全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 5期
2005年 10月
Vol. 17, No. 5
Oct., 2005
分子成像及其应用
蒋星军1，任彩萍2*
（1 中南大学湘雅医院神经外科，长沙 410008；2 中南大学肿瘤研究所，长沙 410078）
摘　要：分子成像是近来新出现并迅速发展的一个生物医学领域，用它来显示和测定活体内生物过程
在细胞和分子水平上的特征，可为深入揭示生理和病理过程的机制，以及对疾病及其治疗进行实时、
动态、细致、无创、靶向性的探测和跟踪提供有效手段。预计在不远的将来，分子成像技术的迅速
发展可能会带来临床医疗的重大变革。本文就分子成像及其应用作一综述。
关键词：分子成像；分子探针；绿色荧光蛋白；量子点
中图分类号：R 44 5　　文献标识码：A
Molecular imaging and its applications
JIANG Xing-Jun1, REN Cai-Ping2*
(1 Department of Neurosurgery, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008,China; 2 Cancer
Research Institute, Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: Molecular imaging is a recently emerging biomedical discipline. Through the visual representation,
characterization and quantification of biological processes at the cellular and molecular levels within intact
living organisms, molecular imaging provides effective methods to deeply unravel the mechanism of physi-
ological and pathological processes, detect and monitor diseases and their treatments in real-time, dynamic,
subtle, non-invasive, targeting way. Promisingly, it can be predicted that the rapid development of molecular
imaging can lead to great changes of clinical medicine in the near future. In this review, molecular imaging and
its applications are discussed.
Key words: molecular imaging; molecular probe; green fluorescent protein; quantum dots
收稿日期：2005-05-17；修回日期：2005-06-03
基金项目：国家自然科学基金项目（30200 140）
作者简介：蒋星军( 1 9 7 2 —)，男，博士，主治医师；任彩萍( 1 9 7 2 —)，女，博士，副研究员，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2005)05-0456-05
分子成像(molecular imaging)是近来出现的一个
生物医学新领域。广义上，分子成像是指活体内的
生物过程在细胞和分子水平上特征的显示和测定。
相对于经典的影像诊断学，分子成像偏重于疾病的
基础变化、分子水平的异常，而不是分子改变的最
终效应。分子成像是影像学、细胞及分子生物学、
化学、医学、药理学、医学物理学、生物数学、
