全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 5期
2007年 10月
Vol. 19, No. 5
Oct., 2007
趋化因子及其受体在神经系统发育中的作用
王真真，胡金凤，李 刚，陈乃宏*
(中国医学科学院药物研究所，北京 100050)
摘　要：趋化因子是具有趋化作用的一类细胞因子，参与白细胞迁移的调控，在炎症中诱导性表达，
与炎症过程密切相关，最初的研究主要局限于免疫系统。近几年来研究发现，趋化因子不仅参与神经
系统疾病的炎症过程，而且在神经细胞成熟、发育等生理情况下组成性表达，发挥重要的生理调节作
用，这一有趣的现象日益成为关注的焦点。本文主要针对趋化因子及其受体在神经系统发育中的作用
及相关机制的研究成果予以综述，将有助于深入理解趋化因子与神经系统发育的关系，为进一步的研
究提供依据。
关键词：趋化因子；趋化因子受体；神经系统发育
中图分类号：R339.35, Q426　　文献标识码：A
Effects of chemokines and their receptors on the development
of nervous system
WANG Zhenzhen, HU Jinfeng, LI Gang, CHEN Naihong *
(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)
Abstract: Chemokines, a variety of chemotactic cytokines, play a pivotal part in the control of leukocyte
trafficking. Because chemokines and their receptors were intimately involved in the orchestration of inflamma-
tory responses and inducibly expressed, the initial researches were confined to the immune system. However,
recent intriguing findings revealed the constructive expression of chemokines under some physiological con-
ditions such as nerve cellular maturation and development. This review article summarizes the recent advances
in the role of chemokines and their receptors in the development of nervous system and the mechanisms
concerned, which will administer to penetrating understand the relationship of chemokines and the develop-
ment of nervous system and will provide evidence for further research.
Key words: chemokine/ chemokines; chemokine/ chemokines receptor; development of nervous system
文章编号 ：1004-0374(2007)05-0536-07
趋化因子 (chemotactic cytokines，chemokines)
属于小分子的分泌蛋白超家族(Mr=8 000－ 12 000，
含 70－ 90个氨基酸)，是具有趋化作用的一类细胞
因子[1- 2]。趋化因子最初被认识是基于其调节免疫细
胞游走的能力，深入的研究发现趋化因子的生物学
功能不仅仅限于免疫系统，在神经系统中也发挥了
重要的作用，不但涉及到神经退行性疾病的炎症过
程，如多发性系统硬化症、阿尔茨海默氏症、中
风、帕金森病及HIV感染引起的痴呆等，还参与了
与炎症无关的细胞生长调节、血细胞生成、胚胎发
育、血管生成等多种生理情况下的生物学过程[3]。
由于近年来趋化因子在神经系统中的作用越来越受
重视，本文主要就趋化因子及其受体在神经系统发
育中的作用作一综述。
收稿日期：2007-06-06；修回日期：2007-06-20
基金项目：国家自然科学基金资助课题(30572342) ；科技部“863”计划课题(2006AA020501)
