录因子 6等。TFAM除了参与线粒体
转录的激活,还参与线粒体基因组的复制。另外,
对于维持线粒体 mtDNA的拷贝数以及胚胎发育也
起到了重要的作用。
1 TFAM的分子生物学特点
哺乳动物 TFAM基因大小不一,长 10~25 kb,
一般含有 6个内含子。表 1列出了部分动物的
TFAM基因的一些特点。该基因编码了相对分子质
量为 25 000的蛋白,TFAM蛋白包含了两个短串联
的高迁移率族蛋白 (high-mobility group,HMG)盒
域 (box domains),两者之间以 27个氨基酸残基连
姚鹏程,等:线粒体转录因子A的研究进展第5期 455
接,其后是一个 25个残基的 C末端尾巴 [2]。
2 TFAM的生物学功能
2.1 激活线粒体DNA的转录
TFAM最初被认为是一种高迁移率蛋白,它通
过募集线粒体 RNA 聚合酶 (mitochondrial RNA-
polymerase, POLRMT)和 TFBM而发挥其转录激活
的能力 [3] ,并且 TFAM 和 TFB2M对于线粒体基因
组的转录是必需的 [4]。TFAM通过特异地结合轻链
启动子 (light strand promoter,LSP)和重链启动子
(heavy strand promoter,HSP)的上游识别位点刺激
mtDNA转录 [5]。通过对重链 (H)和轻链 (L)启动子
的两个元件进行比对,表明 TFAM以不依赖定向
(orientation-independent)的方式发挥功能 [6] 。同时,
TFAM与 mtDNA模板的比例数目与转录活性的升
高并不是完全呈线性关系。每 1个 mtDNA模板需
要 1个 TFAM分子刺激轻链启动子的转录,进一步
增加 TFAM至 5 ׃ 1则会导致刺激的增加;但是当
TFAM浓度超过 DNA浓度 10倍以上时,转录效率
反而降低,甚至完全停止 [2,7-8]。而重链启动子 (HSP)
仅在高浓度时被激活,当 TFAM与 mtDNA模板的
比例为 100 ׃ 1时,该启动子的转录活性达到最大,
当进一步的提高浓度时则会降低转录活性。这些结
果表明,基质中 TFAM的浓度过高在体内会降低线
粒体启动子的活性 [9] 。
对 TFAM的诱变分析表明,TFAM C末端尾巴
区域对于 DNA的特异性识别是重要的,并且对转
录激活也是必需的 [2]。TFAM可以非序列特异性地
与 mtDNA结合,松弛并弯曲 DNA,这与 HMG域
家族的其他蛋白是相似的 [10-11]。因此,TFAM的结
合使 mtDNA发生了特异的结构改变,如启动子区
域的解螺旋,这就有助于转录的起始。TFAM以四
聚物的形式结合于 HSP和 LSP上游 [11],可能使启
动子结构发生改变,从而使转录起始位点部分解螺
旋。
2.2 TFAM调节了线粒体DNA的拷贝数
在小鼠中过表达人类的 TFAM会导致 mtDNA
拷贝数的增加,但不会增加线粒体呼吸链的含量或
者线粒体的总量 [12]。心肌梗死 (MI)小鼠的 mtDNA
拷贝数和线粒体呼吸链复合物酶活性会降低,而
TFAM 转基因 (transgenic,Tg)小鼠会逆转这种现
象 [13]。很可能 TFAM与其他蛋白一样,比如线粒
体单链 DNA结合蛋白、腺苷酸转运体蛋白 1(adenine
nucleotide translocator 1, ANT1)、丙酮酸脱氢酶的硫
辛酰 E2亚基 (thelipoyl-containing E2)、α-酮酸的分
支链和阻抑素 (prohibitin),与 mtDNA形成类核结
构 [8,14-16]。这种类核结构的数量与 mtDNA的拷贝数
相关。根据线粒体 mtDNA经典复制模型,转录是
与复制偶联的。因此,TFAM涉及 mtDNA的复制。
在小鼠细胞和鸡细胞中,TFAM -/-是致死的 [17-18]。
TFAM+/- 则会降低 TFAM 的数量至 50%。外源
TFAM表达会增加 mtDNA的数量,并且其数量在
小鼠 [12]、鸡 [18]和人 [19]细胞中与 TFAM的总数成正
相关。当 TFAM表达被 RNA干扰所抑制时,随着
TFAM的降低,mtDNA的数量也在逐步降低 [19]。
mtDNA拷贝数的降低与 TFAM数量的降低高度相
关。这些发现表明,TFAM的数量是 mtDNA数量
的主要决定因素。相反,用 EB (ethidium bromide)
处理细胞而降低 mtDNA的数量时,依赖于 mtDNA
的 TFAM数量也会降低 [20]。因此,TFAM是mtDNA
的剂量限制因子。
根据链置换模型 (the strand-displacement model),
哺乳动物mtDNA的复制与转录是偶联在一起的 [21]。
因此,随着 TFAM的降低或增加,mtDNA拷贝数
表1 部分动物TFAM基因的特点
动物名称 拉丁文 长度(kb) 内含子数目 所处染色体位置 蛋白质大小(aa) NCBI gene ID
