全 文 :第23卷 第8期
2011年8月
Vol. 23, No. 8
Aug., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号:1004-0374(2011)08-0749-04
Ⅲ型干扰素——新型抗病毒细胞因子
杨 祎,侯 炜*
(武汉大学基础医学院,医学病毒研究所/病毒学国家重点实验室,武汉 430071)
摘 要:干扰素 (IFN)是抗病毒感染的第一道防线,Ⅰ型和Ⅱ型干扰素不仅可抑制病毒,而且还能参与天
然免疫反应和获得性免疫反应。最近干扰素家族增添一位新成员:Ⅲ型干扰素,即 IFN-λ,因其具有类似
干扰素的抗病毒活性且能诱导干扰素相关基因的表达而命名。IFN-λ受体与Ⅰ型干扰素的受体不同,但具
有与Ⅰ型干扰素类似的诱导表达方式和信号转导通路,并能激活一系列相似的干扰素刺激基因。就 IFN-λ
家族及其受体、基因表达和信号转导机制、抗病毒作用等进行综述。
关键词:Ⅲ型干扰素 (IFN-λ);天然免疫; 抗病毒作用
中图分类号:R392 文献标志码:A
IFN-λ: a novel cytokine in innate antiviral immunity
YANG Yi, HOU Wei*
(State Key Laboratory of Virology/Institute of Medical Virology, School of Basic Medical Science, Wuhan University,
Wuhan 430071, China)
Abstract: The first line of defense against viral infections is mediated by interferons (IFNs), which are produced
rapidly by the infected host. Type I IFNs (IFN-α/β) and type II IFNs (IFN-γ) are known to combat viruses both
directly by inhibiting viral replication in the cells and indirectly by stimulating the innate and adaptive immune
responses. Recently, a novel class of cytokines was discovered and named IFN-λ “alternatively type III IFN or
interleukin-28/29 (IL-28/29)”, based on IFN-like antiviral activity and induction of typical IFN-inducible genes.
Although IFN-λ and IFN-α/β bind distinct receptors, IFN-λ has the similar type I interferon induced expression and
signal transduction pathways, and can activate a series of similar interferon stimulated genes (ISGs). Here, we
review the literature on IFN-λ and discuss the current knowledge of the functions and mechanisms of action of
IFN-λ.
Key words: type III IFNs (IFN-λ); innate immunity; antiviral activity
收稿日期:2011-03-07; 修回日期:2011-04-22
基金项目:国家自然科学基金项目 (30972754);
教育部留学回国人员科研启动基金项目 (教外司留
(2010)609号);中央高校基本科研业务费专项资金项
目
*通信作者:E-mail: houwei@whu.edu.cn; Tel: 027-
87331911
天然免疫是机体抵御病原体入侵的第一道防
线,通过胚系基因编码的模式识别受体识别病原分
子相关模式,区分自身与非己,从而在第一时间启
动针对病原微生物感染的免疫反应。干扰素
(interferon, IFN)的诱导表达是机体抗病毒感染的主
要初始应答之一。根据来源、序列和受体的不同,
干扰素最初分为两型:Ⅰ型干扰素在体内大多数细
胞中都有表达,主要成员包括 IFN-α、IFN-β等,
它们均可通过由 IFNAR-1和 IFNAR-2组成的受体
