全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 2期
2007年 4月
Vol. 19, No. 2
Apr., 2007
生长激素 /胰岛素样生长因子 1与阿尔茨海默病
张 婷，孙曼霁*
(军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850)
摘　要：生长激素 /胰岛素样生长因子 -1(GH/IGF-1)轴的合成、分泌、调节及生物学活性与阿尔茨海
默病(AD)有密切关系。生长激素(GH)的合成和分泌受生长激素释放激素(GHRH)正向调节。GH/IGF-1轴
活性下降导致一系列生理功能变化。GH/IGF-1 缺乏可引起衰老及神经退行性变(AD)而导致认知功能的
下降，相应激素的补给可以抑制或逆转这种认知障碍。越来越多的证据表明：GH/IGF-1参与 AD型痴
呆病理过程，对 AD有很好的治疗应用前景。本文就生长激素 /胰岛素样生长因子 1在 AD发病中的机
理和药理学研究做一综述。
关键词：生长激素；胰岛素样生长因子 1；阿尔茨海默病
中图分类号：R743，Q575.11；R592　　文献标识码：Ａ
Growth hormone/insulin-like growth factor 1 and Alzheimer’s disease
ZHANG Ting, SUN Manji*
(Institute of Pharmacology and Toxicology , Beijing 100850, China)
Abstract: The synthesis, secretion, regulation and biological activity of the growth hormone (GH) / insulin-like
growth factor- 1 (IGF-1) play important parts in the development of Alzheimer’s disease (AD). The synthesis and
secretion are regulated by the stimulants, the GH-releasing hormone (GHRH). Decrement of the activity of the
somatotrophic axis causes a series of changes of physiological functions. The deficiency of GH/IGF-1 results in
aging and decline of cognition. Supplementation of the related hormones will protect or reverse the cognitive
deficits. The evidence available strongly indicates that GH / IGF-1 therapy in Alzheimer’s dementia may be
addressing pathogenic processes. The role of GH/IGF-1 in the development of Alzheimer’s disease and pharma-
cological research are reviewed
Key words: growth hormone; insulin-like growth factor 1; Alzheimer’s disease
文章编号 ：1004-0374(2007)02-0208-06
收稿日期：2006-08-01； 修回日期：2006-09-01
基金项目：中国博士后科学基金资助
作者简介：张　婷( 1 9 6 4 —)，女，博士，副教授；孙曼霁( 1 9 3 1 —)，男，研究员，博士生导师，中国科学院院
士，*通讯作者，Tel: 010-66874609，E-mail: sunmj@nic.bmi.ac.cn