小鼠 Mus musculus 12.054 6 10 B5 243 ID: 21780
大鼠 Rattus norvegicus 12.568 6 20p11 244 ID: 83474
人类 Homo sapiens 10.722 6 10q21 246 ID: 7019
猪 Sus scrofa 20.049 6 14 246 ID: 397279
黄牛 Bos taurus 25.441 6 28 246 ID: 510059
鸡 Gallus gallus 5.003 6 6 262 ID: 373888
猴 Macaca mulatta 11.100 6 9 248 ID: 701368
大猩猩 Pan troglodytes 15.666 6 10 246 ID: 466079
犬 Canis lupus familiaris 13.379 6 4 246 ID: 488989
苏门达腊猩猩 Pongo abelii 14.014 6 10 284 ID: 100171618
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降低或增加的一种可能机制是由于 TFAM激活转录
的下调或上调而引起 mtDNA的下调或上调。然而,
TFAM的 mRNA水平并不与 mtDNA的数量成正相
关 [19],因此,很可能 TFAM和 mtDNA彼此稳定,
mtDNA在线粒体内以类核结构维持。TFAM可以
协调多个 DNA分子组装成类核结构。TFAM作为
同型二聚体以纳摩尔级的亲和力与 DNA结合,这
就使得其协调和压缩各种 DNA分子一起形成类核
结构。该复合物形成涉及到 DNA骨架的弯曲和
DNA loop的形成,然后用附近 DNA 填充直至
DNA被压缩 [22]。
2.3 TFAM改善线粒体功能
TFAM在大胶质神经细胞中通过抑制氧化应激
和线粒体的功能失调而改善年龄依赖的大脑功能的
损伤。 mtDNA很容易受到活性氧族 (reactive oxygen
species, ROS)的攻击而损伤。由于线粒体缺少 DNA
修复系统,随着年龄的增加,mtDNA诱变累积,
进而导致呼吸链功能失活,最终 ROS的产生增加。
年龄依赖的记忆力损伤可能是由于呼吸链的氧化应
激引起的。Hayashi等 [23]报道,TFAM在 Hella细
胞中过表达会抑制鱼藤酮诱导的 ROS的产生,以
及随后的 NF-κB(nuclear factor κB)的核易位。同时,
TFAM转基因小鼠与对照小鼠相比,年龄依赖的脂
质累积减少,伴随脑内复合体Ⅰ和Ⅳ活性升高,
有效地改善了线粒体的功能。在老龄小鼠中,其
运动学习记忆 (motor learning memory)和工作记忆
出现缺损,海马的长时程增强作用 ( long- term
potentiation, LTP)显著增加。TFAM转基因小鼠可以
有效减缓这种作用。那些在年老小鼠大神经胶质细
胞中显著增多的白细胞介素 -1β(IL-1β)和 mtDNA
损伤,在年老的 Tg小鼠中都显著降低。IL-1β的数
量在用脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)处理过后的
Tg小鼠大脑中虽然显著增加,但是它的数量比同
样处理过的野生型小鼠要低。过表达 TFAM也会降
低小鼠线粒体的渗透并且能改善短暂性前脑出血后
海马迟发型神经元死亡 [24] 。
2.4 其他功能
过表达 TFAM会减弱 β淀粉样蛋白 (β-amyloid,
Aβ)诱导的 SH-SY5Y细胞活力的损伤和凋亡。除
此之外,也会显著抑制过多活性氧簇的增加和逆转
细胞色素 c氧化酶活性的降低及 ATP产生的减少。
而且,在 SH-SY5Y细胞中,过表达 δC-TFAM(该
蛋白对激活线粒体转录没有活性,但仍能维持
mtDNA类核结构和 mtDNA拷贝数 ), 也会呈现出
对抗 Aβ的细胞毒性 [25]。
TFAM 可能调节了心肌肌浆网钙 ATP 酶
(sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase,SERCA2)的表
达。Arai 等 [26] 采用免疫荧光法证明 TFAM 和
TFB2M位于核内。染色质免疫沉淀分析及荧光相
关谱分析表明,TFAM和 TFB2M结合于 SERCA2
基因启动子的 -122~-114 bp。这一位点的突变会降
低 SERCA2基因的转录。在心肌梗死模型大鼠中,
SERCA2 mRNA表达水平与 TFAM和 TFB2M mRNA
表达水平呈显著相关。过表达 TFAM 和 TFB2M会
使由于过氧化氢和去甲肾上腺素处理后的 SERCA2
mRNA水平的降低得以恢复 [26] 。在骨骼肌特异性
TFAM 敲除小鼠中,由于缺乏肌浆钙蛋白 1
(calsequestrin-1)的表达导致了肌浆网 (sarcoplasmic