复合物向下游传递信号;Ⅱ型干扰素,即 IFN-γ,
主要由 NK细胞和活化的 T细胞产生,与Ⅰ型干扰
素在结构上没有相关性,通过由 IFNGR-1 和
IFNGR-2组成的异二聚体启动信号转导通路。
Ⅲ型干扰素是近年来新发现的,人类Ⅲ型干扰
素家族包括三个成员,分别被命名为 IFN-λ1(IL-29)、
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IFN-λ2(IL-28A)和 IFN-λ3(IL-28B)[1];而小鼠体内
仅表达 IFN-λ2和 IFN-λ3,因其 IFN-λ1的编码基
因中第一个外显子内有终止密码子而被认为是假基
因 [2]。IFN-λ在基因组水平上与 IL-10超家族成员
具有相似的内含子 /外显子结构,但在蛋白质水平
上与Ⅰ型干扰素关系更为密切 [3]。病毒感染或 Toll
样受体 (TLR) 的活化均能诱导 IFN-λ 的表达,
IFN-λ与其特异性受体结合后可激活Ⅰ型干扰素信
号途径,发挥类似 IFN-α/β的抗病毒作用。此外,
在外周血单核细胞中,IFN-λ1还可上调 IFN-γ诱导
的单核因子 (MIG/CXCL9)、干扰素诱导蛋白 10(IP-
10/CXCL10)、干扰素诱导的 T细胞 α趋化因子
(I-TAC/CXCL11)等 IFN-γ特异性诱导的细胞因子
的表达,提示 IFN-λ可能具有类似Ⅱ型干扰素的作
用 [4]。Jordan等 [5]用 ConA刺激测定法和同种混合
淋巴细胞反应 (MLR)双向法都观察到 IFN-λ1导致
IL-13分泌减少,而 IFN-γ的分泌水平升高;在
IFN-λ1存在下,当未致敏 T细胞受到发育成熟的单
核细胞衍生的树突状细胞 (MD-DC)刺激时,IL-13
分泌量明显减少,而 IFN-γ分泌量却无明显改变,
这表明 IFN-λ还具有调节 Th1/Th2反应的免疫调节
活性。
1 IFN-λ家族及其受体
人类 IFN-λ的基因定位于19号染色体19q13+13
区,其中 IFN-λ1的编码序列中有 5个外显子,
IFN-λ2与 IFN-λ3的编码序列则均有 6个外显子。
IFN-λ基因所编码的分泌单体蛋白相对分子质量约
为 20 000, IFN-λ1在 Asn43处有一个 N-连接糖基
化位点,而 IFN-λ2 和 IFN-λ3 中没有。IFN-λ1 与
IFN-λ2之间氨基酸同源性为 81%,IFN-λ2与 IFN-λ3
之间则达到 96%[3]。IFN-λ mRNA主要在抗原递呈
细胞中表达,如MD-DC和类浆细胞衍生的树突状
细胞 (pDC),在许多来自于非粒性白细胞的癌细胞
系中亦有表达。
IFN-λ家族的功能性受体复合物是 IL-28Rα
(IFNLR-1)和 IL-10Rβ(IL10R-2)组成的异二聚体。
其中,IL-28Rα链是 IFN-λ受体所特有的,而 IL-
10Rβ链同时也是 IL-10、IL-22和 IL-26受体的亚单
位 [3]。IL-28Rα基因定位于 1号染色体 (1p36+11),
邻近编码 IL-22R的基因;IL-10Rβ基因则位于 21
号染色体上。IL-28Rα仅存在于以上皮细胞为代表
的少数类型的细胞和组织中,成纤维细胞和内皮细
胞上检测不到 IL-28Rα的表达,而类淋巴母细胞却
能低表达。虽然单核细胞上也无 IL-28Rα表达,但
经 IL-4/粒 -巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) 处
理后分化为 DC时,可诱导出 IL-28Rα的表达。
IL-28Rα/IL-10Rβ的共表达对 IFN-λ发挥作用至关
重要,因为当细胞仅表达一种受体的亚单位时,其
生物学效价明显降低。
2 IFN-λ表达与信号转导机制
病毒被免疫细胞识别后,激活干扰素调节因子
(interferon regulatory factor,IRF) 3和 IRF-7,从而
诱导产生Ⅰ型干扰素。IFN-λ基因的启动子区与
IFN-α/β的启动子区相似,其诱导表达也受 IRF-3
和 IRF-7的调控。研究显示,IFN-λ1类似于 IFN-β,
由 IRF-3和 IRF-7共同诱导;而 IFN-λ2和 IFN-λ3
的表达则类似于 IFN-α,仅需 IRF-7激活 [6]。IRF-3
在各种细胞中持续性表达;IRF-7的表达量很低,
但可被Ⅰ型干扰素介导的信号通路反馈调节而大量
诱导。
自分泌或旁分泌的 IFN-λ与 IL-28Rα/IL-10Rβ
受体复合物相互作用后,引起受体酪氨酸激酶 (Jak1
和 Tyk2)的活化,使信号转导因子和转录激活因子
(singal transducers and activators of transcription,