1　前言
生长激素(growth hormone, GH)是腺垂体细胞
分泌最多的促生长激素，下丘脑释放素(GH-releas-
ing hormone，GHRH)是腺垂体细胞合成和分泌GH
的特异性生理性刺激, GH的合成和分泌受多种因素
的调节(图 1)。GH 的基础分泌呈节律性脉冲式释
放，青春期脉冲波峰最高，成年后则逐年降低，50
岁后睡眠中不再出现GH峰。60岁以上老人的 GH
分泌量不到青春期峰值的六分之一，即随年龄增
长，出现 GH缺乏，有人认为可将GH作为衰老的
一个生物标志。GH主要通过两种方式起作用：(1)
经由 IGFs等生长介质(somatomedin, SM)介导假说，
假说认为GH刺激肝细胞、肌细胞释放 IGFs，再经
IGFs作用于靶细胞，促进细胞的增殖和生长；(2)
209第2期 张　婷，等：生长激素 /胰岛素样生长因子 1与阿尔茨海默病
直接作用假说，GH直接作用于靶细胞产生生理效应。
无论哪一种方式，GH都需要首先同细胞表面特异
性受体结合，再由受体介导，激发一系列生化事件
并最终产生生物效应。血液中的 IGF-1含量依赖于
GH的水平。给人注射GH，往往需要 12－ 18h后
血液中 IGF-1含量才会升高。所以，当血中GH浓
度有急剧变化时，在一定时间内血中 IGF-1的含量
可维持相对稳定。在青春期，随着 GH 分泌增多，
血中 IGF-1的浓度也相应增加。GH与 IGF-1共同形
成GH/IGF-1轴，通过调节细胞的增殖、分化和代
谢活动，促进机体生长。GH总体上能加速骨、软
骨、肌肉、肾、肺、肠、脑及皮肤等组织的蛋
白质合成，并伴随相应组织DNA和mRNA的合成
增加，机体呈正氮平衡，对抗胰岛素刺激脂肪合成
的作用，加强脂解作用，以提供机体能量，对糖
代谢表现为抗胰岛素样作用。IGF则促进氨基酸进
入细胞，并抑制蛋白质的分解，增加蛋白质含量。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，又称
早老性痴呆，是一种胆碱能神经系统退行性疾病。
临床表现为认知障碍、记忆逐渐减退，最终丧失思
考能力，运动障碍，生活不能自理。该病病理特
征主要是老年斑(senile plaque, SP)、神经原纤维缠
结(neurofibrillary tangles, NFT)及选择性神经元及突
触丢失。随着全球人口的老龄化，AD 已经成为人
类死亡的重要原因。多年来，临床应用的主要药物
是胆碱酯酶抑制剂，它作用于胆碱能神经系统缓解
症状，但不能阻止疾病的发生和发展。目前关于
AD的发病机制并不十分确定，但普遍认为，过量
的 β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide, Aβ)的产生和聚
集(是SP的主要成分)与NFT的形成是AD 重要的病
理学特征。在AD患者中，存在明显的中枢胆碱能
系统的退行性病变，继而引发相应的认知功能衰
退。中枢胆碱能神经递质具有调节下丘脑神经内分
泌的功能， AD与神经内分泌功能紊乱已有许多报
道，本文就GH/IGF-1在AD发病中的机理和药理学
研究做一综述。
2　GH对AD的临床药理学研究
2.1　AD患者和老人中GH基础分泌及其药理学研
究　AD患者脑中一些神经生化的改变包括乙酰胆
碱(acetylcholine)、多巴胺(dopamine)、生长抑
素( somatostatin)和去甲肾上腺素( noradrenaline)等神
经递质的减少。这些神经递质具有调节神经内分泌
的功能，因此，AD与神经内分泌功能的紊乱存在
着必然的关系。Gomez 等[1]用放免的方法研究了
AD和血管性痴呆(vascular dementia，VD)患者生长
激素系统与脑脊液生长抑素之间的关系，发现AD
和VD患者GH分泌对GHRH生理性刺激有明显的反
应，但没有发现AD 和 VD患者之间有明显的区别
及与生长抑素的相关性。AD患者GH、促甲状腺激
素(TSH)的分泌与神经生理学测试和 CT形态学的关
系研究发现 GHRH 刺激的 GH 分泌在28位AD患者