作者简介：王真真(1979—)，女，博士研究生；陈乃宏(1961—)，男，教授，博士生导师， * 通讯作者，E-mail:
chennh@imm.ac.cn
537第 5期 王真真，等：趋化因子及其受体在神经系统发育中的作用
1　趋化因子及其受体
根据肽链N端高度保守的半胱氨酸残基的数量
和相对位置的差异，可将趋化因子及其受体细分为
四个亚家族：CXC、CC、C和 CX3C[4](图 1)。CXC
类趋化因子的特征是N端的前2个C间插入1个氨基
酸残基，亦称为 α类趋化因子，主要成员有 IL-8、
IP -10、SDF-1、GRO (α、β、γ) 等；CC类是
N端 2个 C间不插入其他氨基酸残基， 又称为 β类
趋化因子，如MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-
4、MIP-lα、MIP-1β、RANTES、Eotaxin等；
C类是 N端仅 1个 C，如 lymphotactins，也称为 γ
类趋化因子； CX3C 类是N端 2个 C间插入 3个其
他氨基酸残基，如 Fractalkine (neurotactin)，又称
为 δ类趋化因子。目前研究得较多的是 α类和 β类
趋化因子亚家族成员，而 γ类和 δ类趋化因子亚家
族则分别只有一个已知成员[5-6]。
自20 世纪初由Langley首次提出受体的概念后,
便已明确典型的受体能识别和选择性结合某种配
基，并诱导信号转导，最终引起细胞对信号分子的
反应。而目前已知的趋化因子受体均为 7跨膜的G
蛋白偶联受体，具有 7个含疏水氨基酸的 α螺旋穿
膜区结构，经异源三聚体 G 蛋白传递信号。除少
数趋化因子(如 SDF-1/CXCL12和 FKN-1/ CX3CL1)
受体唯一外，已知的大多数趋化因子都作用于多个
受体[7-8]。此外，应当注意的是在趋化因子系统中
存在一些诱饵性受体，它们虽能识别和结合特定的
趋化因子，但并不引起任何细胞信号转导和细胞反
应，属于不下传信号的趋化因子结合蛋白(non-sig-
naling chemokine binding protein), 因而可能主要对趋
化因子发挥清除作用[9]。这些结合蛋白已经明确的
至少有三种，即 Duffy 抗原趋化因子受体(Duffy
antigen receptor for chemokine，DARC)、D6和
ChemoCentryx趋化因子受体(ChemoCentryx chemok-
ine receptor，CCX-CKR)。
图1　趋化因子及其受体家族[5]
538 生命科学 第 19卷
在神经系统，趋化因子及其受体不但在炎症中
诱导性表达，而且在生理情况下组成性表达，与神
经元的分化和迁移密切相关，并在细胞凋亡[10]与存
活[11]、细胞活化[12]和血管发生[13]以及细胞增殖[14]中
发挥重要的调节作用，而神经发生和神经细胞迁移
是神经系统发育的必要条件，表明趋化因子参与神
经系统的发育过程。在脑内，趋化因子及其受体并
非均匀分布，而主要分布于下丘脑、伏核、齿状
回、侧脑室的室下区、边缘系统、海马、丘脑、皮
质、中间带、嗅球及小脑的胶质细胞和神经元上[15-16]，
参与小脑和海马的发育，调节少突胶质细胞的成熟
及髓鞘的形成，并能影响轴突的生长和神经元的存
活[5] (表 1)。不同的趋化因子在不同脑区分布的特异
性和一过性出现，表明了趋化因子的特殊意义和在
发育过程中的重要作用，也是我们研究神经系统趋
化因子的兴趣所在。
2　趋化因子及其受体在神经系统发育中的作用
自1997年首次报道了神经元上有趋化因子受体
后，有关趋化因子受体在神经系统分布的研究便陆
续报道[17-18]。尽管神经系统中趋化因子及其受体的
表达差异还有待进一步研究，但某些趋化因子及其
受体的特殊功能已比较明确。
2.1　SDF-1/CXCL12及其受体CXCR4　基质细胞来
源因子 -1 (stromal cell derived factor-1，SDF-1)是
近年来关注的焦点之一，它是一种 α趋化因子，是
目前公认的 CXCR4受体的唯一配体，虽然近来发
现，CXCR7可能是 SDF-1的另一个潜在受体[19]，
但有待进一步确认。由于 SDF-1与 CXCR4受体均
在胚胎神经系统发育的早期阶段广泛表达[20-21]，并
呈动态互补性，因此推测 CXCR4受体可能在神经
系统发育中发挥重要作用。Zou等[22]和Ma等[23]就证
实了这种推测，两个课题组都发现 CXCR4受体或
SDF-1基因敲除的小鼠出生后表现出器官发育上的
缺陷，包括神经系统发育障碍，并于出生前后死
亡。此后的一系列研究表明，S D F - 1 及其受体
CXCR4在小脑、海马和大脑新皮质的发育中发挥重