生物信息学等多学科综合产生的医学新领域，其主
要目的是发展和测试体内特异性分子(疾病过程中的
关键性靶目标) 成像的新工具、试剂和方法。以往
对疾病的评价仅限于解剖改变或以分子改变形式表
现出的生理变化。解剖成像可以获得断层图像，而
大多数分子成像却能够提供体内分子标记物的定量
和定位信息。可以说，分子成像是对传统解剖成像
的有力补充：在分子水平上借助于化学和生物制剂
的作用使分子成像，有利于临床前疾病的无创检
查，有助于制定更适合的治疗方案并指导治疗，有
助于客观地评价治疗效果，有助于加速药物开发过
程等，这些都直接关系到病人的治疗与保健。自从
20世纪 90年代以来，分子成像技术日益获得重视，
并得到迅速发展 [1]。本文就目前分子成像及其应用
作一简要阐述。
·技术与应用 ·
457第5期 蒋星军，等：分子成像及其应用
1　常见的分子成像技术或设备
目前，分子成像技术主要有核素成像、磁共
振成像和光学成像等。
1.1　核素成像　主要包括正电子发射计算机断层成
像(positron emission tomography, PET)、单光子发射
计算机断层扫描(single photon emission computed
tomography, SPECT)、γ照相等，常用于发现易于
为核素标记的既定靶目标底物的存在，或用于追踪
小量标记基因药物和进行基因治疗中载体的传送研
究等方面。PET检测外源性核素(如 11C、13N、15O、
18F、68Ga、82Rb等)发射的 β正电子与体内组织的负
电子湮灭产生的互呈 180°发射的光子，并由此构
成断层图像，是近些年来迅速发展起来的核医学领
域最先进的设备，代表了当代无创伤性高品质影像
诊断的新技术[2]。PET集中了核物理、放射化学、
分子生物学和医学影像新技术的优势，从分子水平
上观察细胞代谢的活动[3]，可提供独特的生理性示
踪研究和活体生化显像。目前用于临床上最常见的
示踪剂是 18-氟 -脱氧葡萄糖(18F-FDG)。根据 PET
示踪剂的分布情况和聚集的特定部位、器官或组织
以及聚集量的多少，通过标准摄取值的测定，可以
对疾病进行定位、定性、定量及定期，具有“一
次检查，全身显像”的优点。然而，PET技术也
有其不足之处，例如 PET设备价格昂贵，需要回
旋加速器产生放射性同位素，而且同位素的半衰期
较短，且不宜同时检测多种探针。SPECT是通过
探测和处理体内的放射性核素自行发射出的 γ光子
构成断层图像，它可以反映器官结构及功能状态，
现已用于临床检测。此外，利用 SPECT技术可以
同时区分不同放射能量的核素。相对 P ET 来说，
SPECT最大的缺点就是只能够进行半定量分析。
1.2　磁共振成像(magnetic resonance image, MRI)　
它的主要优点，是具有很高的空间分辨率，并可作
多参数成像，能同时获取生理和解剖信息。然而，
与核素成像技术相比较，MRI的时间分辨率有限，
且检测探针的灵敏度较低。因此，传统MRI技术用
于基因表达成像时，需要采用放大技术以达到合适
的敏感度。现多采用特异性MRI对比剂结合生物放
大技术：如采用超顺磁转铁蛋白探针及生物学放大
技术对转铁蛋白受体成像[4] ；采用单一酶催化多个
胞内分子的扩增策略，如酪氨酸 -黑色素系统；采
用基于不同弛豫效应调整的酶底物系统。此外，磁
共振光谱(magnetic rosonance spectroscopy, MRS)能
够从混合物中区分具有特定化学性质的物质的能力也
为测定基因表达提供了潜力。新一代的磁共振仪不
仅能够显示大脑的解剖结构，还能反映大脑的新陈
代谢活动。
1.3　光学成像　主要包括生物发光成像、荧光成
像、弥散光学成像、多光子成像、活体内显微镜
成像、表面共聚焦成像等，应用于分子及细胞生物
学研究和在体表面成像。除了近红外线荧光成像和
表面共聚焦及双光子成像外，这些技术近期只初步
用于小动物的实验成像。一般地，荧光成像信号
强，可直接发出明亮的信号，但背景较高(除了近红
外线荧光) ；生物发光成像的信号弱，但背景低，
通常需要底物(如荧光素)的参与才能检测到信号[5]。