STAT)家族成员 (STAT1和 STAT2)被磷酸化,STAT1
与 STAT2因此形成异二聚体,其他转录因子的活性
也被激活 [7]。JAK-STAT信号通路是干扰素系统胞
内信号通路的重要组成部分,STAT1和 STAT2与
IRF-9一起形成三聚化的转录因子复合物干扰素激
活基因因子 3(IFN-stimulated gene factor 3, ISGF3),
并被募集到特定的 DNA序列干扰素激活反应元件
(IFN-stimulated response elements, ISRE)上,从而诱
导多种干扰素激活基因 (IFN-stimulated gene, ISGs)
的表达。
核糖核酸依赖性蛋白激酶 (protein kinase RNA-
dependent, PKR)是干扰素诱导的 dsRNA依赖蛋白
激酶,其激活后能磷酸化真核翻译起始因子
(eukaryotic translation initiation factor 2, eIF2)的 α亚
单位 (eIF2-α),eIF2-α 的磷酸化能抑制蛋白质翻
译,从而实现 PKR的抗病毒感染和控制细胞增殖
的作用。2′,5′-寡腺苷酸合成酶 (2′,5′-oligoadenylate
synthetase, OAS)是另一类依赖 dsRNA激活的干扰
素诱导蛋白,形成的 2′-5′连接寡聚体可特异性地
刺激非活性形式的核糖核酸酶 L(ribonuclease L,
RnaseL),并且被 RnaseL降解的病毒 RNA还可激
杨 祎,等:Ⅲ型干扰素——新型抗病毒细胞因子第8期 751
活其他模式识别受体,进一步增强Ⅰ型干扰素信号。
黏病毒抗性蛋白 A(myxovirus resistance protein A,
MxA)则是干扰素诱导的黏病毒抗性蛋白鸟苷三磷
酸酶 (myxovirus resistanc protein guanosine triphosphatase,
Mx GTPase)的组成亚单位,其与病毒核衣壳蛋白
的结合引起自身的活化,使病毒核衣壳水解,随后
病毒核酸释放到胞质中被核酸内切酶降解。Brand
等 [8]报道 IFN-λ可上调人结肠癌 HCT116细胞及肝
细胞上 OAS和 MxA蛋白的表达,但 PKR的上调
需 IFN-λ与 IFN-β的协同作用。其后,OAS、MxA
和 ISG56等Ⅰ型干扰素诱导的抗病毒效应因子也被
用来评价 IFN-λ的抗病毒作用。
3 IFN-λ抗病毒作用
IFN-λ鉴定之初,Kotenko等 [1]就发现登革病毒、
水泡口炎性病毒、脑心肌炎病毒分别感染 HeLa、
HuH7和 HT29细胞时,均能诱导 IFN-λ产生。之
后陆续有报道流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病
毒等均可诱导淋巴系和髓系细胞产生 IFN-λ。随着
研究工作的不断深入,IFN-λ抗病毒的具体作用机
制在多种病毒感染模型上得到揭示。
3.1 单纯疱疹病毒(HSV)
Melchjorsen等 [9]在人单核细胞来源的巨噬细
胞和树突状细胞上发现,经 IFN-λ1和 IFN-α联合
处理可显著降低 HSV-1病毒极早抗原蛋白 (IE)、细
胞感染蛋白 27(infected-cell protein 27, ICP27)的转
录水平,这种抑制主要是通过激活 IRF-3和 NF-κB
来实现。Ank等 [10]利用 Poly I:C活化 TLR3之后,
IFN-λ受体基因敲除小鼠的抗 HSV-2活性较正常小
鼠明显降低,提示 IFN-λ可能参与 TLR3激活引起
的抗 HSV-2效应。
3.2 人类免疫缺陷病毒(HIV)
Serra等 [11]研究发现,IFN-λ2预处理外周血单
核细胞后增加了 HIV-1的吸附和复制,其机制是上
调了细胞上CD4、趋化因子C-X-C型受体 4(chemokine
CXC-type receptor 4, CXCR4)和趋化因子 C-C型受
体 5(chemokine CC-type receptor 5, CCR5)的表达。
Hou等 [12]则发现,IFN-λ1/λ2可抑制 HIV-1在人巨
噬细胞中的感染和复制,其作用途径:一是 IFN-λ1/
λ2预处理的巨噬细胞明显增加了 CC-趋化因子
[巨噬细胞炎症蛋白 -1α/β(macrophage inflammatory
protein 1α/β,MIP-1α/β)和 调节活化正常 T细胞表
达和分泌的趋化因子 (regulated upon activation normal
T-cell expressed and secreted,RANTES)]表达;二是
IFN-λ1/λ2诱导巨噬细胞产生了一些天然抗病毒因