要的作用[2 4]。
在小脑发育过程中，小脑神经元前体细胞在啮
齿类动物出生后的四周龄左右，人类大约在两周岁
左右即大量增生，这些大量增生的细胞主要分布在
位于小脑表面软脑膜下方的外颗粒层。小脑颗粒细
胞增生后，经过有丝分裂后的未成熟的颗粒细胞迁
移入颗粒层的内侧，形成内颗粒层，同时未成熟的
颗粒细胞变为成熟的颗粒细胞，形成小脑的外层，
有序的完成小脑结构及功能的构建。然而，当小鼠
小脑 CXCR4受体或 SDF-1基因被敲除后，这一有
序过程被扰乱，使得颗粒细胞和(或)它们的前体细
胞在早期就异常迁出外颗粒层，过早地(胚胎期
E17，即受孕17 d)进入到内颗粒层(而正常情况下这
种迁移在出生后发生)，以致正常的发育顺序遭到
严重的破坏[25]。另外，上述基因敲除小鼠从胚胎期
E13－ E14开始，出现 B细胞生成缺陷，造血干细
表1　中枢神经系统中趋化因子及其受体的来源和分布
家族 趋化因子或受体 来源和分布 　 　 　
CXC IL-8 mRNA 培养的人胎儿期或成年期M
IP-10 mRNA 人脑A
CXCR2蛋白质 培养的人 A、M，人海马和啮齿类动物小脑神经核、室旁核、蓝斑、胶
　桥神经核、脊髓胸段前角、中央外侧柱、背侧核的 N
CXCR2 mRNA 培养的人胎儿脑细胞
CXCR4蛋白质 培养的人胎儿 N 和 A，培养的人M，人海马、小脑和基底神经结构 N
CXCR4 mRNA 培养的人脑细胞、M
CC MCP-1 mRNA 培养的人胎儿期M
MIP-1α和MIP-1β mRNA 培养的人胎儿期M
RANTES蛋白质 小鼠胚胎背根神经节细胞
CCR1 培养的小鼠M
CCR3蛋白质 培养的人脑细胞及成人脑中M
CCR3 mRNA 培养的人M
CCR5蛋白质 培养的人 M，人或猴小脑和海马中 A、N、M
CCR5 mRNA 培养的人M
CX3C neurotactin蛋白质和mRNA 成年大鼠、小鼠及人大脑皮质、海马、丘脑、嗅球 N 和 A
　 CX3CR mRNA 培养的大鼠M
注：N ：神经元；A：星形胶质细胞；M ：小胶质细胞
539第 5期 王真真，等：趋化因子及其受体在神经系统发育中的作用
胞从胚肝向骨髓迁移缺陷，同时伴有胃肠道无毛细
血管生成，心室间隔缺损和神经元的异常聚合[26]。
Klein等[27]发现，SDF-1不仅与颗粒前体细胞在外颗
粒层的定位有关，而且可以上调外颗粒层中颗粒前
体细胞丝裂原 Shh(Sonic Hedgehog)的活性进而增强
小脑颗粒细胞的增殖效应。然后在某个时间点，颗
粒前体细胞下调 CXCR4受体的表达，终止细胞分
裂，移动到外颗粒层的内侧，最后进入内颗粒层，
与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic
factor, BDNF)[28]等其他化学吸引物相互作用，最终调
节颗粒前体细胞由外颗粒层到内颗粒层的迁移(图2)。
SDF-1/CXCR4除了在小脑中高表达外，在出
生前的脑脊膜和出生后早期的海马齿状回也有高表
达[29]。与小脑的发育相似，SDF-1与齿状回颗粒前
体细胞的增殖和迁移有关。在 CXCR4基因敲除的
小鼠齿状回，尽管颗粒前体细胞除数量减少外发育
仍然正常，但却不能迁移到正确的部位而发生了异
常易位[30-31]。
由于 SDF-1是由脑脊膜细胞分泌的，而脑脊膜
覆盖了整个大脑皮质，因此推测 SDF-1可能在大脑
皮质的发育中发挥一定的作用。后续的研究表明，
在大脑皮质区，SDF-1调节星形胶质细胞和神经元
前体细胞的生长[32-33]。SDF-1促进大鼠大脑皮层分
离得到的神经元前体细胞增殖主要与ERK1/2 (extra-
cellular regulated kinase1/2) 和 PI-3K (phosphatidyl-
inositol-3 kinase) 信号途径有关[34]。
近来相继发现了一些与CXCR4受体及SDF-1相
似的蛋白。RDC1受体是 G蛋白偶联的孤儿受体，
它与 CXCR4受体密切相关，可能在人淋巴细胞中
作为SDF1的一个新受体[19]。Cerdan等[35]发现RDC1
在神经发育的早期阶段高表达，并集中表达于后脑
的特定细胞群，在斑马鱼发育的早期阶段参与神经
细胞的迁移和(或)运动神经元的分化。Gorba等[36]
等鉴定了 nrp基因表达的神经再生蛋白 (NRP) 具有
与 SDF-1相似的作用，而且效价更高，其促进神
经元存活的功能是通过 ERK1/2和Akt激酶实现的，
而 NRP诱导神经细胞迁移的作用只依赖于 p44/42
MAP激酶的活性。
2.2　MIP-1α/CCL3及其受体CCR1　除 SDF-1及其
受体CXCR4外，巨噬细胞炎症蛋白 -1α (macrophage