总体上，光学成像价格较低廉，且具有一个显著优
点，即它允许具有不同光谱特征的探针进行多通道成
像，就像体内染色体核型分析技术那样。
2　分子成像的方法及策略
体内特异分子成像必须满足四个基本条件[6]: (1)
有适当药代动力学活性的高亲和力探针；(2)探针必
须能够克服生物学输送屏障(如血管、细胞间质和
细胞膜等) ；(3)化学或生物学放大技术；(4)有效地
进行快速、敏感、高分辨成像。
分子成像探针种类，目前主要包括[7]: (1)根据
探针是否需要激活才能产生信号，可分为同位素标
记的探针和可活化的探针两类，前者通过同位素衰
变产生信号，而后者只有当其与特定的靶作用时才
产生信号；(2)根据探针是否具有特异性，可分为
特异性探针或非特异性探针两类。
分子成像可采取“直接成像”、“间接成像”
和“代理成像(surrogate imaging)”三种策略[8]。直
接成像通常是利用靶特异性探针能够与相应的靶标
发生特异作用而直接对靶点成像，包括：用单克隆
抗体直接对特定细胞膜表位的成像；用酶特异性探
针对特定的酶成像；用转运蛋白特异性探针对相应
的转运蛋白进行分子成像；利用同位素标记的反义
寡核苷酸探针 RASON (radiolabeled antisense
oligonucleotide)对内源性基因在转录水平上直接成像
或利用 aptamer(衔接聚体，指一段能特异性结合蛋
白质的寡核苷酸)探针对体内蛋白质直接成像等[1]。
直接成像策略已广泛应用于核医学中。间接成像则
较为复杂，最常采用的就是报告基因 - 探针系统
(reporter gene-probe)。报告基因的产物通常是酶、
受体或转运蛋白，其基本原理如下：报告基因表达
的酶能够将探针代谢(通常是磷酸化)后，其代谢产
物不能自由穿过细胞膜，而只能潴留在表达酶的细
458 生命科学 第17卷
胞中；类似地，报告基因表达的受体或转运蛋白也
能将相应的探针捕获在表达受体或转运蛋白的细胞
内，从而可以根据探针所在部位及数量的多少间接
得知报告基因(甚至是治疗基因或内源性基因)的信
息。间接成像策略比直接成像策略应用更广，现已
广泛应用于核素成像、MRI和光学成像等分子成像
和基因治疗领域中。代理成像策略目前应用不多，
但其应用呈上升趋势，它主要是通过检测代理标记
探针(“surrogate marker”probe)的情况来反映诸如
信号转导通路等内源性分子或遗传学过程。譬如，
目前临床上采用 FDG- PET检测胃肠道基质肿瘤
(GISTs)患者在Gleevec药物治疗前后葡萄糖代谢水
平的改变来估计疗效，这其中就采用了代理成像策
略[9]: 因为 GISTs中常表达具有酪氨酸激酶活性的
KIT受体，而KIT受体介导的信号转导可以上调细
胞的葡萄糖摄入与代谢，因而可以通过观察葡萄糖
代谢水平的改变来估计KIT转导通路的情况，进而
评价Gleevec对KIT受体的抑制效果。
目前报道的最常用的报告基因 - 探针系统包
括：(1)以单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶基因或其
突变基因作为报告基因，以碘、氟等同位素标记的
嘌呤、嘧啶核苷类似物作为标记物；(2)以跨膜受
体基因作为报告基因，以同类配体作为标记物；
(3)以Na/I symporter (NIS)转运蛋白(transporter)为报
告基因[3]，以 131I 或同位素标记的高锝酸盐为标记物
等。
3　分子成像的应用
3.1　基因治疗及基因治疗中的基因传递和表达成像
　随着分子生物学的发展和人类解码基因组能力的不
断提高，人们更多地认识到疾病的分子机制，意识
到可以在基因水平上治疗疾病。目前，基因治疗主
要用于某些肿瘤及心血管疾病、AIDS、分子遗传
病等疾病的治疗，有些基因治疗已进入临床 I/II期。
但总体而言，目前基因治疗缺乏有效的、客观的临
床疗效判断终点，并缺乏监测转基因在体内传送的
有效方法和检测转基因表达的定量方法。现在，大
部分基因治疗的临床判断终点是依靠分子和/或病理
学方法对活检组织进行检测，但由此得到的资料往