子,如 IFN-α/β、载脂蛋白 BmRNA编辑酶催化多
肽样蛋白 3G 和 3F(apolipoprotein B mRNA editing
enzyme catalytic polypeptide-like 3G/3F, APOBEC3G/3F)
等。
3.3 肝炎病毒
Robek等 [13]发现,在永生化的鼠肝细胞系
HBV-Met细胞上 IFN-λ可不依赖 IFN-α/β或 IFN-γ
表达而抑制 HBV的复制,在人 Huh7细胞上也发
现 IFN-λ能阻抑 HCV亚基因组和全长基因组的复
制。近来有报道 IFN-λ3基因上游 3 kb处的单核苷
酸多态性 (SNP)位点 rs12979860与体内 HCV的自
然清除有关,非自发的 213A→G 突变可能使
IFN-λ3的功能发生改变,从而影响机体正常的免疫
应答 [14]。基于分子流行病学的研究结果也显示,应
用 PEG-IFN-α与利巴韦林 (Ribavirin)联合治疗的慢
性乙肝患者的持续病毒应答 (SVR)与 IFN-λ3编码
区中的 SNP位点 rs8099917有关 [15]。
3.4 流感病毒
Wang等 [16]报道,IFN-λ1预处理的肺泡Ⅱ型
分化上皮细胞 (ATⅡ s)在甲型流感病毒 (influenza
A virus, IAV)感染后可诱导 OAS、MxA和 ISG56
mRNA的表达,且具有时间与剂量效应,但 IFN-β
并未上调,这表明 ATⅡ s上 IFN-λ可不依赖 IFN-β
发挥抗病毒作用。Mordstein等 [17]用 IFN-λ滴鼻已
感染的 IFNAR1-/-小鼠,发现其肺脏中可持续诱导
产生MxA蛋白,保护小鼠免受致死性感染;而给
已感染索戈托病毒或裂谷热病毒等嗜肝病毒的
IFNAR1-/-小鼠腹腔注射 IFN-λ,却并没有在肝脏中
检测出MxA蛋白。Jewell等 [18]也发现,滴鼻感染
IAV的野生型和 IFNAR1-/-小鼠的肺脏中都可检出
IFN-λ的大量表达,这提示 IAV感染诱导合成的干
扰素中 IFN-λ可能占主导地位。
3.5 汉坦病毒
Stoltz等 [19]研究发现,汉坦病毒 (hantavirus,
HTNV)及普马拉病毒 (puumalavirus, PUUV)感染的
肾综合征出血热 (hemorrhagic fever with renal syndrome,
HFRS)患者血清中 IFN-λ的水平都是降低的,尤其
是急性期;体外实验发现 IFN-λ预处理的 A549细
胞中 HTNV的复制受到抑制,但已感染的细胞不受
影响。最近,Prescott等 [20]报道,辛诺柏病毒 (sin
nombre hantavirus,SNV)、安第斯病毒 (andes virus,
ANDV)和希望山病毒 (prospect hill virus,PHV)都能
在Ⅰ型干扰素表达缺陷的 Vero E6细胞系上诱导
生命科学 第23卷752
IFN-λ表达,同时 IFN-λ应答反应可降低上述病毒
的滴度,但由于 IRF-3的表达水平较低且缺乏Ⅰ型
干扰素,该抗病毒状态可能是迟发且低效的。
4 小结与展望
现已明确,IFN-λ与 IFN-α/β在体内和体外都
具有类似的诱导表达和信号转导机制,在机体抵御
病毒入侵的天然免疫体系中具有重要地位;但由于
IFN-λ具有的独特受体,某些对 IFN-α/β免疫逃逸
的病毒感染可能对Ⅲ型干扰素敏感。同时,受体表
达和分布的局限性提示 IFN-λ在一些上皮细胞及免
疫细胞上发挥着相对独立和特异性的抗病毒作用。
Liu等 [21]的研究提出,由于 IL-28Rα这一特有受体
亚单位的表达差异,IFN-λ1对单核细胞来源的巨噬
细胞和 DC有不同的作用效果,IFN-λ1刺激可引起
巨噬细胞上 IFN-γ诱导的 IL-12p40蛋白表达增加 ,
而 IFN-α却有抑制作用;另一方面,IFN-λ1预处理
的巨噬细胞对 IFN-γ有更强的应答,并且 IFN-λ1可
以上调巨噬细胞表面受体 IFNGR-1的表达,而
IFN-α则是下调。这表明 IFN-λ在巨噬细胞上调控
细胞因子的表达方面具有异于 IFN-α的重要作用,
而这一作用将有助于增强免疫系统对病毒感染的应
答。
当然,这一研究领域还有很多问题需要去解释
和阐明,比如 IFN-λ的诱导性表达是否有不依赖于
IFN-α/β的信号途径,除活化 JAK-STAT信号通路,
IFN-λ是否还激活其他的旁路途径;病毒感染的不
同方式及不同时期下,IFN-λ会引起抗病毒通路怎
样的协同或拮抗,并如何进一步影响适应性免疫,
等等问题尚需对 IFN-λ进行深入地研究和探讨。
[参 考 文 献]
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