inflammatory protein-1α, MIP-1α)及其受体 CCR1也
表达于小脑发育阶段[37]。在啮齿类动物出生后三
周，其小脑颗粒细胞、Purkinje细胞和 Golgi神经
元、星形胶质细胞、Bergmann胶质细胞和小胶质
细胞等的细胞上均有 CCR1的短暂表达，但它们表
达CCR1的时期略有不同。不过，有趣的是在CCR1
受体表达的高峰期，每种细胞都与 Purkinje细胞相
互作用得很紧密，而且 Purkinje细胞能够自身合成
趋化因子MIP-1α。Purkinje细胞(也称梨状细胞)是
小脑皮质的核心细胞，它接收所有传入小脑的信
息，其轴突穿过颗粒层进入髓质，构成皮质唯一的
传出纤维。因此，推测MIP-1α/ CCR1信号通路可
能在小脑发育的关键时期发挥重要作用，参与轴突
的成熟和突触的形成。
图2　SDF-1/CXCR4信号通路对小脑颗粒前体细胞迁移的调节[5]
540 生命科学 第 19卷
2.3　MIP-2及其受体CXCR2　Luan等[38]运用免疫组
织化学染色、RT-PCR分析及免疫蛋白印迹分析方
法检测到胚胎鼠的脑组织高表达巨噬细胞炎症蛋白-
2 (macrophage inflammatory protein-2， MIP-2) 与
CXCR2。在小鼠胚胎期 11.5d，免疫染色检测表明
在头部间质部位有MIP-2的表达，CXCR2则分布于
背根神经节、交感神经以及脊索，这种特异性分布
模式一直持续到发育后期。发育到 El2.5d，在前脑
及头部间质可观察到 CXCR2的普遍表达，脑和脊
髓的脑脊膜为阳性，底板呈强阳性，在头部间质及
底板可观察到MIP-2的表达，这种在底板部位的分
布模式一直持续到 13.5d。到 13.5d，发育脑的矢
状切片显示海马、端脑、背侧丘脑及下丘脑的
CXCR2均为阳性表达。在胚胎期第 14.5d，在丘脑
背侧及下丘脑也有表达，表明 M I P - 2 及其受体
CXCR2在大脑发育过程的不同阶段以及不同脑室有
其特殊的生理功能。
2.4　GRO-α/CXCL1及其受体CXCR2 　趋化因子及
其受体不仅参与了神经元的发育过程，而且在胶质
细胞的发育过程中也发挥着重要的作用。生长调节
癌基因 -α (growth-regulated oncogene-α，GRO-α)
是第一个发现的能增强少突胶质细胞前体细胞增殖
能力的趋化因子[39]，它是由星形胶质细胞分泌的。
脊髓腹侧区的少突胶质细胞前体细胞于出生后一周
开始发育并表达 CXCR2 受体，与此同时，星形胶
质细胞开始合成趋化因子GRO-α。GRO-α一方面
可以抑制少突胶质细胞的迁移，增强少突胶质细胞
与细胞外基质的粘附作用；另一方面，GRO-α还
协同血小板源性生长因子 PDGF促进脊髓腹侧区少
突胶质细胞的增殖。而后，GRO-α不再抑制少突
胶质细胞的迁移，而是促进少突胶质细胞前体细胞
由脊髓腹侧区迁移至背侧区。同时，脊髓背侧区的
星形胶质细胞合成 GRO-α的数量增加，以利于背
侧区和髓鞘轴突上少突胶质细胞前体细胞的增殖(图
3)。体外实验证明，GRO-α除调节少突胶质细胞前
体细胞的增殖[40]外，还刺激髓鞘碱基蛋白和髓鞘片段
的形成，从而在髓鞘的精确组装中发挥重要作用[41]。
2.5　IL-8/CXCL8及其受体　CXCR1和 CXCR2 白
细胞介素 -8 (interleukin-8，IL-8)是 20世纪 80年代
后期发现的一种内源性、多源性的细胞因子，是由
多种细胞产生的一种重要的炎症介质，主要来源于
单核细胞和血管内皮细胞，具有广泛的生物学活
性。脑源性 IL-8参与正常脑组织的代谢和功能，在
脑部病变(如感染、创伤、缺氧、缺血以及自身免
疫性疾病等)时，脑源性 IL-8的产生受到抑制，使
受损区脑组织的 IL-8含量骤然下降，随后由脑部病
变导致炎症反应，产生炎性细胞因子，这些细胞因
子再诱导内皮细胞、单核细胞和中性粒细胞等产生
图3　GRO-α/ CXCR2信号通路对脊髓少突胶质细胞前体细胞发育的调节[5]
541第 5期 王真真，等：趋化因子及其受体在神经系统发育中的作用
IL-8，主要起炎症趋化作用，吸引中性粒细胞到达
病变区，加重该区域的损伤。可见 IL-8可能存在
双重作用，正常脑组织可以产生起生理作用的 IL-8；
脑部病变炎症反应时可产生起趋化作用的 IL-8[42]。
IL-8除了具有与 GRO-α相似的作用外，还有提供
对神经元的营养支持功能。在大鼠海马细胞培养
中，IL-8处理过的海马神经元与对照组相比，存活
的神经元数目显著增多[43]，表明 IL-8能够提高神经
元的存活率，这可能与 CXCR2在海马神经元上的
表达有关。
