全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 4期
2005年 8月
Vol. 17, No. 4
Aug., 2005
缺氧诱导因子 1与 PI3K/Akt/mTOR信号转导通路
孙 胜1，高钰琪1*，高文祥1，范 明2
（1第三军医大学病理生理学与高原生理学教研室 全军高原生理与高原病研究重点实验室，重庆 400038；
2军事医学科学院基础医学研究所，北京 100850）
摘　要：缺氧诱导因子 1(HIF-1)是参与缺氧调节的核心因子，可调控一系列缺氧诱导基因的表达，与
机体许多生理和病理过程也密切相关。尽管一些研究显示缺氧和非缺氧性刺激可通过 PI3K/Akt/mTOR信
号途径诱导HIF-1的表达和活性，PI3K信号途径是否参与对 HIF-1的调节仍然是个有争议的研究热点。
明确HIF-1和 PI3K的相互作用关系，能进一步为肿瘤等相关疾病的防治提供新的思路和方法。本文主
要就HIF-1和 PI3K/Akt/mTOR关系作一简要综述。
关键词：缺氧诱导因子 1；P I3 K；A k t；mTO R；信号转导
中图分类号：R364.4　　文献标识码：A
Hypoxia-inducible factor-1 and PI3K/Akt/mTOR signaling pathway
SUN Sheng1, GAO Yu-Qi1*, GAO Wen-Xiang1, FAN Ming2
(1 Legionary Key Laboratory of High Altitude Physiology and Mountain Sickness, Department of Pathophysiology
and High Altitude Physiology, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China;
2 Institute of Basic Medical Sciences, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China)
Abstract: Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is the key transcription factor in control of the expression of
hypoxia-inducible genes needed by cells to adapt to decreased oxygen availability. It is also closely related to
many physiological and pathological processes. Although some published reports suggest that the PI3K/Akt/
mTOR pathway is involved in regulating HIF-1α expression and HIF-1 activity under both normoxic and
hypoxic conditions, the involvement of the pathway in the regulation of HIF-1 activity remains confusing and
controversial. A better understanding of relationships between HIF-1 and PI3K signaling cascades may illus-
trate the potential therapy for cancer and other related diseases. In this paper, we chiefly summarize the
relationships between hypoxia-inducible factor-1 and PI3K/Akt/mTOR signaling pathway.
Key words: hypoxia inducible factor-1; phosphatidylinositol-3 kinase; protein kinase B; mammalian target of
rapamycin; signal transduction
缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor 1, HIF-1)