中比匹配的 28位正常人显著增高，但 TSH对促甲
状腺激素释放激素(TRH)的反应没有显著性差异[2]。
Gilles等[3]对老年抑郁症和AD痴呆患者GH基础分泌
图1　生长激素的分泌调节
210 生命科学 第19卷
进行了检测，没有发现两者之间有明显的差异。抑
郁患者对可乐定(clonidine)诱导的 GH分泌反应迟
钝，而 SDAT(senile dementia of the Alzheimer type，
SDAT)患者由于神经元的退行性变化，反而导致GH
分泌对可乐定刺激的反应性增加。这一结果表明，
SDAT所导致的最终结果主要与老人GH的反应性密
切相关。Lesch等[4]检测了早期AD患者下丘脑 -垂
体 -生长素(HPS)和下丘脑 -垂体 -肾上腺轴(HPA)内
分泌的改变, 并与对照组作了比较研究, AD 患者
GHRH诱导GH的作用减弱和降低，但GHRH刺激
后促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇分泌正常。
GHRH刺激的血GH与IGF-1浓度和痴呆的程度呈负
相关，GHRH激发的GH的释放与ACTH对GHRH刺
激呈正相关，表明垂体或下丘脑的内分泌水平可能
涉及到AD的病理过程，包括胆碱能、单胺能和肽
能的失衡。在麦角环肽(bromocriptine)刺激垂体GH
分泌和抑制催乳素(prolactin，PRL)的分泌研究中，
证明GH神经内分泌的调节在DAT(dementia of the
Alzhei-mertype)患者的海马比MID患者(multi-infarct
dementia, MID)的海马更具有选择性，损害的程度
更高[ 5]。雌激素能抵抗老化引起的认知功能的下
降，降低AD发生的风险，可能与保护胆碱能系统
的功能有关。长期服用雌激素的妇女在口服吡嘶的
明(pyridostigmine)后引起GH的明显升高，雌激素
治疗与GH响应之间有显著的相关性，长期雌激素
替代疗法能增强绝经后妇女胆碱能的功能[6]。通过
以上AD患者中GH内分泌的研究，AD患者GH的
下调一方面与老化相关；另一方面与脑内神经元的
损害程度有关。GH和 IGF-1的分泌在成人中每 10
年就降低 14%，因年龄老化而引起体征和生理功能
的改变与成人GH缺陷患者有相同的特征：肌肉减
少、肌群肌力不足、脂肪增加、腹部向心性肥胖、
LDL-CHol增高、纤维蛋白受损、高血压患病率增
加、心输出量减少、体能下降、免疫功能和骨密
度降低等，由于GH下降而引起的衰老现象称为生
长停滞(somatopause)，直接导致老人各种生理功能
衰退和发病率增高[7]。GH/IGF-1轴的分泌与健康老
人的认知功能有关，健康老人的认知功能在DSST
(the digit symbol substitution test) 和 CST(the concept
shifting task)的测试中表现下降，但具有高水平的
IGF-1受试者在DSST和CST测试中表现较好，AD
患者中枢胆碱能系统的退行性病变引发认知功能衰
退及乙酰胆碱的缺乏，加重GH/IGF-1轴的分泌的
下降[8]。血浆同型半胱氨酸水平是痴呆和AD进展中
一种很强的独立性危险因素，当用GH替代疗法治
疗GH缺陷患者时可以快速降低同型半胱氨酸的水
平[9]，说明GH可能参与AD认知功能下调的进程。
生长激素分泌轴活性的下调，通过激素的补充可被
抑制或部分被逆转。GHRH能显著提高健康老人的
认知功能，且不依赖于性别、雌激素状态和基线认
知能力。Vitiello等[10]研究结果表明年龄相关的GH
分泌下降与认知能力的下降相关，而且补充神经激
素可部分改善健康老人和认知功能损害的患者[包括
AD患者和 MCI患者——mild cognition impairment)]
认知功能的下降。越来越多的证据证实GH对预防
AD 的进展是有效的。氨基酸补充疗法实验表明，
补充促GH释放的氨基酸也可以显著降低Aβ诱导的
大鼠记忆的损害，提高海马胆碱酯酶活性和乙酰胆
碱水平，改善 AD 所致的记忆损害。因此，选择
GH合成和分泌的刺激物-氨基酸补充疗法有可能成
