生殖干细胞是具有自我更新能力的一群生殖细胞,充当配子生成的源泉。果蝇生殖干细胞的特征在于通过不对称分裂产生两个子代细胞,一个通过自我更新维持干细胞特性,另一个则进行分化。生殖干细胞的命运受其周围的微环境——“干细胞niche”控制,而“niche”的功能又通过干细胞的外源和内源信号间的相互作用来完成。小分子RNA通过复杂的RNAi途径调控基因的表达。大量证据表明生殖干细胞的维持和分化需要小分子RNA参与,小分子RNA生成的紊乱会导致干细胞的“丢失”或“未分化”。该文综述了小分子RNA对果蝇生殖干细胞命运调控的研究进展,并讨论新发现的小分子RNA在生殖干细胞命运决定中的相关功能。
关键词:生殖干细胞;小分子RNA;果蝇;不对称分裂
The Germline stem cell (GSC) is the special type of adult stem cells that has the unique capacity to self-renew as well as function as the source of gametogenesis that can pass genetic information to the next generation. In Drosophila, a GSC undergoes self-renewal and asymmetric division to produce two daughter cells with distinct fate: one self-renewal cell and the other differentiated cell. The asymmetric division of GSCs is tightly controlled by the stromal cells (also called microenviroment or niche), which regulate the fate of GSCs through the integration of both extrinsic and intrinsic signaling at multiple levels. Increasingly complex networks of small RNAs act through RNA interference pathway to regulate gene expression. Recent studies suggest that both self-renewal and differentiation of GSCs require intricate spatiotemporal expression of a wide repertoire of small regulatory RNAs. Misregulation of these small RNAs gives rise to either 搇ose?or 搊ver-proliferation?of GSCs. Here, we will review recent progresses made toward understanding roles of small regulatory RNAs in the fate determination of GSCs and discuss the potential involvement of newly discovered classes of small RNAs in the fate determination of GSCs.
Key words: germline stem cell; small RNAs; Drosophila; asymmetric division
全 文 :生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 2期
2010年 2月
Vol. 22, No. 2
Feb., 2010
文章编号 :1004-0374(2010)02-0192-05
收稿日期:2009-08-17;修回日期:2009-10-27
基金项目:国家自然科学基金项目(30630042, 30800647)
*通讯作者:文圣梅,E-mail:shengm_wen@yahoo.
com.cn;陈大华,E-mail:chendh@ioz.ac.cn
小分子 RNA决定果蝇生殖干细胞命运的分子机制研究
文圣梅*,陈大华*
(中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室,北京 100101)
摘 要:生殖干细胞是具有自我更新能力的一群生殖细胞,充当配子生成的源泉。果蝇生殖干细胞的
特征在于通过不对称分裂产生两个子代细胞,一个通过自我更新维持干细胞特性,另一个则进行分化。
生殖干细胞的命运受其周围的微环境——“干细胞 n ic h e”控制,而“n ic h e”的功能又通过干细胞
的外源和内源信号间的相互作用来完成。小分子 RNA通过复杂的 RNAi途径调控基因的表达。大量证
据表明生殖干细胞的维持和分化需要小分子 RNA参与,小分子 RNA生成的紊乱会导致干细胞的“丢
失”或“未分化”。该文综述了小分子 R N A 对果蝇生殖干细胞命运调控的研究进展,并讨论新发现
的小分子 RNA 在生殖干细胞命运决定中的相关功能。
关键词:生殖干细胞;小分子 R N A;果蝇;不对称分裂
中图分类号:Q 52 2;Q 81 3 文献标识码:A
The fate determination of Drosophila germline stem cells
regulated by small RNAs
WEN Sheng-mei*, CHEN Da-hua*
(State Key Laboratory of Reproductive Biology, Institute of Zoology,
Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China)
Abstract: The Germline stem cell (GSC) is the special type of adult stem cells that has the unique capacity to self-
renew as well as function as the source of gametogenesis that can pass genetic information to the next generation.