2.6　RANTES/CCL5及其受体CCR1和CCR3　调节
正常 T细胞表达和分泌活性的因子(regulated on ac-
tivation of normal T cell expressed and secreted,
RANTES CCL5)，是 CC类趋化因子亚家族成员之
一，对单核细胞、C D、记忆 T 细胞、嗜酸性粒
细胞、嗜碱性粒细胞具有趋化性，能介导白细胞的
迁移，促使白细胞黏附至内皮细胞，激活和诱导 T
细胞的增殖，促使嗜碱性粒细胞释放组胺[44]。它除
具有中枢神经系统中的趋化活性外，还能促进人前
脑星形胶质细胞[14] 和少突胶质细胞[45]的增殖，控制
胚胎发育期和出生后的神经可塑性[46]。在体外条件
下，RANTES还可引起小鼠胚胎背根神经节 (DRG)
细胞的分化和移动[47]。
2.7　Fractalkine/CX3CL1及其受体CXC3R1 Fractal-
kine/CX3CL1是 I型跨膜糖蛋白，其N末端含有趋
化因子结构域，可与其已知的唯一受体CXC3R1结
合。Fractalkine既是一种黏附分子，又是一种可溶
性的化学吸引物，在中枢神经系统表达于神经元[48]，
而其受体CXC3R1则表达于小胶质细胞[49]。在新生
大鼠的神经元培养中，Zujovic等[12]观察到 Fractal-
kine mRNA随着培养时间的延长表达升高，提示
Fractalkine在神经元发育和分化过程中扮演了一定的
角色。另外研究还发现[3]，Fractalkine可促进小胶
质细胞的趋化、增殖、存活和细胞内钙水平的升高
以及细胞因子和金属酶的分泌，这些反应能被抗
CX3CR1抗体阻止。
3　结语
趋化因子及其受体在神经系统发育中起着重要
的调节作用。简单总结为两个方面：其一，它们在
引导神经前体细胞正确迁移中发挥了重要的作用，
至于是促进迁移还是抑制迁移则取决于神经前体细
胞所处的发育阶段和(或)组织分布；其二，它们能
促进小脑、海马和脊髓等部位的神经前体细胞持续
增殖，与有丝分裂原 Shh、PDGF等有协同作用。
不同的趋化因子在不同的脑区、不同的发育阶
段作用于不同的细胞群，因此，在神经系统发育中
可能需要多种趋化因子的相互协同或相互制约。目
前，大多数趋化因子在神经系统发育中的作用仍然
没有完全研究清楚，但通过以往研究的结果可以推
测，在神经系统发育过程中，许多重要趋化因子的
功能异常均可导致神经系统的发育障碍，产生先天
性大、小脑功能异常，如智力低下、平衡失调等。
同时，进一步对各种趋化因子之间的协同或制约作
用以及同一族趋化因子在神经系统发育不同阶段的
作用进行研究，不仅是神经科学研究的重要课题之
一，而且也可以为小儿智力低下、儿童精神分裂症
等疾患的发病原因研究提供重要的依据，进而在关
键发育时期，以某些趋化因子为靶点，通过对趋化
因子功能一过性调节的方法是否有助于某些神经系
统疾患的改善，是有待于进一步深入研究的问题。
[参　考　文　献]
[1] 王震模，胡 昆，张永煜，等. 趋化因子及其受体拮
抗剂的研究进展. 中国药物化学杂志, 2003, 13(5): 301-305
[2] Adler M W, Geller E B, Chen X H, et al. Viewing chemokines
as a third major system of communication in the brain. AAPS
J, 2005, 7(4): 84
[3] 张　锋. 一种新的趋化因子——Fractalkin. 国外医学免
疫学分册, 2002, 25(3): 123-126
[4] Dijkstra I M, Hulshof S, van der Valk P, et al. Cutting edge:
activity of human adult microglia in response to CC
chemokine ligand 21. J Immunol, 2004, 172(5): 2744-2747
[5] Tran P B, Miller R J. Chemokine receptors: signposts to
brain development and disease. Nat Rev Neurosci, 2003, 4
(6): 444-455
[6] 时小燕，刘少君. 趋化因子及其家族在中枢神经生长发
育、损伤修复中的作用. 中国临床康复, 2006, 10(13):
148-150
[7] Ambrosini E, Aloisi F. Chemokines and glial cells: a complex
network in the central nervous system. Neurochem Res,