是机体维持氧自稳平衡的核心调控因子，可调控促
红细胞生成素、酪氨酸羟化酶、葡萄糖转运体 1、
糖酵解酶、血管内皮生长因子等一系列缺氧诱导基
因的的表达。在某些细胞和组织，缺氧以及非缺氧
文章编号 ：1004-0374(2005)04-0311-04
收稿日期：2005-03-23
基金项目：国家自然科学基金重大项目资助（30393131）
作者简介：孙　胜(1 97 1 —)，女，博士研究生；高钰琪(19 62 —)，男，硕士，教授，博士生导师，* 通讯作者；
高文祥( 1 9 7 2 —)，女，博士，讲师；范　明( 1 9 5 7 —)，男，博士，研究员。
性刺激，如 NO、肿瘤坏死因子 -α、凝血酶、胰
岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、肝细
胞生长因子、血小板源生长因子、转化生长因子 β、
白介素 1 β、雄激素、血管紧张素 I I、亚砷酸盐、
氯化镍等都可通过PI3K(phosphatidylinositol-3 kinase)
312 生命科学 第17卷
依赖或相关的途径诱导HIF-1的表达和活性[1~2]。显
示PI3K/Akt(protein kinase B, PKB)/mTOR(mammalian
target of rapamycin)可能是调控细胞内HIF-1 表达和
活性的一条重要信号途径。
1　HIF-1的氧感受机制
HIF-1以异源二聚体的形式存在，由 α和 β亚
单位组成。α亚基是HIF-1的调节和活性亚基，O2对
HIF-1活性的调节主要通过该亚基。β亚基是HIF-1
的结构性亚基，在细胞内的表达水平相对稳定。
HIF-1α的主要结构特征是在Ｎ端有一个碱性螺旋 -
环 -螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)区，紧随其
后的是一个保守的 PAS区，而 C末端有一个富含
Pro、Ser、Thr的氧依赖降解区(oxygen-dependent
degradation domain, ODD)和两个转录激活结构域
(transactivation domain，TAD)。在氧分压正常的条
件下，ODD区两个脯氨酸残基 Pro402和 Pro564羟
基化，促进肿瘤抑制基因蛋白 pVHL(von Hippel
Lindau suppressor gene protein)通过 β区域连接HIF-
1α的ODD区，导致HIF-1α快速降解。缺氧时脯
氨酸羟化酶活性受到抑制，pVHL与HIF-1α亚基解
离，使蛋白质的降解途径中断，引起 HIF-1α不断
积聚并与HIF-1β结合形成HIF-1，并进一步促进缺
氧反应元件(hypoxia response element，HRE)与之结
合，启动其调节基因的转录。HIF-1的转录活性同
样直接受环境氧浓度的调控，正常氧分压时，位于
HIF-1α C末端 TAD区的天冬酰氨残基羟基化，可
抑制HIF-1α与转录辅激活因子CREB-binding protein
(CBP)/p300结合形成转录起始复合物，从而抑制目
的基因的转录。缺氧时，天冬酰氨羟化酶活性降
低，加速 CBP/p300与 HIF-1α的结合，从而促进
HIF-1调控基因的转录[3~4]。
2　PI3K/Akt/mTOR信号途径
P I3 K 是细胞内重要的信号转导分子，根据
PI3K的P110亚基结构特点和底物分子不同可将其分
为三大类，其中第Ⅰ类 PI3K功能最为重要，下面
所述 PI3K指的都是第Ⅰ类 PI3K。PI3K主要由催化
亚基 P110和调节亚基 P85组成。PI3K可被生长因
子、细胞因子、激素等细胞外信号刺激激活。PI3K
激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上 3位羟
基生成 3,4 二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,
4-biphosphate，PI-3,4P2)及 3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇
(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,
5P3)，它们均可作为第二信使在细胞中传递信号，
介导 PI3K的多种细胞功能，如这些脂质产物可通
过与 Akt的 PH(pleckstrin homology)区结合来激活