In Drosophila, a GSC undergoes self-renewal and asymmetric division to produce two daughter cells with distinct
fate: one self-renewal cell and the other differentiated cell. The asymmetric division of GSCs is tightly controlled
by the stromal cells (also called microenviroment or niche), which regulate the fate of GSCs through the integra-
tion of both extrinsic and intrinsic signaling at multiple levels. Increasingly complex networks of small RNAs act
through RNA interference pathway to regulate gene expression. Recent studies suggest that both self-renewal
and differentiation of GSCs require intricate spatiotemporal expression of a wide repertoire of small regulatory
RNAs. Misregulation of these small RNAs gives rise to either “lose” or “over-proliferation” of GSCs. Here, we
will review recent progresses made toward understanding roles of small regulatory RNAs in the fate determina-
tion of GSCs and discuss the potential involvement of newly discovered classes of small RNAs in the fate
determination of GSCs.
Key words: germline stem cell; small RNAs; Drosophila; asymmetric division
细胞的增殖和分化是维持和促进个体发育和物
种繁衍的两种相互拮抗的力量,此生命的主题在生
殖细胞系统中表现得尤为明显[ 1]。生殖细胞系统
(germline system)中一群小数量的全能双倍体细胞进
行增殖和分化产生大量的配子,创造出新的生命个
体。其中生殖干细胞(germline stem cell, GSC)是配
·基金动态 ·
193第2期 文圣梅,等:小分子 RNA决定果蝇生殖干细胞命运的分子机制研究
子生成过程中的关键环节,在成体的性活跃期充当
持续产生配子的源泉。与其他种类干细胞一样,果
蝇生殖干细胞的独特特征在于通过不对称分裂产生
具有相反命运的两个子代细胞,一个是通过自我更
新,重新产生维持干细胞特性的新干细胞;而另一
个子细胞则步入分化程序,进而形成新的组织或替
代生物体中损伤或丢失的组织和器官以维持生命活
动的延续。
尽管早在 20世纪Wilson就提出“生殖细胞系
统中存在干细胞”,但至今对于干细胞如何维持自
我更新以及干细胞怎样获得潜在有丝分裂能力的机
制仍是未解之谜。
在近年的对于果蝇生殖干细胞命运决定的研究
中,Spradling等[2,3]提出在果蝇的卵子发生过程中,
生殖干细胞的命运受其周围的微环境——“干细胞
niche”所控制,而“niche”的功能又通过干细
胞的外源和内源信号间的相互作用来完成。
小分子 RNA是细胞体内存在的大量非编码小
RNA,一般为 18~30 nt长度,根据其生成特点及
与其相关的 A G O 蛋白常分为三类:m i R N A s、