往是有限的，并不能很好地反映机体的全貌。分子
成像技术的出现就有可能提供在整体水平上对转基因
的时空表达作出精确的无创性检测[10]。
如上所述，为及时评价基因试验治疗效果，需
要进行基因表达的准确定位和定量分析。有时报告
基因(如HSV1-tk)就是治疗基因，这时很容易采用
分子成像技术对其进行检测。但是，大部分有治疗
作用的转基因由于缺少能用核素标记的配体和探
针，直接定量显像很困难，这时需要对报告基因与
治疗基因进行重组，建立间接显像方法，有几种策
略可供选择[1]: (1)融合方案，将报告基因与治疗基
因的编码序列构建在同一个阅读框内，形成融合蛋
白；(2)双顺反子方案，在报告基因和治疗基因间
插入内部核糖体进入位点(IRES)序列，使得报告基
因和治疗基因被同一个启动子转录成一个单一的
mRNA，但在 IRES序列的帮助下翻译成两个不同的
蛋白；(3)双启动子方案，在同一个载体上使用不
同启动子表达报告基因和治疗基因；(4)共载体方
案，将报告基因和治疗基因克隆到不同的载体内，
但采用同一类型的启动子驱动表达；(5)双向转录方
案，双向转录报告基因和治疗基因的mRNA，翻译
成两种蛋白质。
鉴于分子成像是一种无创伤地、重复地定量观
察活体组织中细胞和 /或分子过程的最好手段，以
及报告基因技术可以作为检测体内治疗基因转运、
数量和时间变化的有效手段，将两者结合起来必将
进一步促进基因治疗的发展。
3.2　可用于标记细胞、微生物和转基因动物的成像
　理论上，机体内任何一种细胞(尤其是癌细胞、
造血细胞、干细胞[11]等)在体外(如基因转染)或体内
(如直接注射)标记上报告基因后都可以通过分子成像
技术进行体内跟踪，以了解细胞的转移规律或利用
细胞(主要是免疫细胞)进行生物治疗。同样也可对
标记有报告基因的微生物(如腺病毒、细菌等)进行
示踪，了解它们在机体内传播的规律以及药物对它
们的作用(因为死的微生物不能表达报告基因，所
以可以通过观察报告基因的消失来判断药物疗效)。
反之，也可利用分子成像技术开发合适的新探针。
利用分子成像，可对转基因动物体内的转基因表达
或内源性基因的活性和功能进行检测；可以对启动
子或增强子的组织特异性及可诱导性进行评价；可
以对药物的筛选及疗效进行评价等[12]。
3.3　揭示分子间相互作用　采用两步转录扩增方法
可对活性较弱的组织特异性启动子或增强子调控下
的基因表达成像[13]，将酵母双杂交系统作适当的修
饰后可被用来对体内蛋白质与蛋白质相互作用进行
成像[14]，也可采用分离的报告基因(split reporter)来
监测蛋白质-蛋白质相互作用[15]: (1)互补介导的重建
荧光素酶活性策略；(2)DnaE内蛋白子介导的蛋白剪
接重建荧光素酶活性策略。此外，量子点(quantum
459第5期 蒋星军，等：分子成像及其应用
dots, QDs)技术也可用于揭示分子间相互作用。
3.4　揭示机体的生理病理改变过程　采用以肿瘤血
管发生变化的新生内皮细胞表面表达的分子为靶标
的探针对新生血管进行成像，具有重要的临床意
义。采用放射性同位素标记的附加素V(AnnexinＶ)
或caspase激活的荧光素探针可以对体内发生的凋亡
成像，可用于检测移植急性排斥和化疗药物治疗后
的凋亡或肿瘤细胞凋亡。通过精巧的设计，利用合
适的反应元件可检测机体内生物学反应，如采用
p53反应元件[16]或NF-κB反应元件[17]可检测体内细胞
的 p53或NF-κB的功能；利用 E2F1启动子可以监
测内源性 E2F、RB的功能[18] ；采用活化淋巴细胞
核因子(NFAT)反应元件[19]可对体内T淋巴细胞是否
被激活进行成像等等。
3.5　小动物成像的研究　分子生物学和分子遗传学
的发展使生物学家、医学家和测试新药的公司去寻
求人类疾病的动物模型。小鼠以其遗传背景清楚、
基因可操作性强、费用低廉、繁殖旺盛且与人类基
因具有较高同源性等优点成为最常用的动物模型。
微MRI、微 PET、微 SPECT、微 CT、微 US等
设备是适合小动物(主要是小鼠)的形状和大小的，
可用于小动物成像的研究。微CT和微US的应用目
