全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第8期
2010年8月
Vol. 22, No. 8
Aug., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)08-0783-05
收稿日期：2010-04-15；修回日期：2010-06-24
基金项目：国家高科技发展计划(“8 6 3 ”计划)
(2007AA02Z152)；全军医学科研“十一五”计划科
技攻关项目(06G076)
*通讯作者：E-mail: wangjunp @yahoo.com；Tel: 023-
68752283
巨核细胞生成调控相关细胞因子及其作用研究进展
陈石磊，王军平*
(第三军医大学军事预防医学院全军复合伤研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆 400038)
摘　要：造血干细胞分化生成巨核细胞是一个十分复杂的过程，包括造血干细胞动员及其向巨核系祖细
胞分化，巨核系祖细胞增殖、分化生成未成熟巨核细胞，巨核细胞的成熟和血小板释放等过程。研
究发现，造血干细胞动员及其向各系细胞分化的大部分过程都在一种称为“龛”的结构中进行，多
种龛内信号分子参与了造血干细胞的动员和分化调控。该文对造血干细胞龛内参与造血干细胞动员和分
化生成巨核细胞的几种重要细胞因子及其调控作用进行综述。
关键词：造血干细胞；龛；巨核细胞生成；细胞因子；调控
中图分类号：Q 8 1 3　　文献标识码：A
Relative cytokines and their regulatory roles in megakaryocytopoiesis
CHEN Shi-lei, WANG Jun-ping*
(State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Institute of Combined Injury, College of Preventive
Medicine, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China)
Abstract: It is a quite complex process that hematopoietic stem cells differentiate into megakaryocytes, which is
composed of the mobilization of hematopoietic stem cell and differentiation into megakaryocyte progenitor
cells, the proliferation of megakaryocyte progenitor cell, generation of mature megakaryocytes, megakaryocyte
maturation and platelet release etc. It has been found that the mobilization of hematopoietic stem cell and the
differentiation into most lineages are in a structure called “niche”. A variety of signaling molecules involved in
the regulation of hematopoietic stem cell mobilization and differentiation. This review is focus on several
important cytokines participating in hematopoietic stem cell mobilization and megakaryocytopoiesis and their