piRNAs以及 esiRNAs,参与不同的信号途径, 并
被报道通过介导转录以及翻译过程调控干细胞自我
维持和分化[4-7],然而小分子 RNA干涉途径是否在
干细胞以及“干细胞 niche”中决定干细胞命运以
及如何决定的机制仍不清楚。本文将集中于对小分
子RNA决定生殖干细胞维持和分化的分子机制研究
进行综述。
1 果蝇生殖干细胞的维持与分化
不同物种的生殖干细胞存在形式多样。由于在
果蝇卵巢中干细胞总是以固定的形式进行分裂,关
于生殖干细胞的更新和分化在果蝇的卵巢中研究得
最为清楚。果蝇的卵巢由 15~20个功能单位——卵
巢管组成,每个卵巢管的顶部有 2~3 个生殖干细
胞,并与体信号细胞(terminal filament, TF)和帽细
胞(cap cell, Cpc)相接触。这些干细胞不对称分裂产
生两个子细胞,一个子代细胞保持与 terminal fila-
ment接触,维持干细胞特性;另一个子代细胞离
开 terminal filament,分化为囊胚细胞(cystblast,
Cb)。随后囊胚细胞进行四次有丝分裂,最终形成
一个 16个细胞的合胞体,随后 16个细胞中的一个
细胞进行减数分裂,最终发育为成熟的卵细胞被排
出体外 (图 1) 。
目前研究表明,BMP 信号通路(图 2)是调控
GSC命运最主要的信号通路[8,9]。CpC分泌的 dpp信
图1 果蝇卵原区结构及细胞类型示意图
橙红色:为生殖干细胞,它们与 Niche细胞,Cap cells紧
密相连; 淡紫色:为分化细胞
图2 果蝇生殖干细胞命运控制的基因回路示意。
Niche细胞分泌的 dpp配体与干细胞的表面受体 Punt和 Tkv
结合,在干细胞中激活,诱导高水平的磷酸化转录因子Mad
(pMad),pMad与Medea蛋白形成复合体,被转运到细胞
核中,然后结合到 bam基因 5UTR的 bam沉默子上,导致
bam基因的转录沉默。这一过程还需要另一个来自Niche细
胞的信号—— Piwi基因参与的途径,来抑制 Dpp途径的抑
制因子 X ( S m u r f )的活性,从而维持干细胞中高水平的
pMad)。由于 bam基因的转录被抑制,PUM和NOS复合
体的活性得到释放,参与分化的许多因子的翻译受到抑制,
因此干细胞得以进行自我更新。与此相反,由于分化子细
胞失去“n ich e”的控制,bam 基因的表达被激活,从而
抑制 Pumilio/Nanos的功能,最终激活分化基因群的表达。
194 生命科学 第22卷
号,通过与GSC膜上的 TGF-βI型受体 tkv和Ⅱ型
受体 punt结合,从而使GSC内的 Smad1家族分子
Mad (mother against dpp, Mad)磷酸化,磷酸化的
Mad (pMad)与另外一个 Smad4家族的分子medea结
合,这个复合体进入核内,抑制 GSC内一个重要
分子 bam (bag of marbles, Bam)的表达,从而使GSC
无法进行分化而保持干细胞的特性。目前对于
pMad/medea复合体抑制 bam的机制研究得比较清
楚。bam的启动子区域有一个沉默元件( si lencer
element, SE),pMad/medea复合体就是结合到这个沉
默元件上,来抑制 Bam基因的转录[9-11]。Bam基因
是细胞分化所必需的,Dpp信号分子通过抑制 Bam
的转录而抑制 GSC的分化。在 BMP信号通路里,
bam下游的一些因子研究不多,其中两个因子研究
得比较清楚——Nanos和 Pumilio。Nanos是一个锌
指蛋白(zinc-finger protein) ;Pumilio则是一个 RNA
结合蛋白。Nanos最先发现参与果蝇胚胎发育[12]。
Nanos与pumilio都维持果蝇GSC的干细胞特性,在
GSC命运调控中功能类似[14,15]。
2 小分子RNA及小分子RNA的生物学生成
2.1 miRNA的特点及产生
miRNA是一类小分子非编码调控 RNA,长度
大概是 18~25 nt,被认为以序列特异的方式调控靶