为改善AD认知功能的可行性治疗方法之一[11]。儿
童或成人 GH 缺乏患者有显著的认知功能的下降，
用GH补充治疗可以明显改善认知缺陷。这些药物
应用在健康老人，能改善生长停滞，即增加无脂体
重、肌肉、骨密度、有氧代谢能量，降低脂肪和
血浆胆固醇。因 GH 的费用高、副作用(浮肿、关
节痛、肌肉痛和神经压迫综合征)大、注射不便
利，所以，现在老年人GH替代疗法还没有成为法
定的疗法。GH 补充疗法对青春期和生命的延长的
有效性还没有被证实。
2.2　AD治疗药物——胆碱酯酶抑制剂对GH分泌的
影响　动物和人的GH分泌下降所致的衰老过程是
复杂的，生长抑素分泌过多引起GH下降可能是老
化的原因，而不是垂体功能缺陷而引起，这种假设
已被证实。乙酰胆碱及生长抑素都影响GH的分泌,
GHRH刺激GH的分泌在AD患者和正常人群对照组
结果类似，但痴呆患者的峰值延迟。非选择性胆碱
酯酶抑制剂(ChEIs)如：吡斯的明能显著增加GH对
GHRH 刺激的响应，痴呆患者比正常对照组更明
显。Pirenzepine(一种M样受体阻断剂)抑制GHRH对
GH分泌的刺激效果，这种结果可以用海马胆碱能
神经递质的损害来解释。由于胆碱能受体的高敏感
性，当用胆碱酯酶抑制剂抑制时，胆碱能的紧张度
增加，这种敏感性变得更为明显[12]。越来越多真实
可信的证据证明下丘脑乙酰胆碱增加，能抑制下丘
脑生长抑素，从而增加GH的分泌，即胆碱酯酶抑
211第2期 张　婷，等：生长激素 /胰岛素样生长因子 1与阿尔茨海默病
制剂可以显著增加GH的水平。年轻人、老人和AD
患者血浆中GH的基础水平相似，但是，老人和AD
患者体内 IGF-1水平却比年轻人低，吡斯的明能诱
导GH分泌，但在年轻人、老人和AD患者中没有
显著性差异；GHRH诱导的GH分泌增加被阿托品
(atropine)完全抑制，这些结果表明，DAT患者下
丘脑胆碱能调节系统是完好的；吡斯的明联合
GHRH作用能显著增加GH的分泌，老人和AD患者
比年轻人的低，可能与衰老相关的胆碱能系统的损
害有关。反过来，提高生长抑素的高反应性，则
能导致GH分泌减少[12-13]。但对重症肌无力和麻痹
性肠梗阻的患者，由于它有很强的外周胆碱能的作
用，临床应用被限制，因此，ChE Is 不用于刺激
GH分泌的目的。利凡斯的明(rivastigmine)作为一种
脑选择性 ChEI, 在GHRH反复刺激下，可以强烈促
进健康老人(男性和女性)体内GH的释放。多奈哌齐
(donepezil, 一种治疗AD的脑选择性胆碱酯酶抑制
剂，因其较低的副作用而广泛地应用于AD的治疗)
能显著增加GH/IGF-1的基础分泌，使GH基础分泌
增加两倍。GHRH长期反复刺激可使GH的基础水
平增加到 53%，使 IGF-1的基础水平增加 31%，因
此，多奈哌齐可以显著地逆转老人因衰老引起的
G H / I G F - 1 功能的下调 [ 8 ]。低剂量的毒扁豆碱
(physostigmine，胆碱脂酶的抑制剂)可能因增加了
中枢神经胆碱能系统的敏感性、抑制 SS和(或)增强
了GHRH的释放[14]，也可以显著地促进GH的分泌。
未来的研究将揭示这样一种新的治疗干预，能延
迟，甚至逆转生长停滞现象的发作，重新评价GH
这类药治疗应用的利益和风险。
3　IGF-1对AD的临床药理学研究
3.1　AD患者中IGF-1分泌及其药理学研究　正常的
血清 IGF-1的水平能维持广泛的脑功能，包括对脑
细胞能量代谢的调节、新神经元和血管的再生、神
经兴奋性刺激、突触可塑性，甚至认知的调节。
IGF-1对神经退行性病变、AD脑中胆碱能功能失
调、神经元Aβ的毒性、tau蛋白的磷酸化和糖代谢
紊乱等有潜在应用的前景。
近年来，报道了许多有关 IGF-1对中枢神经系
统和AD疾病的药理学方面的研究。IGF-1和 IGF-2
已经确认存在于脑提取物中。IGF-1存在于发育或
成年的人和鼠的中枢神经系统，应用免疫组化的方
法确认在新生及成年的鼠脑内，IGF-1 分布于嗅
球、皮层、海马、纹状体等区域。与胎鼠相比，
新生及成年鼠的 IGF-1免疫阳性细胞数有所减少[15]。