regulatory role in the niche.
Key words: hematopoietic stem cell; niche; megakaryocytopoiesis; cytokines; regulation
造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)是研
究最多的成体干细胞，目前普遍认为 HSC 的表型
为：CD34+CD38-Lin-HLA-DR-Thy-1+C-kit+CFA-1-
CD45-RA-CD71-Rhpdull，它能分化成血液系统的全
部细胞。早在1978年，Schofield[1]首次用“niche”
(龛)来描述骨髓中适宜HSC生存的特定微环境，在
该特殊空间内，HSC 主要以一种凝集态球体方式存
在，龛通过多种信号分子(包括细胞因子、趋化因
子、蛋白酶等)来调节HSC 的自我更新、增殖以及
其向特定细胞系分化等过程。近年来，人们在研究
巨核细胞生成调控分子机制的过程中发现，一些重
要细胞因子在造血干细胞龛内参与了HSC的动员及
其向巨核细胞的分化过程，本文重点就这些细胞因
子的调控作用进行阐述。
1　HSC 龛的组成及作用
HSC 龛可支持并调节HSC 及其后代的增殖、分
化、成熟和释放等过程。H S C 的增殖、分裂和自
784 生命科学 第22卷
我更新一般在龛的内侧进行，一旦从内侧游离于
龛，HSC 即趋向分化成熟直至衰老死亡。造血龛包
括了除造血细胞以外的所有支持和调节造血细胞定
居、增殖、分化、发育和成熟的内环境(包括微血
管系统、神经、基质、结缔组织等间质成分)，主
要由基质细胞( 成纤维细胞、巨噬细胞、脂肪细
胞、网状细胞和内皮细胞)、细胞外基质(胶原、蛋
白多糖和纤维连接蛋白、层黏连蛋白、血细胞黏结
蛋白)及造血生长因子组成。目前，人们把造血龛
分成两部分：骨内膜区和血管区。大多数人认为，
在骨髓组织中两者都存在。而对于血管龛，还可能
存在于胎儿的卵黄囊、主动脉- 性腺- 中肾区、胰
腺、肝脏、脾以及成人的肝、脾等区域。在骨内
膜区，由于含氧量低，H S C 处于静止状态；血管
区含氧量高，干细胞/ 祖细胞则处于活跃的增殖状
态。骨内膜龛主要负责长期维持HSC的静止状态并
阻止其分化、自我更新和维持数量等，在需要时，
HSC 可发育成熟。而当受到损伤刺激后，骨内膜龛
中静止的HSC 进行对称性分裂并流入血管龛，以维
持血管龛中HSC 的数量平衡。HSC 从骨内膜龛流入
血管龛这一过程对于血管龛中血细胞的生成调控是
非常重要的。而在血管龛内，除了含氧量高之外，
HSC 还暴露于来自周围血液的激素、生长因子、营
养物质等血液因子，因此，血管龛主要负责 H S C
的增殖和分化等[2]。
2　HSC龛内参与HSC动员和巨核细胞分化过程
的主要细胞因子及其调控作用
H S C 之所以能够维持静止状态和进行自我更
新，很大程度是受龛内众多信号分子的调控。这些
信号分子包括细胞因子、趋化因子(包括黏附和细
胞表面分子)、酶和离子等。在它们的作用下，干
细胞通过对称性分裂产生两个子代细胞，其中一个
子代细胞留在龛内，保持其干细胞特性；另一子代
细胞将进入另一微环境，成为多潜能干细胞
(MPP)，而后再分化成各种祖细胞或迁移到特定部
位分化为该部位的组织细胞[3]。其中，参与HSC 动
员及其向巨核细胞分化的细胞因子主要有血小板生
成素(TPO)、白细胞介素类分子、粒细胞集落刺激
因子(G-CSF)、基质衍生因子(SDF)等，以下分别
对它们在巨核细胞生成调控中的作用进行阐述。
2.1　血小板生成素
TPO 主要由肝脏和肾脏产生，其在循环中的水
平受c-mpl 受体调控。c-mpl 在 HSC、巨核系祖细
胞、巨核细胞分化的各个时期以及血小板中都有显
著表达，然而只有N-糖基化的c-mpl才能参与信号