Akt[5]。肿瘤抑制基因 pten(phosphatase and tensinho-
mologdelet-edonchromosometen)表达产物可诱导3磷酸
肌醇去磷酸化，从而可对 PI3K途径进行负调节[6]。
Akt是一种 Ser/Thr蛋白激酶。在磷脂酰肌醇
依赖的蛋白激酶(phosphoinositide-dependent protein
kinase，PDK)的协同作用下，PI-3,4P2和 PI-3,4,
5P3可与Akt结合，导致Akt从胞浆转位到质膜，并
促进 Akt的 Ser473和 Thr308位点磷酸化。Ser473
或 /和 Thr308位点的磷酸化是 Akt激活的必要条
件，而Akt激活是其发挥促细胞生存功能的重要前
提。激活的 Akt主要通过促进 Bad(Bcl-2 家族促凋
亡成员之一)[7]、mTOR、Caspase 3、糖原合酶激
酶 -3(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)等下游底物
磷酸化而发挥广泛的生物学效应，包括抗凋亡、促
细胞生存等功能。
mTOR也被称为FRAP(FKBP-rapamycin-associ-
ated protein)，属于磷酸肌醇激酶 3相关激酶(PIKKs)
家族的一员，是 PI3K/Akt 的下游底物，可通过改
变翻译调节因子 4E-BP1(真核细胞启动因子 4E结合
蛋白)和 p70S6k的磷酸化状态启动翻译过程[8]。去磷
酸化状态的 4E-BP1能与翻译起始因子 eIF-4E结合，
从而使后者丧失活性，而磷酸化的4E-BP1可解离释
放 eIF-4E，从而使后者结合于mRNA 5端起始点启
动翻译过程。p70S6k磷酸化可通过促使40S核糖体蛋
白 S6磷酸化而启动翻译。PI3K/Akt/mTOR信号通
路在正常和肿瘤细胞的增殖和生存中具有重要作
用，以抑制mTOR为主要作用原理的抗肿瘤药物已
经进入临床开发的早期阶段。
3　PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与HIF-1的关系
3.1　常氧条件下 PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与
HIF-1α的关系　调控HIF-1α蛋白表达的机制被广
泛的研究。除了缺氧，许多因素在常氧下也可使
H IF - 1 α 稳定。在常氧下，亚砷酸盐可通过激活
PI3K/Akt诱导HIF-1α蛋白表达，增加HIF-1基因转
录活性[9]。机械应激也能通过 PI3K/Akt/mTOR信号
途径诱导 HIF-1 在大鼠心肌表达，并进一步促进
VEGF的表达[10]。一些生长因子和细胞因子也通过
PI3K途径诱导激活HIF-1。如胰岛素通过激活Akt增
加HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α的蛋白表达水平，以
及HIF-1的DNA结合活性。 胰岛素样生长因子 -1
(insulin-like growth factor 1, IGF-1)可导致UCT116细
313第4期 孙　胜，等：缺氧诱导因子 1与 PI3K/Akt/mTOR信号转导通路
胞HIF-1α蛋白表达显著增加，而应用 PI3K抑制剂
LY294002可抑制其对HIF-1α的诱导[11]。应用PI3K抑
制剂wor tmannin、Ly294 002 或 mTO R 抑制剂
rapamycin，可抑制表皮生长因子(epidermal growth
factor, EGF)、血管紧张素 II(angiotensin II, Ang II)
对 HIF-1α蛋白的诱导以及对VEGF的转录激活[12~13]。
常氧条件下，PI3K/Akt/mTOR对HIF-1α的具体调控
机制还不清楚，Laughner 等[14]研究表明，常氧时
PI3K/Akt/mTOR对HIF-1α的诱导与缺氧对HIF-1α
的诱导不同，可能是通过增加HIF-1α的蛋白合成，
而不是通过抑制HIF-1α的降解实现的。而Zhou等[15]
报道，PI3K/Akt可促进热休克蛋白(HSP90)的表
达，HSP90又具有抑制常氧下HIF-1α蛋白降解的
功能。
3.2　缺氧条件下 PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与
HIF-1α的关系　大量研究显示缺氧对PI3K/Akt的作
用似乎是细胞特异的。缺氧可引起 pten缺失的神经
胶质瘤细胞 Akt的磷酸化程度增加。同样，在猪冠