前主要限于监控转基因鼠的表型及评估治疗反应。
微MRI在信噪比和空间分辨力方面有了明显改进，
但成像时间较长。核医学技术是小动物成像的较好
形式。微 PET的空间分辨力现已小于 1 mm，小孔
或微孔SPECT的敏感度和空间分辨力可以更高。光
学成像技术在小动物成像方面也有良好的应用前
景。采用近红外线(NIR)荧光成像技术， Mahmood
等[20]向动物体内输入能被蛋白酶活化并发出近红外
的荧光探针，可在体外接收到肿瘤组织的图像，并
可检测出毫米大小的肿瘤。绿色荧光蛋白(GFP)及
其衍生物在肿瘤研究中的应用结合当代一些新技
术，开辟了在整体水平上，动物活体内无创性适时
跟踪肿瘤发生、发展和转移等生物学行为的崭新领
域，并已在黑色素瘤、肺癌、大肠癌、前列腺癌、
胰腺癌、脑胶质瘤、乳腺癌等多种肿瘤生长转移等
生物学行为的研究中得到了越来越广泛的应用，且
取得了令人鼓舞的成果[21~24]。此外，还可根据宿主
细胞和肿瘤细胞及其所形成的实体瘤发出荧光(GFP/
RFP)特征的不同，从整体水平上动态地观察宿主免
疫细胞与单个肿瘤细胞或实体瘤的相互作用，这对
于探讨人体内肿瘤免疫的规律是非常有益的[25]。另
外，原位接种的肿瘤模型比一般常用的皮下接种的
肿瘤模型更能体现该肿瘤在体内发生、发展和转移的
真实情况，因而也更具有科学价值和实用价值[26~27]。
采用GFP光学成像技术，我们成功地在小鼠体内进
行了鼻咽原位移植 EGFP阳性的 5-8F鼻咽癌细胞
系，并观察到表达 EGFP的 5-8F细胞具有高成瘤
性、高转移性，可局部侵犯颅底，转移至颈部淋
巴结、肺部等，与鼻咽癌患者的临床特征极为相
似，为研究鼻咽癌的发生、发展和转移规律以及开
发新药提供了良好的动物模型。同样，生物发光技
术可以单独或与荧光成像技术结合起来有效地应用
于适时动态地观察转基因在体内的表达、肿瘤发
生、生长、转移及药物的治疗效果[18,28~ 29]。
此外，近年来出现的量子点新技术开辟了分子
成像的新领域。量子点又称为半导体纳米微晶体，
是一种理想的新型荧光探针。与传统的染色分子相
比，QDs有许多优点[30]:QDs的色彩非常丰富(这是
它最大的优点)、光强度高、光化学稳定性好；激
发光谱宽，且连续分布，而发射光谱峰狭窄对称、
发射光谱单色性好，且颜色可调，可以在一定光谱
范围内分辨多种QDs的光谱特征；能够承受多次的
激发和光发射，有持久的稳定性；具有良好的生物
相容性和无毒或低毒性；空间位阻小，适于单分子
标记。这些优异的光学性质使得QDs在生物化学、
分子生物学、细胞生物学、基因组学、蛋白质组
学、药物筛选、生物大分子相互作用等研究中有较
大的应用前景。此外，将配体、抗体或药物与QDs
偶联起来，可以对体内特定肿瘤进行跟踪[31]，甚至
达到摧毁癌细胞的目的。量子点技术有望推动分子
成像技术和生物制药技术的迅猛发展，给疾病的早
期诊治带来希望。但是，量子点在生物学中的应用
研究尚处于起始阶段，有不少问题待解决，还有许
多领域待开拓和发展，例如提高 QDs性能、研制
新型QDs、更好解决QDs与各类生物大分子偶联问
题、了解 QDs在体内的降解或排泄过程、QDs细
胞毒性和体内长期存在的毒性等。
通过小动物的分子成像研究可以有效地进行平移
研究(或转化研究)，为科学家完成一种药物或产品从
实验台到临床前的中间步骤提供了良好的技术平台。
4　结语
总之，分子成像技术正在飞速发展，逐渐呈
现出多种图像技术整合的趋势 [32 ]，如 P E T/ C T、
PET/MRI、SPECT/MRI、SPECT/CT、PET/光学
成像等，在检测的灵敏度、空间分辨率、图像重
建技术、定量化程度、探针的多样性等方面均有很
460 生命科学 第17卷
大提高。利用分子成像技术，可以对疾病进行早期
探测和跟踪，在致病因素尚未在患者体内成为疾病
时或在患者尚未出现临床症状之前即作出明确的诊
断。可以预计在不远的将来，分子成像技术的发展
可能会带来临床医疗的重大改革。
[参　考　文　献]
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