传导[4]。TPO 可能是目前发现刺激巨核系祖细胞分
化和成熟最有力的细胞因子。TPO 或其受体缺陷小
鼠(TPO-/-或c-mpl-/-)骨髓中的巨核细胞和循环中血小
板的数量会下降90%以上[5]。Ballmaier 等[6]发现，
c-mpl基因的功能性缺失和儿童先天性缺失都能导致
严重的血小板减少症。除了能够刺激巨核祖细胞增
殖分化生成巨核细胞外，TPO 还具有增大巨核细胞
的体积和增加多倍体细胞数量的作用，并能促使血
小板前体形成突起，这些突起最终形成单个的血小
板。此外，T P O 还能与其他造血细胞生长因子协
同促进HSC的自我更新，增加巨核祖细胞的数量[7]。
TPO 生物活性的发挥通过其受体c-mpl 介导完成，
在未结合TPO的情况下c-mpl 处于失活状态；一旦
与TPO 相结合，c-mpl 即会发生二聚体化，并因此
激活与之偶联的Janus激酶(JAK2)。激活的JAK2可
使c-mpl 胞内区酪氨酸残基磷酸化，进而激活下游
的 STATs、PI-3K、MAPKs 等信号通路，最终通
过GATA-1、FOG-1 以及P45 NF-E2 等转录因子调
控细胞核内靶基因的转录，促进巨核祖细胞增殖分
化生成巨核细胞[8]。另一方面，TPO 还能降低胶原
和凝血酶的水平，这些作用对HSC的动员都有非常
重要的影响。Mazharian等[9]采用小鼠骨髓和鼠胎的
两种原始巨核细胞研究发现，TPO 也可以通过激活
细胞外信号调控激酶ERK1/2，对巨核细胞的分化、
迁移和血小板生成起调控作用，进一步说明TPO可
以通过多条信号通路促进巨核细胞和血小板生成。
2.2　白细胞介素(interleukin，IL)
白细胞介素的种类较多，其中有相当部分在促
进造血细胞增殖和诱导其分化方面发挥重要作用。
IL-3、IL-6、IL-11以及IL-1等均能增加巨核细胞
集落形成单位(CFU-MK)和巨核细胞数量。白介素
家族主要利用信号转导子gp130 作为其信号受体亚
基，通过gp130 通路，使PRL 样蛋白E(PLP-E)与
其受体结合而作用于巨核祖细胞，从而促进巨核祖
细胞分化[10]。IL-3可由龛内的基质细胞等多种细胞
分泌产生，可促进 CFU - M K 形成、巨核细胞核成
熟以及IL-6 分泌[11]，同时还具有与TPO 协同促进
未成熟祖细胞分化的作用，但也有IL-3在巨核细胞
成熟的终末阶段并不发挥作用的报道[12]，甚至有
IL-3 能够抑制巨核细胞成熟的报道[13]。在 HSC 龛
内，IL-6来源于血管区血管内皮细胞的分泌，能直接
作用于早期或晚期巨核祖细胞促进其增殖和分化[13];
785第8期 陈石磊，等：巨核细胞生成调控相关细胞因子及其作用研究进展
此外，它还能增强CFU-MK 形成过程中IL-3 或 TPO
对巨核细胞的作用，以及调整血小板前体形成过程
中细胞骨架的改变等作用[14]。IL-11主要由骨髓基质
细胞分泌， 能与干细胞因子(SCF)、酪氨酸激酶受
体3的配体(FL)、IL-3等协同作用，促进早期巨核
系祖细胞的增殖。更为重要的是，IL-11和 IL-6还
能够调控血小板前体的生成过程，包括诱导巨核细
胞体积增大、增加巨核细胞多倍体化、启动细胞骨
架改变以及促进血小板释放等。重组IL-11及IL-6
的这些作用已在体内实验中得到证实[15]。目前，重
组IL-11是临床上用来治疗血小板减少症的主要药物
之一[8]。IL-1也是造血调控的关键性因子，主要由
HSC 龛的单核- 巨噬细胞产生，可诱导基质细胞中
其他造血生长因子，如G-CSF、IL-6和 IL-1自身的
分泌，进而对HSC 的动员进行调控[16 ]。同样，骨
内膜龛中成骨细胞所分泌的IL-8，也是动员HSC的
一个重要趋化因子[17]。Fujiki等[18]报道，在促红细
胞生成素(EPO)和(或)SCF存在的条件下，IL-9也能
够促使巨核细胞生成。
2.3　基质衍生因子-1[SDF-1(CXCL-12)]