信使 RNA的翻译。参与miRNA生成的 RISC是一
个巨大异质性多蛋白复合物,其中的成分已经被鉴
定出包括Dicer、TRBP以及AGO2 (argonaute 2)蛋
白 [ 1 5 ]。
RISC利用导向 RNA通过Watson-Crick碱基配
对靶定互补mRNA序列,从而通过抑制翻译起始或
延长过程产生转录后基因沉默[16]。miRNA也能通过
作用于mRNA的编码区负调控蛋白的表达[17]。另
外,也发现miRNA以细胞周期依赖的方式调控靶
mRNA的翻译,从而将增殖期细胞中的翻译抑制切
换至静止期细胞的翻译激活[18-20]。因此,一个单一
的miRNA可以同时调控多个靶基因的表达,充当精
细调节蛋白表达的滑线变阻器[21]。
2.2 piRNA的特点和生成
piRNAs是新发现的一类与piwi蛋白相互作用小
R N A [ 2 2 ],广泛存在于哺乳动物和果蝇体内 [ 2 3 ]。
piRNAs为 24~31 nt核苷酸长度,不同于miRNA
(18~25 nt)和 siRNAs。高通量测序结果显示不同的
piRNAs的数目(多于 50 000)远远超过miRNAs(几
百)。大多数 piRNAs以序列特异的方式匹配于 20-
90 kb基因簇,并且每个簇可能代表一条长的单链
RNA前体,或者是两个非重叠的转录前体。相反
的,siRNAs和miRNAs各自来源于dsRNA和shRNA
前体 [ 2 4 ]。
siRNAs与miRNAs不同的是,piRNAs的生成
是独立于Dicer的;piRNAs很可能由内切酶切割单
一链前体产生。尽管果蝇和哺乳动物中 piRNAs的
详细产生过程仍需要研究[25,26],但在果蝇中的 ping-
pong模型指出 piRNAs的产生可能来源于转座子。
大多数 piRNAs匹配于基因组的独特位点,包括间
隔子、内含子和外显子。例如哺乳动物 piRNAs仅
有 17%~20%匹配于注释的重复序列,包括转座子
和逆转座子[27]。因此,piRNAs可能具有多种多样
的功能,从表观遗传学编程到抑制转座子活性以及
转录后调控。
2.3 esiRNA的特点和生物学生成
近来几个研究组报道在小鼠和果蝇体内存在丰
富多样的 esiRNAs[28-30],大多数 esiRNAs具有很高的
种族同源性,包括转座子、互补退火转录本以及发
夹“RNAs”来源的 esiRNAs[31]。与其他小分子RNA
不同的是,esiRNAs可以从哺乳动物的假基因 -基因
对中产生。在果蝇中的研究表明,esiRNA的生物
生成需要 siRNA/miRNA途径中的成分,如 Loqua-
cious蛋白参与,但是,esiRNAs生物合成的分子
机制,正如 esiRNAs的特异生物学功能一样,也同
样不为人所知[32]。
3 小分子RNA与生殖干细胞的维持与分化
3.1 miRNA与GSC的维持与分化
尽管目前对于miRNA的生成过程仍不详尽,但
参与miRNA生成途径的重要成员如Drosha、TRBP、
Dicer以及AGO蛋白等均以分离鉴定出来,并被报
道参与生殖干细胞的维持与分化。
Loquacious(loqs)是一个双链RNA结合蛋白,是
人类 TRBP在果蝇中的同源物,这个蛋白和Dicer-1
一起,把 pre-miRNA剪切成成熟的miRNA分子[33]。
Loquacious和Dicer-1是miRNA产生过程中极为关键
的两个蛋白。编码这两个蛋白的基因突变,会使果
蝇的生殖干细胞不能维持[34]。2007年报道了Dicer-1
在果蝇生殖干细胞维持和分化中的作用:当果蝇卵
巢中缺少Dicer-1时,其生殖干细胞会很快丢失,并
且这种丢失并不是由于细胞凋亡,而是远离其原本所
处的微环境从而造成分化。另外的研究组也报道了
Loquacious在果蝇生殖干细胞维持中的作用和Dicer-1
195第2期 文圣梅,等:小分子 RNA决定果蝇生殖干细胞命运的分子机制研究
类似,它的突变也能导致果蝇生殖干细胞的丢失。
Park等[35]探讨了Loquacious在干细胞维持中的作用。
他们应用FLP/FRT重组系统研究发现Loquacious是作