IGF-1是 CNS中是一种神经营养因子，糖尿病实验
大鼠脑内代谢变化以蛋白质、DNA、RNA及脑干、
湿重显著下降为特征，AD脑内具有糖尿病代谢变
化的共同特征，实验表明，IGF-1在一定程度上可
以预防 AD痴呆和糖尿病痴呆脑内蛋白的丢失[16]。
IGF-1保存蛋白的这种能力与其能直接增加尿苷及氨
基酸掺入到培养的神经元细胞内有关。IGF-1还能
穿过血脑屏障，以自分泌或旁分泌的方式起作用，
可以促进神经元的存活、生长和分化。给 IGF低水
平的实验鼠注射IGF-1/IGF-2可以防止大脑特征性的
病理改变，包括损伤神经再生、神经轴性营养不
良、神经创伤愈合、脑 IGF-2 基因表达下降、视
神经视网膜细胞死亡以及认知障碍等[17]。AD患者
脑内颞叶皮层反应性胶质细胞内 IGF-1 的免疫反应
产物有所增加，而 IGF-1基因的表达明显降低[18]，
TNF-α的表达明显增高，且两者的表达呈明显的负
相关。结果提示：TNF水平的升高与AD和MCI的
病理过程相关，可能抵抗 IGF-1在神经系统的营养
活性 [ 1 9 ]。
Xing等[20]研究表明，IGF-1 不仅在体外试验有
抑制神经元凋亡的作用。对体内Aβ的代谢和清除也
有直接作用。IGF-1(10— 100nmol/L)明显保护海马
神经元对抗Aβ和 amylion引发的神经毒性。IGF-1
能减轻Aβ产生的神经元损伤。IGF-1的缺乏可以诱
导脑内淀粉样变及tau蛋白的高度磷酸化(AD患者脑
内特征性的病理改变)。老年大鼠给予皮下缓慢注
射 IGF-1后，脑实质中 Aβ水平能降低到成年大鼠
水平，而脑脊液中Aβ的含量明显增加。在模拟Aβ
淀粉样蛋白沉积的 Tg 2576 转基因小鼠模型中也观
察到IGF-1 降低脑实质内Aβ免疫阳性反应的水平和
减少刚果红阳性反应的淀粉样纤维的沉积 [ 2 1 -2 2 ]。
Carro和Torres-Aleman[21]经过深入研究后发现，IGF-1
对脑内Aβ的清除机制是：增加脑脊液中Aβ与载体
蛋白的结合，并将Aβ运输至脑外，从而降低脑实
质中Aβ的水平。IGF-1 还可以抑制神经纤维缠结
的形成。AD脑内 tau 蛋白高度磷酸化后产生错误折
叠，可以破坏微管的平衡结构并解离出来聚合形成
神经纤维缠结。IGF-1信号传导通路紊乱与AD的晚
期发作发展相关，逐渐引起关注。AD患者脉络丛
IGF-1受体发生变化。在啮齿类动物中，IGF-1受
体损害导致脑淀粉样变，认知紊乱、tau高度磷酸
化，并伴随神经胶质增生和突触联合蛋白的减少。
212 生命科学 第19卷
而这些变化主要通过补尝受体功能而矫正，阻断
IGF-1受体则加剧已经有淀粉样脑及认知损害等AD
的病理改变[22]。位于 IGF-1 信号传导通路下游的糖
原合成激酶 -3 (glycogen synthase kinase 3, GSK-3)可
以使 t a u 蛋白磷酸化。在人的神经元培养物中，
IGF-1通过抑制GSK-3 可以减少 tau 蛋白的磷酸化，
并促进 tau 蛋白与微管蛋白的结合。胰岛素受体底
物 2(insulin receptor substrate, IRS-2)是 IGF-1受体的
一个停泊蛋白，位于 IGF-1信号传导通路的下游。
基因敲除 IRS-2小鼠实验表明，破坏 IGF-1信号传
导可以增加脑内 tau蛋白的磷酸化，提示 IGF-1在
调节体内神经元的tau 蛋白的磷酸化和聚合中有直接
的作用。IGF-1经鼻内给药能增加脑内血药浓度并
减少副作用的发生[21-23]。IGF-1类似物(模拟 IGF-1的
结构)与 IGF-1结合蛋白(insulin-like growth factor-1
binding proteins, IGFBPs)有高度亲和力，但没有
IGF-1样活性。IGF-1类似物与 IGFBPs 以特异性方
式结合，置换 IGF-1使游离状态的可被生物利用的
IGF-1增加，从而增强了 IGF-1的作用[24]。IGF-1
在缺血模型中具有保护作用。由于 IGF 对Aβ的沉
积及 tau蛋白的磷酸化有干预作用，开发 IGF-1或