在血管龛区，由基质细胞产生的 SDF-1，能
够促进巨核细胞向内皮细胞窦之间的空隙移动，进
而促进血小板生成[2]。SDF-1信号通路包括ras-raf-
MAPK 和 p38 MAPK 两条通路。SDF-1 与其受体
CXCR-4 结合后，能诱导MAPK激酶活化，促使ras-
raf-MAPK (p42/44)和p38及其下游靶点磷酸化，这
两条通路的激活能潜在影响巨核细胞的增殖及其向
成熟过程的转变，从而调控细胞的增殖和分化，促
进血小板生成[19]。此外，SDF-1 能够诱导PI-3K-
AKT 通路的激活以及下游调节蛋白 NF-κB 的磷酸
化，后者能调控基质金属蛋白酶 MMP-9 和血管内
皮生长因子的表达和内源性分泌，这两种蛋白对于
巨核细胞从骨内膜龛移出以及后期的血小板前体形
成都很重要[20]。有些蛋白聚糖能够结合到SDF-1并
将其递呈给受体 CXCR-4，这些蛋白聚糖有利于增
加CD34+ 细胞的黏附性，从而有利于该细胞跨内皮
转移。然而，SDF-1 诱导的干细胞跨膜转移并不仅
仅依赖SDF-1 的浓度，可能还依赖于趋化因子与细
胞外基质及骨髓基质细胞的结合[2 1 ]。近年发现，
CAR 细胞与 HSC 动员关系密切。CAR 细胞是一种
高表达SDF-1 的网状细胞，广泛分布于骨髓腔的骨
小梁间，与成骨细胞龛和血管龛中的HSC都有紧密
的联系，其作用可能与介导 HSC 在两个龛之间迁
移，或参与迁移信号通路相关的调节[22]，但它和其
他多种造血祖细胞的关系仍有待深入研究。
2.4　成纤维细胞生长因子(FGFs)
龛内成纤维细胞分泌的 FGFs，不仅能促进造
血干/ 祖细胞的增殖，维持其表型；而且能影响造
血前体细胞特异谱系的形成。研究发现，FGF-4 作
为促细胞生成因子，可直接作用于巨核细胞，促进
巨核细胞生成并诱导巨核细胞成熟[7]。此外，FGF-4
也能诱导巨核细胞表面 VLA-4 和骨髓内皮细胞表
面 VCAM-1 的表达，通过增强巨核祖细胞对内皮
细胞的黏附作用而促进巨核细胞的增殖和分化[23]。
Kashiwakura 等[24]在无血清培养条件下，用FGF-2
联合TPO、SCF、IL-3 等细胞因子体外培养胎盘/
脐带血来源的 CD34 + 细胞，在培养后第 6 和第 12
天，发现CFU-MK 增加近1 倍，与对照组相比巨核
细胞数增加了100~120 倍，提示FGF-2 也可促进巨
核细胞生成，但确切机制尚待深入研究。FGF-1 是
多种细胞的促有丝分裂原，也可能是巨核细胞生成
的调控因子。研究发现，它能协同粒细胞- 巨噬细
胞集落刺激因子(GM-CSF)增加非定向造血干/祖细
胞集落形成，促进巨核细胞生成和成熟[25]。然而，
由于Schiedlmeier 等[26]发现，用FGF 受体抑制剂
SU5402 处理HoxB4 异位表达小鼠的HSC，能增强
其再生能力，提示FGF通路还存在与其他通路复杂
的交互作用(crosstalking)，因此FGF通路在调控成
人HSC 以及胎儿造血发育中的作用仍然存在争议。
2.5　粒集落刺激因子(G-CSF)
在骨内膜龛中，成纤维细胞可分泌产生髓系细
胞特异的G-CSF。G-CSF 通过两种方式促进造血干
祖细胞的动员。首先，它能激动交感神经系统释放
去甲肾上腺素，引起成骨细胞抑制而促进干细胞动
员[7]。此外，G-CSF 还能激活许多中性粒细胞特异
的酶类，如中性白细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶
G、蛋白水解酶 3 和 M MP - 9 等，并能促使蛋白酶
抑制剂及细胞黏附分子VLA-4降解，从而使HSC与
骨髓基质、黏连蛋白等的作用明显降低，进而促进
HSC 动员[27]。特别需要指出的是 MMP-9 可以水解
结合到膜表面的Kit配体，促使HSC离开成骨龛而
转移至血管龛中，而后 HSC 分化成各种造血祖细
胞，并在这里进行巨核细胞的成熟和血小板的释放