reticulum,SR) Ca2+ 储存能力的降低,这就会导致
肌肉在收缩时 SR释放 Ca2+能力的降低。因此,
TFAM 敲除小鼠比对照小鼠肌肉驱动力降低 [27]。
TFAM可能在猪的配子发生和着床前胚胎发育
阶段起着重要的作用。TFAM mRNA从胚泡至囊胚
阶段有显著增加,与体内的囊胚比较,体外受精和
培养的囊胚期间也有 TFAM mRNA的显著增加 [28]。
TFAM与细胞凋亡有关。在用顺铂诱导引起凋
亡的细胞中,发现 TFAM能与 p53相互作用,并且
p53可以激活 TFAM与顺铂损伤的 DNA结合活性,
会使纯化的 TFAM与这种 DNA 结合活性增加
10~20倍,但是会抑制与氧化损伤 DNA的结合。
TFAM表达的上调以及它对损伤识别活性的改变可
能有助于避免顺铂诱导的细胞凋亡 [29]。因此,为
TFAM用于癌症治疗后的临床疗效预测提供了可
能。用修饰的 FOLFOX6治疗转移性结直肠癌, 检
测 TFAM基因的表达,结果表明,TFAM表达与总
生存率和无进展生存期显著相关。TFAM的免疫组
化分析可以用于 FOLFOX6治疗转移性结直肠癌后
的临床疗效预测 [30]。
3 TFAM的调节
TFAM基因启动子上存在着多个转录因子的结
合位点,转录因子通过与 TFAM基因的结合位点结
合而调控该基因的表达。
人类 TFAM的近端启动子包含 SP1、核呼吸因
子 (nuclear respiratory factor, NRF)1和2的结合位点。
Virbasius和 Scarpulla[31]报道了人类 TFAM的近端启
动子高度依赖 NRF-1和 NRF-2:这些位点的突变会
消除 NRF-1和 NRF-2的结合,也会显著降低转染
姚鹏程,等:线粒体转录因子A的研究进展第5期 457
细胞中启动子的活性;尽管三个因子都有作用,但
是 NRF-1的结合是启动子功能的主要决定因素。对
NRF-1在 TFAM启动子上的结合位点进行突变会导
致 TFAM活性的显著降低,对 SP1和 NRF-2结合
位点的突变会导致 TFAM比较温和的,但是也是显
著性的降低。然而,当 NRF-1的结合位点已突变,
SP1和 NRF-2位点的突变与单独 NRF-1位点突变
比较,不会有显著性降低。这些结果表明,SP1、
NRF-2激活 TFAM需要有 NRF-1结合位点的存在,
NRF-1是 TFAM的主要激活因子。NRF-1以同型二
聚体与 DNA结合,其激活域存在于 DNA结合域
的下游蛋白质的 C末端,它不属于任何 DNA结合
域家族 [32]。NRF-2是多亚基蛋白,体内和体外的转
染实验已经证明它能与人类 TFAM基因的 GGAA
序列基元结合并激活转录 [31]。对大鼠 TFAM基因鉴
定分析表明,它与人类 TFAM上游序列有很少的同
源性。在大鼠 TFAM基因启动子上未发现典型的
TATA结构或者是潜在的 NRF-1结合位点,然而存
在着 3个 SP1和 1个 NRF-2结合位点。TFAM 5区
与荧光素基因连接转染大鼠骨骼肌 L6细胞,证明
其启动子活性比对照载体高 10倍。尽管大鼠 TFAM
启动子缺少 NRF-1保守的结合序列,但是其启动子
与人类 NRF-1共转染,会增加 2倍 TFAM启动子活
性。凝胶阻滞分析结果表明,NRF-1能与启动
子 -112~+49 bp序列结合 [33]。
NRF-1磷酸化会刺激 TFAM的转录 [34]。另外,
TFAM的启动子上 NRF-1结合位点的甲基化能降低
TFAM启动子活性 [35]。成年人外周血白细胞的
TFAM启动子甲基化 DNA/未甲基化 DNA比率与
胰岛素抵抗有显著的相关性 [36]。
在 TFAM启动子上除了 SP1、NRF-1和 NRF-2
的结合位点外,还存在着 hStaf/ZNF143转录因子的
2个结合位点;通过使用启动子结合分析、突变的
TFAM报告基因的瞬时表达以及染色质免疫沉淀反
应等实验,发现 TFAM启动子活性与 hStaf/ZNF143
转录因子有关 [37]。
另外,线粒体基质中的 Lon蛋白水解酶也可以
调节 TFAM:用 RNAi干扰的方法降低 Lon的表达
能增加 TFAM的数量,而过表达 Lon则会降低
TFAM的水平 [38]。
4 结语
TFAM是调节线粒体基因复制和转录的主要调
控因子。TFAM和 TFBM因与线粒体 RNA聚合酶
一起作用,参与了线粒体的转录激活,并且 TFAM
通过与 mtDNA形成类核结构调控 mtDNA的拷贝
数。除此之外,TFAM在保护线粒体不受氧化应激
影响及改善线粒体功能方面也发挥着一定的作用。
作为核编码的转录因子,TFAM本身也受到了其他
转录因子的调控,包括 NRF-1、NRF-2、SP1等因
子的调节,而关于 TFAM被转入线粒体内的具体机
制尚不清楚。
[参 考 文 献]
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