寻找具有 IGF-1活性的化合物是值得探索的方向。
3.2　IGF-1对AD动物模型的治疗研究　大脑中存在
GH和 IGF-1受体。GH 受体主要分布于脉络丛、丘
脑、下丘脑、垂体、壳核和海马等部位, 而 IGF-1
受体主要集中在海马和海马回。在生命的早期, GH
和 IGF-1对中枢神经系统的发育和分化起重要的作
用，如保护神经、增加食欲、促进认知及血流调
节功能。GH缺陷的儿童和成人使用 GH后，认知
功能改善。健康老人在增加 GH 或 IGF-1水平后，
认知功能提高[25]。在APP/PS2转基因大鼠模型中，
表达Aβ precursor protein (APP)和 presenilin (PS)-2，
出现Aβ和神经纤维节。用慢释的方法将 IGF-1给
入动物体内，能降低 Aβ 的聚集和纤维节的形成、
增加突触蛋白水平、增强认知功能，明显改善 AD
样病理改变。IGF-1可直接与Aβ结合蛋白(如白蛋
白、载脂蛋白 J和甲状腺素结合前白蛋白)形成复合
体， Aβ载体蛋白复合物通过脑脊液屏障，使Aβ从
脑中清除，但 IGF-1并不改变APP水平，IGF-1对
AD的治疗研究已经取得突破性进展[26]。IGF-1已成
功用在GH不敏感性综合征、GH缺陷 1B型疾病、
低氧缺血性脑血管病及牛皮癣等疾病中[27]。
4　GH / IGF-1 在AD临床治疗中的应用前景
GH作为 IGF-1的生理性刺激在临床上已有广泛
的应用。治疗儿童青春前期生长迟缓：包括垂体侏
儒症、儿童生长激素缺乏症(GHD)、特纳氏综合征
(turner syndrome, TS)、宫内发育迟缓(intra uterirne
growth retardation, IUGR)致青春前期矮小、中枢性性
早熟(central precocious puberty, CPP)、慢性肾功能
不全致生长障碍、家族性矮小(famillia short stature,
FSS)及正常矮小患儿等；成人GH缺陷症所表现的身
体脂肪增加、肌肉减少、骨密度降低等，矮小、
体能下降、青春发育不全、肌群肌力不足。另外，
还有治疗心功能不全、骨质疏松症、烧伤及抗衰老
等的作用。选择 G H 的促分泌物 ( 如咪唑啉
“imidazoline”，一种胰岛素刺激类药物)，可以显
著增加血清 IGF-1水平。在晚期和家族性AD患者
中，血清 IGF-1降低，用 IGF-1治疗有效，不仅能
提高 IGF-1水平，而且对AD引起的 IGF-1抵抗明显
改善。因此，任何增加血清 IGF-1水平的刺激物，
如GHRH、IGF-1类似物(与 IGFBPs 以特异性方式结
合，置换了 IGF-1)均有助于减慢AD的病理进程，改
善认知功能。IGF-1在临床应用中还存在一定的副作
用，也可能促进肿瘤细胞的生长，但由于GH已成
功地用于临床许多年，建立了很好的治疗方法，其
对AD潜在的治疗作用还是值得进一步探讨的。
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我科学家发现欧亚大陆东部早期现代人化石
中国科学院古脊椎动物与古人类研究所的尚虹、同号文等人及美国圣－路易斯华盛顿大学的 Trinkaus
教授最近完成了对田园洞人类化石的研究，研究人员在中国发现了一批早期的现代人化石，该批人类化石
的地质年代为 4.2至 3.85万年前。据称这是迄今在欧亚大陆东部所测出的最早的现代型人类遗骸。该项研
究成果刊登在 2007年 4月 3日出版的《美国国家科学院院刊》上。
田园洞人的特征，绝大多数与现代人一致，然而有少数特征与晚期古老型人类接近。研究小组得出
的结论是,很难相信现代型人类只是简单地从非洲向东方扩散，特别是在欧亚大陆东部发现的稍晚的古人类
带有相似的混合特征。田园洞的化石指示存在从其西方和南方来的基因流。田园洞人的骨骼提供其生物学
的许多方面的信息，这对重建东亚地区古老型人类向现代人的转化过程是有用的。
摘自 http://www.cas.ac.cn
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