等过程。同时，MMP-9 还能促使 SCF 脱落进入周
围血液循环中，后者可进一步发挥在造血动员中的
作用[24]。另外，Han 等[28]研究发现，用G-CSF 联
合GM-CSF、IL-3 培养髓系祖细胞，能够更有效地
诱导下游靶点STAT-5 的磷酸化，提示G-CSF 还能
786 生命科学 第22卷
与其他细胞因子进行交互作用。
3　其他相关因子的作用
除上述细胞因子之外，近年来，人们还发现一
些其他相关因子在干细胞动员和巨核细胞分化中也发
挥着重要的调控作用，如SCF 能通过增强 CFU-MK
的分化活性，减少TPO诱导的凋亡和促进巨核细胞
的成熟来增强 TPO 的活性。同时 SCF 也能通过增
强IL-3和 GM-CSF 的活性而促进巨核细胞爆式集落
形成单位(BFU-MK)的形成[29]。GM-CSF 和促红细胞
生成素(EPO)等，也能单独或与TPO 一起促进巨核
细胞生长[30]。葡萄糖胺聚糖(GAG)是龛内细胞外基
质的主要组成成分，GAG 能与龛中的细胞及生长因
子相互作用，使生长因子和细胞进入造血龛内，从
而影响HPSC的特性。Albanese等[31]给动物注射GAG
模拟物，发现其能够有效诱导造血干/ 祖细胞的快
速动员，这一过程伴随着MMP-9 的激活以及SDF-1
的改变，其机制可能与 SDF-1 释放或MMP-9 激活
有关。另外，一些黏附分子在巨核细胞的成熟和分
化过程中也可能发挥重要作用，如用VE-钙黏蛋白
抗体阻断其作用会导致血小板生成受损[2]，提示
VE-钙黏蛋白能够促进巨核细胞的存活和成熟分化。
在干细胞的动员过程中，破骨细胞可快速增殖，从
而分泌趋化因子和蛋白酶，而这些成分的分泌又导
致骨髓细胞外基质、黏附分子、细胞因子和趋化因
子的降解和分解，促使 HSC 跨膜转移[32]。黏着斑
激酶(FAK)是存在于龛内细胞和细胞外基质结合部位
的黏着斑处的细胞质酪氨酸激酶，能调控体内
ERK1/2 的磷酸化而促进巨核细胞分化[33]。而生
长激素(GH)能调控多种细胞的增殖、凋亡和分化，
也是促进巨核细胞生长和分化的重要成分。目前认
为 GH 的调控机制主要有：直接与膜上的特异受体
结合；间接刺激IGF-1产生；与其他细胞因子协同作
用；间接作用于催乳素受体而促进血小板的生成[34,35]。
Mendez-Ferrer等[36]研究表明，儿茶酚胺通路直接作
用于HPSC 而促使CD34+ 细胞迁移；5- 羟色胺也很
可能是一种血小板生成过程中的重要的反馈调节物
质；Li 等[37]指出补体C3 的裂解片段能够调节巨核
细胞对SDF-1 的反应性，激活MAPK(p42/44)，同
时也能增强 MMP-9 和 VEGF 的表达。这些结果表
明，免疫系统、神经系统也可能参与到巨核细胞的
生成过程中。因此，巨核细胞的生成过程很可能是
一个多因子、多系统参与调控的过程，是多种因素
协同作用的结果。在各种参与调节巨核细胞生成的
因子中，目前认为主要形成以下几条通路：TPO/c-mpl
通路、依赖gp130 的信号通路、Notch 信号通路、
NMDA 受体以及FGF/SDF-1 介导的信号通路[38]。
4　结语
迄今，人们对 HSC 龛的定位、细胞和分子水
平的特征等方面的研究取得了很多突破性的进展，
但对造血龛种类的认识目前仍不是十分清楚，除骨
内膜龛和血管龛之外，人们认为还可能有其他类型
的龛存在[39]。同时，对龛内各种细胞因子在干细胞
生存生长不同阶段的精确调控机制，尚存在争议，
如虽然已证实p38MAPK 信号通路参与了多种细胞因
子的信号转导，然而Severin等[40]认为该信号通路并
未在巨核细胞的分化过程中发挥作用。可见，在
HSC 向巨核系分化、巨核细胞成熟及血小板生成等
过程中，HSC 龛及龛内诸多相关细胞因子的作用和
调控机制尚待进一步深入研究。
[参　考　文　献]
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