2004, 29(5): 1017-1038
[8] Bajetto A, Bonavia R, Barbero S, et al. Chemokines and their
receptors in the central nervous system. Front Neuroendo-
crinol, 2001, 22(3): 147-184
[9] Hansell C A, Simpson C V, Nibbs R J. Chemokine seques-
tration by atypical chemokine receptors. Biochem Soc Trans,
2006, 34(Pt6): 1009-1013
[10] Dziembowska M, Tham T N, Lau P, et al. A role for CXCR4
signaling in survival and migration of neural and oligoden-
drocyte precursors. Glia, 2005, 50(3): 258-269
[11] Watson K, Fan G H. Macrophage inflammatory protein 2
inhibits beta-amyloid peptide (1- 42)-mediated hippocam-
pal neuronal apoptosis through activation of mitogen-acti-
vated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase sig-
naling pathways. Mol Pharmacol, 2005, 67(3): 757-765
[12] Zujovic V, Benavides J, Vige X, et al. Fractalkine modulates
TNF-a secretion and neurotoxicity induced by microglial
activation. Glia, 2000, 29(4): 305-315
[13] Hwang J, Son K N, Kim C W, et al. Human CC chemokine
CCL23, a ligand for CCR1, induces endothelial cell migration
and promotes angiogenesis. Cytokine, 2005, 30(5): 254-263
[14] Bakhiet M, Tjernlund A, Mousa A, et al. RANTES pro-
motes growth and survival of human first-trimester fore-
542 生命科学 第 19卷
brain astrocytes. Nat Cell Biol, 2001, 3(2): 150-157
[15] Tran P B, Banisadr G, Ren D, et al. Chemokine receptor
expression by neural progenitor cells in neurogenic regions
of mouse brain. J Comp Neurol, 2007, 500(6): 1007-1033
[16] Daniel D, Rossel M, Seki T, et al. Stromal cell-derived fac-
tor-1 (SDF-1) expression in embryonic mouse cerebral cor-
tex starts in the intermediate zone close to the pallial-subpallial
boundary and extends progressively towards the cortical
hem. Gene Expr Patterns, 2005, 5(3): 317-322
[17] Moepps B, Frodl R, Rodewald H R, et al. Two murine
homologues of the human chemokine receptor CXCR4 me-
diating stromal cell-derived factor 1a activation of Gi2 are
differentially expressed in vivo. Eur J Immunol, 1997, 27(8):
2102-2112