为一个内源性的因子来调控干细胞的维持,缺失
Loquacious的生殖干细胞半衰期只有 6 d,而野生
型则是 42 d。同时还发现在 Loquacious的两个转录
本中,Loqs-PB才是生殖干细胞维持所必需的,而
不是 Loqs-PA。尽管如此,之前仍有报道,缺失
Dicer-1的生殖干细胞细胞周期出现问题,停滞在
G1/S期。因此可以得出,Dicer-1既影响生殖干细
胞的维持和自我更新,也影响GSC的细胞分裂[36]。
最近,我们课题组也发现了miRNA信号通路
中的两个组分能够调控果蝇生殖干细胞的维持。一
个是Ago1,另外一个是 dFMR1[37,38]。这两个蛋白
都是miRNA介导的基因调控信号通路里的重要组
分,并且这两个蛋白之间也存在着遗传和生化上的
相互作同。两者在果蝇体内的缺失都能导致生殖干
细胞的丢失,所不同的是,Ago1是作为一个内源
性因子,而dFMR1则是作为一个外源因子来调控生
殖干细胞的维持和分化。
虽然大量证据表明miRNA信号通路里的很多组
分都调控 GSC的命运,但是,这些组分都需要一
些特定的miRNA分子来行使这些功能。近期我们课
题组与 Jin实验室合作利用 dFMR1蛋白对果蝇卵巢
小分子RNA进行筛选,发现小分子RNA-bantam与
FMRP存在相互作用[40]。Bantam是 21个核苷酸的小
RNA,由 bantam基因编码,它可以调控果蝇组织、
器官的生长以及细胞的调亡。bantam的过表达可以
引起组织的增大,这种增大是由于细胞数目的增多
而非细胞体积的增大;同时,bantam也是抑凋亡因
子,表明 bantam可调控细胞增殖[41,42]。尽管如此,
bantam基因的突变并不足以导致细胞的凋亡,并且
bantam基因和细胞周期相关的一些因子CyclinD/cdk4
不具有遗传上的相互作用,这就说明 bantam基因很
可能是通过协调细胞周期控制和细胞分裂速率而发
挥作用。2008年已有文献报道 bantam可以调控果
蝇生殖干细胞的维持[43],但作用机制不甚清楚,我
们研究组进一步深入地探讨 bantam作用机制,发现
bantam类似于 dFMR1,作为外源因子维持生殖干
细胞,并且与 dFMR1在遗传上存在相互作用[43]。
3.2 piRNA、esiRNA与GSC的维持与分化
与 piRNA生成有关的 PIWI蛋白是另一亚类
AGO蛋白,包括AGO3、PIWI以及Aub蛋白,抑
制转座子的活性,维持生殖细胞系统基因组的稳
定。Cox等[44]报道PIWI蛋白既充当外源因子也充当
内源因子调节果蝇GSC的维持和分化,单个干细胞
中 PIWI蛋白缺失明显减少了GSC的分裂速率,在
体细胞中PIWI的过表达则提高GSC的数目以及分裂
速率。随着 piRNA的发现,暗示着与 piRNA生成
有关的 PIWI蛋白在GSC中具有新的功能,这需要
我们继续进行深入研究。
esiRNA为新发现的一类小分子 RNA,其生物
合成机制以及特异的生物学功能目前都不清楚。但
报道其生成也需要 siRNA/miRNA途径的组分参与,
意味着 esiRNA很可能参与调控GSC的命运,但相
关的研究仍需我们进一步的了解和探讨。
4 展望
不同RNAi途径组分以及特异的小分子RNA对
果蝇生殖干细胞命运调控作用是不相同的。例如
Loquacious、Dicer-1以及Ago1是作为内源因子起
作用,而 dFMR1与特异小RNA分子 bantam则是作
为外源因子调控GSC命运。这引起了一系列的科学
问题:有没有小分子 RNA以内源因子参与果蝇生
殖干细胞的调控呢?如果有,它的下游靶蛋白又是
什么呢?RNAi通路的外源因子和内源因子是怎样建
立联系的? RNAi信号通路和Dpp通路在调控果蝇
GSC命运的过程中又有什么样的联系?
RNAi信号通路以及小分子RNA对果蝇生殖干
细胞的调控是多方面的,多层次的,因此还需要更
多的研究,来进一步揭示小分子RNA在调控果蝇生
殖干细胞的维持和分化中的机制。
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