状动脉内皮细胞、大鼠肝细胞、P C 1 2、H e L a、
A549、RN46A[16]、1c1c7、ATW+、HT1080等细
胞，缺氧可激活 PI3K/Akt信号途径；在HEK293T、
PC-3、COS-7、U373、3T3[14]等细胞，缺氧则不
能引起Akt的磷酸化。显示 PI3K/Akt活性增加并不
是细胞对缺氧的普遍反应。
缺氧条件下 PI3K/Akt与HIF-1α的关系非常复
杂，各家报道不一。有研究显示 PI3K/Akt的激活
对缺氧时HIF-1α的表达和活化起重要作用。缺氧
(8% O2)培养的肝细胞经胰岛素处理，可通过 PI3K
途径使HIF-1α蛋白表达增加大约 6倍，HIF-2α表
达增加 5倍，HIF-3α增加约 3倍[17]。化学缺氧(用
去铁胺模拟缺氧)不仅通过 PI3K/Akt途径诱导HeLa
细胞表达HIF-1α蛋白，还可进一步促进VEGF的基
因转录[18]。然而，对HMEC-1细胞株的研究显示，
缺氧对HIF-1α的诱导和激活与 PI3K/Akt 无关[19]。
Mottet等[20]的研究显示，缺氧可时间依赖的抑制
PI3K/Akt活性。 在常氧下，HepG2细胞的PI3K/Akt
信号途径保持激活状态，而 5h的缺氧使Akt的活性
降低 55%，16h缺氧可进一步使Akt 的活性降低约
90%。缺氧也可显著降低体外培养的新生大鼠脑片
的 Akt活性[7]。
此外，也有研究显示，PI3K/Akt/mTOR的激
活与缺氧引起的HIF-1α的表达和活性增加似乎缺少
必然的联系。有报道缺氧(1% O2)可诱导HepG2和
HeLa细胞表达HIF-1α，但只有HeLa细胞的 PI3K/
Akt途径被激活。而 IGF-1、 EGF等生长因子虽可
在常氧条件下使两种细胞的PI3K/Akt 途径被有效的
激活，却不能诱导 HIF-1α蛋白表达。在 U373和
1c1c7细胞，加入血清可通过 PI3K/Akt使HIF-1α蛋
白表达增高，而缺氧可不依赖于 PI3K和mTOR途
径，更显著的提高 HIF-1α蛋白表达和活性。药物
阻断 PI3K/Akt/mTOR途径，可抑制血清对HIF-1的
诱导, 但对缺氧诱导的HIF-1表达则不起作用，也不
能抑制缺氧对PGK、GLUT1等缺氧诱导基因的转录
激活[21]。更有趣的是，Alvarz-Tejado等[22]报道，缺
氧可激活HeLa细胞的 PI3K/Akt信号通路，也能促
进HIF-1α的表达，但缺氧对HIF-1α的诱导似乎先
于对 PI3K/Akt的激活。
以上资料显示，PI3K/Akt与HIF-1α之间关系
非常密切。无论在常氧还是缺氧条件下，PI3 K /
PTEN/Akt/mTOR 都可能参与对HIF-1表达和活性的
调控；但在不同的细胞种类以及不同的实验条件下
又存在一定的差异。PI3K/Akt/mTOR途径对HIF-1
的诱导，可能还需要其他机制的协同作用。
4　结语
缺氧诱导因子 1广泛参与机体的缺氧应答，无
论在生理还是病理条件下都具有特别重要的作用。
而真核细胞内非常具特色的一条信号传导通路——
PI3K/Akt/mTOR通路，与HIF-1相似，同样具有增
加葡萄糖运输、调节细胞凋亡、促进血管形成和肿
瘤发育等功能。许多研究显示PI3K/Akt可能通过刺
激HIF-1的活性来获得以上功能。然而，尽管目前有
大量研究支持 PI3K/PTEN/Akt/mTOR是调控 HIF-1
表达和活性的一条重要信号途径，仍然有许多未知
和有争议的问题亟待解决，对这些问题的解答尚有
待于进一步深入地研究。
[参　考　文　献]
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·简讯 ·
“香菇多糖静脉注射液”及“中药雷公藤化学成分、结构优
化和生物活性研究”获上海市科学技术进步奖
近日，上海市委、市政府在上海展览中心召开了上海市科学技术奖励大会，表彰在 2004年度为上海
市科技事业发展作出突出贡献的科技工作者。中科院上海药物所在此次表彰会上分别获得上海市科学技术
进步奖二等奖和三等奖各一项。
由方积年、屠曾宏、廖卫红、陈林祥、董群和李晓玉六人等参与的“香菇多糖静脉注射液”项目
荣获了 2004年度上海市科学技术进步奖(发明奖类)二等奖；由李援朝、左建平、袁伟芳、张凡和周茹五
人等参与的“中药雷公藤化学成分、结构优化和生物活性研究”项目荣获了 2004年度上海市科学技术进
步奖(自然科学类)三等奖。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　摘自 http: //www.sibs.ac.cn