[18] Horuk R, Martin A W, Wang Z, et al. Expression of chemokine
receptors by subsets of neurons in the central nervous
system. J Immunol, 1997, 158(6): 2882-2890
[19] Balabanian K, Lagane B, Infantino S, et al. The chemokine
SDF-1/CXCL12 binds to and signals through the orphan
receptor RDC1 in T lymphocytes. J Biol Chem, 2005, 280
(42): 35760-35766
[20] McGrath K E, Koniski A D, Maltby K M, et al. Embryonic
expression and function of the chemokine SDF-1 and its
receptor, CXCR4. Dev Biol, 1999, 213(2): 442-456
[21] Braun M, Wunderlin M, Spieth K, et al. Xenopus laevis
Stromal cell-derived factor 1: conservation of structure and
function during vertebrate development. J Immunol, 2002,
168(5): 2340-2347
[22] Zou Y R, Kottmann A H, Kuroda M, et al. Function of
chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cer-
ebellar development. Nature, 1998, 393(6685): 595-599
[23] Ma Q, Jones D, Borghesani P R, et al. Impaired B-
lymphopoiesis, myelopoiesis, and derailed cerebellar neu-
ron migration in CXCR4- and SDF-1-deficient mice. Proc
Natl Acad Sci USA, 1998, 95(16): 9448-9453
[24] Luo Y G, Cai J L, Xue H P, et al. Functional SDF1 a/
CXCR4 signaling in the developing spinal cord. J Neurochem,
2005, 93(2): 452-462
[25] Reiss K, Mentlein R, Sievers J, et al. Stromal cell-derived
factor 1 is secreted by meningeal cells and acts as chemotac-
tic factor on neuronal stem cells of the cerebellar external
granular layer. Neuroscience, 2002, 115(1): 295-305
[26] 程庆保，李明阳，田野苹. 中枢神经系统产生的趋化
因子及其受体与脑疾病. 国外医学(生理、病理科学与
临床分册), 2001, 21(6): 432-435
[27] Klein R S, Rubin J B, Gibson H D, et al. SDF-1 α induces
chemotaxis and enhances Sonic hedgehog-induced prolifera-
tion of cerebellar granule cells. Development, 2001, 128(11):
1971-1981
[28] Borghesani P R, Peyrin J M, Klein R, et al. BDNF stimu-
lates migration of cerebellar granule cells. Development, 2002,
129(6): 1435-1442
[29] Berger O, Li G, Han S M, et al. Expression of SDF-1 and
CXCR4 during reorganization of the postnatal dentate gyrus.
Dev Neurosci, 2007, 29(1-2): 48-58
[30] lu M, Grove E A, Miller R J. Abnormal development of the
hippocampal dentate gyrus in mice lacking the CXCR4
chemokine receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99(10):
7090-7095
[31] Bagri A, Gurney T, He X P, et al. The chemokine SDF-1
regulates migration of dentate granule cells. Development,
2002, 129(18): 4249-4260
[32] Bajetto A, Barbero S, Bonavia R, et al. Stromal cell-derived
factor-1alpha induces astrocyte proliferation through the
activation of extracellular signal-regulated kinases 1/2
pathway. J Neurochem, 2001, 77(5): 1226-1236
[33] Imitola J, Raddassi K, Park K I, et al. Directed migration of
neural stem cells to sites of CNS injury by the stromal cell-
derived factor 1 a/CXC chemokine receptor 4 pathway. Proc
Natl Acad Sci USA, 2004, 101(52): 18117-18122
[34] Gong X, He X, Qi L, et al. Stromal cell derived factor-1
acutely promotes neural progenitor cell proliferation in vitro
by a mechanism involving the ERK1/2 and PI-3K signal
pathways. Cell Biol Int, 2006, 30(5): 466-471
[35] Cerdan E, Cubedo N, Rossel M. Role of the chemokine
receptor RDC1 during zebrafish hindbrain development.
Poster abstracts / Int J Dev Neurosci, 2006, 24: 495-603
[36] Gorba T, Bradoo P, Antonic A, et al. Neural regeneration
protein is a novel chemoattractive and neuronal survival-
promoting factor. Exp Cell Res, 2006, 312(16): 3060-3074
[37] Cowel R M, Silverstein F S. Developmental changes in the
expression of chemokine receptor CCR1 in the rat cerebellum.
J Comp Neurol, 2003, 457(1): 7-23
[38] Luan J, Furuta Y, Du J G, et al. Developmental expression
of two CXC chemokines, MIP-2 and KC, and their receptors.
Cytokine, 2001, 14(5): 253-263
[39] Wu Q, Miller RH, Ransohoff R M, et al. Elevated levels of
the chemokine GRO-1 correlate with elevated oligodendro-
cyte progenitor proliferation in the jimpy mutant. J Neurosci,
2000, 20(7): 2609-2617
[40] Robinson S, Tani M, Streiter R M, et al. The chemokine
growth-regulated oncogene-α promotes spinal cord. J
Neurosci, 1998, 18(24): 10457-10463
[41] Tsai H H, Frost E, To V, et al. The chemokine receptor
CXCR2 controls positioning of oligodendrocyte precursors
in developing spinal cord by arresting their migration. Cell,
2002, 110(3): 373-383
[42] 韩 杰，李 明，郑莉莎. 阿尔茨海默病患者血清与脑
脊液中多种细胞因子的研究. 中华老年心脑血管病杂志,
2005, 7(2): 112-114
[43] Araujo D M, Cotman C W. Trophic effects of interleukin-4,
-7 and -8 on hippocampal neuronal cultures: potential in-
volvement of glial-derived factors. Brain Res, 1993, 600(1):
49-55
[44] Miyamoto N G, Medberry P S, Hesselgesser J, et al. Inter-
leukin-1 β induction of the chemokine RANTES promoter in
the human astrocytoma line CH235 requires both constitu-
tive and inducible transcription factors. J Neuroimmunol,
2000, 105: 78-90
[45] Kadi L, Selvaraju R, De Lys P, et al. Differential effects of
chemokines on oligodendrocyte precursor proliferation and
myelin formation in vitro. J Neuroimmunol, 2006, 174(1-2):
133-146
[46] Valerio A, Ferrario M, Martinez F O, et al. Gene expression
profile activated by the chemokine CCL5/RANTES in hu-
man neuronal cells. J Neurosci Res, 2004, 78(3): 371-382
[47] Bolin L M, MurrayR, Lukacs N W, et al. Primary sensory
neurons migrate in response to the chemokine RANTES. J
Neuroimmunol, 1998, 81(1-2): 49-57
[48] Hughes P M, Botham M S, Frentzel S, et al. Expression of
fractalkine (CX3CL1) and its receptor, CX3CR1, during
acute and chronic inflammation in the rodent CNS. Glia,
2002, 37: 314-327
[49] Nimmerjahn A, Kirchhoff F, Helmchen F. Resting microglial
cells are highly dynamic surveillants of brain parenchyma in
vivo. Science, 2005, 308: 1314-1318